|
1 kit（10 vial）
| Kantitatea: | |
|---|---|
▎ Tirzepatida Egitura
Iturria: PubChem |
Sekuentzia: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula molekularra: C 225H 348N 48O68 Pisu molekularra: 4813 g/mol CAS zenbakia: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimoak: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatida Ikerketa
Zein da Tirzepatideren ikerketa-aurrekaria?
Tirzepatida polipeptido sintetiko bat da. Haren garapena 2 motako metabolismo mellitusaren (T2DM) eta obesitatearen tratamenduan dauden GLP-1 hartzaile agonistek dituzten mugen ulermen sakonetik dator. GLP-1 hartzaileen agonistek odoleko glukosaren kontrolean eta pisu galeran errendimendu bikaina erakutsi duten arren, zientzialariek aurkitu dute GIP hartzailearen aktibazioa nahiko ahula dela, eta horrek sendagaien efektu terapeutikoa mugatzen du. Hori dela eta, ikerketa eta garapen taldeak GIPR eta GLP-1R aldi berean aktibatu ditzakeen sendagai mota berri bat garatzeko konpromisoa hartu du, odoleko glukosaren kontrol eta pisuaren kudeaketa integralagoa eta eraginkorragoa lortzeko helburuarekin [1].
Ikerketa eta garapen prozesuan zehar, zientzialariek oinarrizko ikerketa-azterketa eta entsegu kliniko ugari egin dituzte. Ikerketa preklinikoko fasean, animalien esperimentuen bidez Tirzepatidaren propietate farmakodinamikoak ondo ebaluatu ziren, odol glukosaren kontrolan eta pisu galeran duen potentziala egiaztatuz. Emaitzek animalia-ereduetan odoleko glukosa maila nabarmen murriztu zezakeela erakutsi zuten eta pisuaren kudeaketan errendimendu bikaina erakutsi zuten, ondorengo entsegu klinikoetarako oinarriak ezarriz.
Ondoren, entsegu klinikoko faseak I., II eta III. I. faseko probak drogaren segurtasuna, tolerantzia eta propietate farmakokinetikoak ebaluatu zituen batez ere. Emaitzek adierazi zuten Tirzepatidak segurtasun eta jasangarritasun ona zuela. Bigarren faseko saiakerak Tirzepatide dosi desberdinen eraginkortasuna eta segurtasuna gehiago aztertu zituen T2DM duten pazienteetan, eta aldez aurretik bere dosi-tartea eraginkorra zehaztu zuen. III. Faseko saiakuntza kliniko erabakigarrienek, SURPASS ikerketen serieak esaterako, T2DM duten paziente kopuru handi batean parte hartu zuten. Emaitzek erakutsi zuten Tirzepatida lehendik zeuden GLP-1 errezeptore agonistei, hala nola semaglutida, odoleko glukosa eta pisua murrizteko nabarmen handiagoa zela, Tirzepatida merkaturatzeko ebidentzia sendoa eskainiz [1].
Zein da Tirzepatidearen ekintza-mekanismoa?
Tirzepatidak odoleko glukosa jaisten du elkarrekin lan egiten duten hainbat mekanismoren bidez. GLP-1 hartzailea aktibatzen denean, Tirzepatida pankreako β-zeluletan GLP-1 hartzailearekin lotzen da, GLP-1 naturalaren ekintza imitatuz. GLP-1 hesteetan sortzen den hormona da eta glukosaren homeostasia mantentzeko funtsezkoa da. Intsulinaren sintesia, jariapena eta glukosaren sentsazioa susta ditzake, glukagonaren jariapena murrizten du asetasuna sustatzeko eta gosea kentzeko.
Aktibazio honek intsulinaren jariapena susta dezake. Intsulina gorputzeko hormona hipogluzemiko nagusia da, eta horrek zelulek glukosa hartzea eta aprobetxatzea areagotu dezake eta, ondorioz, odoleko glukosa maila murrizten du. T2DM duten pazienteetan, intsulina jariatzea ez da nahikoa edo zelulen intsulinarekiko sentikortasuna gutxitzen da, eta odoleko glukosa igotzen da. GLP-1 hartzailea aktibatuz, Tirzepatidak intsulinaren jariapena areagotzen du, eta horrek odoleko glukosaren kontrola hobetzen laguntzen du.
Aldi berean, GLP-1 hartzailearen aktibazioa glukagonaren askapena ere galarazten du. Glukagonak normalean glikogenolisia eta glukoneogenesia sustatzen ditu baraualdian, odoleko glukosa ekoizpena areagotuz. Glukagonaren ekintza inhibituz, Tirzepatidak odoleko glukosa-iturria are gehiago murrizten du, odoleko glukosa kontrolatzen lagunduz [2].
GIP hartzailea aktibatzen denean, Tirzepatidak GIP hartzailean jarduten du aldi berean. Aktibatu ondoren, intsulinarekiko sentikortasuna eta jariapena hobetu ditzake. GIP hartzailea pankreako β-zelulak bezalako ehunetan dago batez ere. Aktibatu ondoren, zelulen barneko seinaleztapen-bideen transmisioaren bidez, intsulinaren jariapena areagotzen da, eta zelulak intsulinarekiko duen erantzuna hobetzen da, horrela odol glukosa modu eraginkorragoan murrizten da.
Tirzepatida lehen mailako glukagonaren antzeko peptido-1 eta glukosaren menpeko polipeptido insulinotropiko (GIP) analogoa da, T2DM duten paziente helduen tratamendurako onartua dieta eta ariketa fisikoaren osagarri gisa. Tirzepatida GIP sekuentzian oinarritutako egitura kimiko sintetikoa da, 39 aminoazido peptido batez osatua. Intsulinaren jariapena areagotzen du, glukagonaren askapena murrizten du glukosaren menpeko moduan, baraua eta osteko glukosa maila murrizten du, asetasuna sustatzen du, gorputzaren pisua murrizten du eta urdaileko hustuketa atzeratzen du. Hartzaile-agonista-efektu bikoitz honek Tirzepatida GLP-1 hartzaile agonista bakarrak baino eraginkorragoa egiten du intsulinaren jariapena sustatzeko eta glukagonaren askapena inhibitzeko [2].
Tirzepatidak urdaileko hustuketa atzeratu eta asetasuna areagotu dezake. Urdaileko hustuketa atzeratu dezake, janaria urdailean egoteko denbora luzatuz eta mantenugaien xurgapen-tasa motelduz, eta, horrela, osteko glukosaren igoera nabarmena saihestuz. Ikerketa ez-klinikoetan eta klinikoetan, Tirzepatidaren eragina urdaileko hustean GLP-1 hartzaileen agonistenaren parekoa da. Dietak eragindako sagu obesoetan, Tirzepatidak urdaileko hustearen atzerapen maila semaglutidaren antzekoa da, baina efektu inhibitzaile akutu hauek tratamenduaren 2 asteren ondoren desagertzen dira.
T2DM duten eta ez duten parte-hartzaileetan, astean behin Tirzepatidak (≥5 mg eta ≥4,5 mg, hurrenez hurren) dosi bakar baten ondoren urdaileko hustuketa atzeratu zuen. Parte-hartzaile osasuntsuetan, eragina gutxitu egin zen Tirzepatide edo dulaglutida dosi ugariren ondoren (Urva S, 2020). Aldi berean, nerbio-sistema zentralean ere eragin dezake, asetasuna areagotuz, gosea murriztuz eta janaria hartzea. Dieta-ingesta kontrolatuz, zeharka odoleko glukosa-maila kontrolatzen laguntzen du, bereziki egokia den obesitatearen arazorako T2DM duten pazienteek maiz lagunduta, eta intsulinarekiko erresistentzia eta egoera metaboliko orokorra hobetzen laguntzen du [2].
Tirzepatidak adiponektinaren maila handitzen duela aurkitu da, intsulinarekiko sentikortasunarekin erlazionatutako adipozitokina bat. Adiponektina-mailen igoerak intsulinarekiko sentikortasuna hobetzen laguntzen du, zelulak intsulinarekiko sentikorragoak izan daitezen, horrela glukosa modu eraginkorragoan hartu eta aprobetxatuz eta odoleko glukosa murriztuz [2] . Horrez gain, Tirzepatidak lipidoen profila ere hobe dezake eta osasun kardiobaskularrean babes-efektu potentziala du. Tirzepatida odol-presioa hobetzeko, dentsitate baxuko lipoproteinen (LDL) kolesterola eta triglizeridoak murrizteko gai dela frogatu da [3] , odoleko glukosaren kudeaketan dituen onura integralak areagotuz.
Iturria: PubMed [5]
Lotutako ikerketa
Pisuaren kudeaketan eraginkortasuna obesitatea eta 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteetan
Azterketa kliniko ugariek baieztatu dute Tirzepatidaren eraginkortasun esanguratsua gorputzaren pisua kudeatzeko obesitatea eta T2DM duten pazienteetan. 'SURMOUNT-2' izeneko ikerketa batean, zazpi herrialdetan egindako 3. fasea, itsu bikoitza, ausazko, plazeboz kontrolatua. Helduak (≥18 urte) 27 kg/m⊃2-ko gorputz-masaren indizea (GMI); edo handiagoa eta glycated hemoglobina (HbA₁c) maila 7-10% ausaz esleitu ziren astean behin Tirzepatide larruazalpeko injekzioak (10 mg edo 15 mg) edo plazeboa jasotzeko 72 astez.
Emaitzek erakutsi zuten 72. astean, Tirzepatide 10 mg eta 15 mg taldeetan pisu galera ehunekoa % -12,8 eta -14,7 izan zela, hurrenez hurren, plazeboaren % -3,2arekin alderatuta. Tirzepatide 10 mg eta 15 mg-ren tratamendu-diferentziak plazeboarekin alderatuta -9,6 puntu ehuneko eta -11,6 ehuneko puntu izan ziren, hurrenez hurren, biak estatistikoki esanguratsuak (p < 0,0001). Gainera, Tirzepatida tratamendua jasotzen duten pazienteen proportzio handiagoak % 5 edo gehiagoko pisu galeraren atalasea lortu zuen (% 79-83 vs % 32) [4].
'SURMOUNT-2' azterketan, oinarrizko batez besteko pisua 100,7 kg izan zen, GMI 36,1 kg/m² eta HbA₁c %8,02. 72 asteko tratamenduaren ondoren, Tirzepatidak gorputzaren pisua nabarmen murriztu ez ezik, odoleko glukosaren kontrolan eragin positiboa izan zuen [4].
Metabolismoarekin lotutako neuropatiaren hobekuntza efektua
Zenbait ikerketek adierazi dute GLP1-RAek T2DM duten pazienteetan dementzia izateko arriskua murriztu dezaketela memoria, ikaskuntza eta narriadura kognitiboa gaindituz. GIP-RA/GLP-1RA bikoitz gisa, Tirzepatida neuroblastoma zelula-lerroan (SHSY5Y) ikertu zen hazkuntza neuronalaren (CREB eta BDNF), apoptosiaren (BAX/Bcl2 ratioa), diferentziazioaren (pAkt, MAP2, GAP43 eta AGBL4) eta intsulinarekiko erresistentzia (GLUT1,GLUT3,GLUT1,GLUT3,GLUT1,GLUT1,GLUT3,44GAP43 eta AGBL4) markatzaileetan dituen ondorioengatik.
Emaitzek lehen aldiz azpimarratu zuten Tirzepatidak pAkt/CREB/BDNF bidea aktibatzeko eta beherako seinaleztapen-jauziak aktibatzeko, baita bere eraginkortasun neurobabesgarria ere. Gainera, adierazi zuen Tirzepatidak hipergluzemiari eta intsulinarekiko erresistentziari lotutako efektuei aurre egiteko gai izan zela neurona mailan. Hori dela eta, Tirzepatidek hipergluzemiak eragindako neuroendekapena hobetu eta intsulinarekiko erresistentzia neuronala gaindi dezake, metabolismoarekin lotutako neuropatia hobetzeko ikuspegi berriak emanez [5].
Ikerketaren aurrerapena 2 motako metabolismo mellitusaren tratamenduan
Zenbait ikerketek adierazi dute droga hipogluzemiko mota berri gisa, Tirzepatida Estatu Batuetan metabolismoaren tratamendurako onartutako lehen GIP/GLP-1R agonista bikoitza bihurtu dela. Eskala handiko hainbat saiakuntza klinikotan odol glukosa murrizteko eta gorputzaren pisua murrizteko eragin garrantzitsuak dituela baieztatu da, eta babes kardiobaskularrean ere potentzial handia duela adierazten duten frogak daude.
Horrez gain, peptido sintetikoen kontzeptuak aukera ezezagun asko ireki dizkio Tirzepatidari. Abian dauden entseguek (NCT04166773) eta ebidentziak iradokitzen dute droga itxaropentsua dela dirudienez, besteak beste, alkoholik gabeko gibeleko gantz gaixotasuna (NAFLD), giltzurrun babesa eta neuroprotekzioa [6].
Tirzepatidaren epe luzeko ondorioak osasun kardiobaskularrean
Tirzepatidak gaixotasun kardiobaskularrak izateko arriskua murriztu dezake pisu galera sustatuz. Ikerketa batek Tirzepatidaren eragina aztertu zuen heldu amerikarren obesitatean eta gaixotasun kardiobaskularren gertaeretan (Wong ND, 2024). Ikerketaren arabera, Tirzepatide tratamendurako eskubidea zuten heldu amerikarren artean, Tirzepatida 15 mg-rekin tratatu ondoren, helduen % 70,6 eta % 56,7k ≥ 15 eta ≥ 20 pisu galera izan zuten, hurrenez hurren, eta horrek pertsona obesoen % 58,8 murriztea ekarri zuen.
Gaixotasun kardiobaskularrik ez dutenen artean, 10 urteko gaixotasun kardiobaskularren arriskua % 10,1 'tratatu aurretik' izatetik 'tratamenduaren ondoren' % 7,7ra jaitsi da, arrisku absolutua % 2,4ko murrizketa eta arrisku erlatiboa % 23,6ko murrizketa islatuz, hau da, 2 milioi gaixotasun kardiobaskularren gertakari prebenitu daitezke 10 urtean.
Ondorioz, Tirzepatida GIP eta GLP-1 hartzaileen agonista bikoitza da, eta horrek garrantzi handia du T2DM eta obesitatearen tratamenduan. Intsulinaren jariapena eraginkorrago susta dezake, glukagonaren jariapena inhibitu, odol glukosa zehatz-mehatz erregulatu, konplikazioen arriskua murrizten du, pankreako β-zelulen funtzioa hobetu eta metabolismoaren progresioa atzeratu. Gainera, sistema kardiobaskularra babesteko eragina du.
Gizentasunaren tratamenduan, elikagaien kontsumoa eraginkortasunez murrizten du, gosea gutxitu, asetasuna areagotu, obesitateak pisua galtzen lagundu eta obesitateari lotutako konplikazioak izateko arriskua murrizten du. Intsulinarekiko erresistentzia eta lipidoen metabolismoa ere hobetu ditzake. Horrez gain, nahaste metabolikoekin erlazionatutako gaixotasunen tratamendurako potentziala erakutsi du, hala nola esteatohepatitis ez alkoholikoa, loaren apnearen sindromea eta bihotz-gutxiegitasuna. Adierazle metaboliko anitz hobetu ditzake aldi berean, tratamendu-plan integralagoa eskainiz.
Astean behin injekzio-erregimena erabiltzeko erosoa da eta pazienteen tratamendua hobetu dezake.
Egileari buruz
Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.
Aldizkari Zientifikoa Egilea
William T. Garvey doktorea ikertzaile eta ikertzaile ospetsua da hainbat erakunde ospetsurekin afiliatuta, besteak beste, Birminghameko Alabamako Unibertsitatea, Aston Unibertsitatea eta Birminghameko Beteranoen Gaietarako Medikuntza Zentroa. Bere prestakuntza akademikoa eta esperientzia profesionala hainbat diziplina hartzen ditu mediku eta zientifiko arloetan. Garvey doktoreak ekarpen garrantzitsuak egin ditu endokrinologia eta metabolismoa, elikadura eta dietetika, biokimika eta biologia molekularra, bai eta medikuntza orokorrean eta barne-medikuntzan, bereziki sistema kardiobaskularra eta kardiologian arreta jarriz. Bere lana oso aintzatetsi eta saritua izan da, batez ere 2023an eta 2024an zehar Eremu Gurutzetako kategoriako Ikertzaile Oso Citatuena izendatua, bere ikerketek komunitate zientifiko zabalagoan izan duten eragin eta eragin handia islatuz.
Garvey doktorearen ikerketa-interesak eta espezializazioa gaixotasun metabolikoen eta horien kudeaketaren hainbat alderditara zabaltzen da. Metabolismoa mellitus, obesitatea eta haiei lotutako konplikazioak aztertzen aktiboki parte hartu du, estrategia terapeutiko berriak ezagutzera eta pazienteen emaitzak hobetzeko asmoz. Bere lanak oinarrizko ikerketa zientifikoak, entsegu klinikoak eta translazio-azterketak biltzen ditu, laborategiko aurkikuntzen eta mundu errealeko aplikazio medikoen arteko zubiak eginez. Bere ikerketa zabalaren bidez, Garvey doktoreak nahaste metabolikoen azpiko mekanismoak sakonago ulertzen lagundu du eta jarraibide klinikoak eta tratamendu-protokoloak moldatzen lagundu du endokrinologia eta metabolismoaren alorrean. William T. Garvey doktorea aipamenaren erreferentzian ageri da [4].
