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▎チルゼパチドの構造
出典: PubChem |
シーケンス: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{二酸-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 分子式: 225H 348NO48C 68 分子量: 4813 g/mol CAS 番号: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 同義語: Zepbound。ムンジャロ |
▎ティルゼパチドの研究
ティルゼパチドの研究背景は何ですか?
チルゼパチドは合成ポリペプチド薬です。その開発は、2 型代謝疾患 (T2DM) および肥満の治療における既存の GLP-1 受容体アゴニストの限界についての深い理解から生まれました。 GLP-1受容体作動薬は血糖コントロールと体重減少において優れた性能を示していますが、科学者らは、GLP-1受容体作動薬によるGIP受容体の活性化が比較的弱いため、薬剤の治療効果が制限されることを発見しました。したがって、研究開発チームは、より包括的かつ効果的な血糖コントロールと体重管理の実現を目指して、GIPR と GLP-1R の両方を同時に活性化できる新しいタイプの薬剤の開発に取り組んでいます [1]。.
研究開発の過程で、科学者は多数の基礎研究と臨床試験を実施してきました。前臨床研究段階では、チルゼパタイドの薬力学特性が動物実験を通じて徹底的に評価され、血糖コントロールと体重減少におけるその可能性が検証されました。その結果、動物モデルで血糖値を大幅に低下させることができ、体重管理において優れたパフォーマンスを示し、その後の臨床試験の基礎を築いたことが示されました。
その後、臨床試験段階には第 I、II、III 相試験が含まれます。第 I 相試験では主に、薬剤の安全性、忍容性、薬物動態学的特性が評価されました。結果は、ティルゼパチドが良好な安全性と忍容性を持っていることを示しました。第 II 相試験では、T2DM 患者におけるさまざまな用量のチルゼパチドの有効性と安全性がさらに調査され、その有効用量範囲が事前に決定されました。 SURPASS シリーズの研究など、最も重要な第 III 相臨床試験には、多数の T2DM 患者が参加しました。結果は、チルゼパチドが血糖値と体重の低下においてセマグルチドなどの既存の GLP-1 受容体アゴニストよりも大幅に優れていることを示し、チルゼパタイドの市場応用に対する強力な証拠を提供しました [1].
ティルゼパチドの作用機序は何ですか?
チルゼパチドは、複数のメカニズムが連携して血糖値を下げます。 GLP-1 受容体を活性化すると、チルゼパチドは膵臓 β 細胞上の GLP-1 受容体に結合し、天然の GLP-1 の作用を模倣します。 GLP-1 は腸で生成されるホルモンで、グルコースの恒常性を維持するために重要です。インスリンの合成、分泌、グルコース感知を促進し、グルカゴンの分泌を減少させて満腹感を促進し、食欲を抑制します。
この活性化により、インスリン分泌が促進されます。インスリンは体内の主要な低血糖ホルモンであり、細胞によるグルコースの取り込みと利用を増加させ、それによって血糖値を低下させることができます。 T2DM患者では、インスリン分泌が不十分であるか、インスリンに対する細胞の感受性が低下し、血糖値の上昇につながります。チルゼパチドは、GLP-1 受容体を活性化することによりインスリン分泌を増加させ、血糖コントロールの改善に役立ちます。
同時に、GLP-1受容体の活性化もグルカゴンの放出を阻害します。グルカゴンは通常、絶食中のグリコーゲン分解と糖新生を促進し、血糖生成を増加させます。チルゼパチドはグルカゴンの作用を阻害することで血糖の供給源をさらに減らし、血糖コントロールに貢献します [2]。.
GIP受容体を活性化する際、チルゼパチドは同時にGIP受容体に作用します。活性化後は、インスリン感受性と分泌を高めることができます。 GIP 受容体は主に膵臓 β 細胞などの組織に存在します。活性化後、細胞内シグナル伝達経路の伝達により、インスリン分泌が増加し、インスリンに対する細胞の応答性が向上し、血糖値がより効果的に低下します。
チルゼパチドは、ファーストインクラスのデュアルグルカゴン様ペプチド-1およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）アナログであり、食事と運動の補助として成人T2DM患者の治療に承認されています。チルゼパチドは、GIP 配列に基づく合成化学構造であり、39 アミノ酸のペプチドで構成されています。インスリン分泌を増加させ、グルコース依存的にグルカゴン放出を減少させ、空腹時および食後血糖値を低下させ、満腹感を促進し、体重を減らし、胃内容排出を遅らせます。この二重受容体アゴニスト効果により、ティルゼパタイドは、インスリン分泌の促進とグルカゴン放出の阻害において、単一の GLP-1 受容体アゴニストよりも効果的になります [2].
チルゼパティドは胃内容排出を遅らせ、満腹感を高めることもあります。胃内容排出を遅らせ、胃内での食物の滞留時間を延長し、栄養素の吸収速度を遅くすることで、食後の血糖値の急激な上昇を防ぐことができます。非臨床および臨床研究において、胃内容排出に対するチルゼパチドの効果は、GLP-1 受容体アゴニストの効果に匹敵します。食餌誘発性肥満マウスでは、ティルゼパチドによる胃内容排出遅延の程度はセマグルチドによるものと同様ですが、これらの急性抑制効果は治療の 2 週間後に消失します。
T2DMの有無に関わらず、週1回のチルゼパチド（それぞれ5mg以上と4.5mg以上）は、単回投与後の胃内容排出を遅らせた。健康な参加者では、チルゼパチドまたはデュラグルチドを複数回投与すると効果が減弱した(Urva S、2020)。同時に、中枢神経系にも作用し、満腹感を高め、食欲を低下させ、食物摂取量を減少させる可能性があります。食事摂取量を制御することにより、間接的に血糖値の制御に役立ち、特に T2DM 患者に伴うことが多い肥満の問題に適しており、インスリン抵抗性と全体的な代謝状態の改善に役立ちます [2].
チルゼパチドは、インスリン感受性に関連するアディポサイトカインであるアディポネクチンのレベルを上昇させることがわかっています。アディポネクチンレベルの増加はインスリン感受性の改善に役立ち、細胞のインスリンに対する反応性が高まるため、より効果的にグルコースを取り込んで利用し、血糖値を低下させることができます[2] 。さらに、チルゼパチドは脂質プロファイルを改善することもでき、心臓血管の健康を保護する効果がある可能性があります。チルゼパチドは、血圧を改善し、低密度リポタンパク質 (LDL) コレステロールとトリグリセリドを減少させることが証明されており [3] 、血糖管理における包括的な利点をさらに裏付けています。
出典: PubMed [5]
関連研究
肥満および2型代謝異常患者の体重管理に対する有効性
数多くの臨床研究により、肥満および T2DM 患者の体重管理におけるチルゼパチドの顕著な有効性が確認されています。 「SURMOUNT-2」と名付けられた研究では、第 3 相二重盲検無作為化プラセボ対照試験が 7 か国で実施されました。肥満指数（BMI）が 27 kg/m⊃2 の成人（18 歳以上）。以上で、糖化ヘモグロビン（HbA₁c）レベルが7〜10％の患者を、週に1回のチルゼパチド（10mgまたは15mg）またはプラセボの皮下注射を72週間受ける群にランダムに割り当てた。
その結果、72週目での体重減少率は、プラセボ群の-3.2%と比較して、チルゼパチド10mg群と15mg群ではそれぞれ-12.8%と-14.7%であったことが示されました。プラセボと比較したティルゼパチド 10 mg および 15 mg の推定治療差は、それぞれ -9.6 パーセント ポイントおよび -11.6 パーセント ポイントであり、どちらも統計的に有意でした (p < 0.0001)。さらに、チルゼパチド治療を受けている患者のより多くの割合が 5% 以上の体重減少の閾値に達しました (79 ～ 83% 対 32%) [4].
「SURMOUNT-2」研究では、ベースライン平均体重は 100.7 kg、BMI は 36.1 kg/m²、HbA₁c は 8.02% でした。 72週間の治療後、チルゼパチドは体重を大幅に減少させただけでなく、血糖コントロールにもプラスの効果をもたらしました [4]。.
代謝関連神経障害の改善効果
いくつかの研究では、GLP1-RA が記憶、学習を改善し、認知障害を克服することにより、T2DM 患者の認知症のリスクを軽減できることが指摘されています。デュアル GIP-RA/GLP-1RA として、ティルゼパチドは神経芽腫細胞株 (SHSY5Y) を用いて、ニューロン成長 (CREB および BDNF)、アポトーシス (BAX/Bcl2 比)、分化 (pAkt、MAP2、GAP43、および AGBL4)、およびインスリン抵抗性 (GLUT1、GLUT4、GLUT3、 SORBS1)。
この結果は、神経保護効果だけでなく、pAkt/CREB/BDNF経路および下流シグナル伝達カスケードの活性化におけるチルゼパチドの役割を初めて強調した。また、ティルゼパチドが高血糖およびインスリン抵抗性に関連する影響をニューロンレベルで抑制できることも示されました。したがって、チルゼパチドは、高血糖によって引き起こされる神経変性を改善し、神経細胞のインスリン抵抗性を克服することができ、代謝関連の神経障害の改善に新たな洞察を提供します [5]。.
2 型代謝疾患の治療における研究の進歩
いくつかの研究では、新しいタイプの血糖降下薬として、チルゼパチドが米国で代謝治療用に承認された最初のGIP/GLP-1Rデュアルアゴニストとなったと指摘されています。複数の大規模臨床試験で血糖値の低下と体重減少に顕著な効果があることが確認されており、心血管保護にも大きな可能性があることを示す証拠もあります。
さらに、合成ペプチドの概念により、ティルゼパチドの多くの未知の可能性が開かれました。現在進行中の試験 (NCT04166773) と証拠は、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD)、腎保護、神経保護などの分野で有望な薬剤である可能性があることを示唆しています [6].
心血管の健康に対するチルゼパチドの長期的な影響
チルゼパチドは、体重減少を促進することにより心血管疾患のリスクを軽減する可能性があります。ある研究では、アメリカ成人の肥満および心血管疾患イベントに対するチルゼパチドの影響を調査しました（Wong ND、2024）。この研究では、チルゼパチド治療の対象となるアメリカ成人のうち、15 mgのチルゼパチドによる治療後、成人の70.6%と56.7%がそれぞれ15%以上と20%以上の体重減少を示したと推定され、これは肥満者数が58.8%減少することを意味することが判明した。
心血管疾患のない人では、10年間の心血管疾患の推定リスクは「治療前」の10.1%から「治療後」の7.7%に減少しました。これは、絶対リスクの減少が2.4%、相対リスクの減少が23.6%を反映しています。これは、10年以内に200万件の心血管疾患イベントを予防できることを意味します。
結論として、チルゼパチドは GIP および GLP-1 受容体の新規デュアルアゴニストであり、T2DM および肥満の治療において非常に重要です。より効果的にインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を阻害し、血糖を正確に調節し、合併症のリスクを軽減し、膵臓β細胞の機能を改善し、代謝の進行を遅らせることができます。また、心血管系を保護する効果もあります。
肥満の治療では、食物摂取量を効果的に減らし、食欲を低下させ、満腹感を高め、肥満患者の減量を助け、肥満関連の合併症のリスクを軽減します。また、インスリン抵抗性と脂質代謝を改善することもできます。さらに、非アルコール性脂肪性肝炎、睡眠時無呼吸症候群、心不全などの代謝障害関連疾患の治療における可能性も示されています。複数の代謝指標を同時に改善し、より包括的な治療計画を提供できます。
週に 1 回の注射レジメンは使いやすく、患者の治療コンプライアンスを向上させることができます。
著者について
上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。
科学雑誌の著者
ウィリアム T. ガーベイ博士は、アラバマ大学バーミンガム校、アストン大学、バーミンガム退役軍人医療センターなど、複数の権威ある機関に所属する著名な学者および研究者です。彼の学歴と専門的経験は、医学および科学分野の幅広い分野に及びます。 Garvey 博士は、内分泌学と代謝、栄養学と栄養学、生化学と分子生物学、一般医学と内科の分野、特に心血管系と心臓病学の分野に多大な貢献をしてきました。彼の研究は広く認められ、栄誉を受けており、特に、より広範な科学コミュニティに対する彼の研究の多大な影響と影響力を反映して、2023年と2024年の両方でクロスフィールド部門の高被引用研究者に選ばれました。
Garvey 博士の研究関心と専門知識は、代謝性疾患とその管理のさまざまな側面に広がっています。彼は、新しい治療戦略を発見し、患者の転帰を改善することを目指して、代謝、肥満、およびそれらに関連する合併症の研究に積極的に取り組んできました。彼の仕事には基礎科学研究、臨床試験、橋渡し研究が含まれており、実験室での発見と実際の医療応用の間のギャップを橋渡ししています。ガーベイ博士は、広範な研究を通じて、代謝障害の根底にあるメカニズムのより深い理解に貢献し、内分泌学と代謝の分野における臨床ガイドラインと治療プロトコルの策定に貢献してきました。 William T. Garvey 博士は引用文献に記載されています [4].
