|
1kit（10Vials）
| Kuantiti: | |
|---|---|
▎ Struktur Tirzepatide
Sumber: PubChem |
Urutan: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula Molekul: C 225H 348N 48O68 Berat Molekul: 4813 g/mol Nombor CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonim: Zepbound; Mountjaro |
▎ Penyelidikan Tirzepatide
Apakah latar belakang penyelidikan Tirzepatide?
Tirzepatide adalah ubat polipeptida sintetik. Perkembangannya berpunca daripada pemahaman yang mendalam tentang batasan agonis reseptor GLP-1 sedia ada dalam rawatan metabolisme mellitus jenis 2 (T2DM) dan obesiti. Walaupun agonis reseptor GLP-1 telah menunjukkan prestasi cemerlang dalam kawalan glukosa darah dan penurunan berat badan, saintis mendapati bahawa pengaktifan reseptor GIP mereka agak lemah, yang mengehadkan kesan terapeutik ubat-ubatan. Oleh itu, pasukan penyelidikan dan pembangunan telah komited untuk membangunkan jenis ubat baharu yang boleh mengaktifkan kedua-dua GIPR dan GLP-1R secara serentak, bertujuan untuk mencapai kawalan glukosa darah dan pengurusan berat badan yang lebih komprehensif dan berkesan [1].
Semasa proses penyelidikan dan pembangunan, saintis telah menjalankan sejumlah besar kajian penyelidikan asas dan ujian klinikal. Dalam peringkat penyelidikan praklinikal, sifat farmakodinamik Tirzepatide telah dinilai secara menyeluruh melalui eksperimen haiwan, mengesahkan potensinya dalam kawalan glukosa darah dan penurunan berat badan. Keputusan menunjukkan bahawa ia boleh mengurangkan tahap glukosa darah dengan ketara dalam model haiwan dan menunjukkan prestasi cemerlang dalam pengurusan berat badan, meletakkan asas untuk ujian klinikal berikutnya.
Selepas itu, peringkat percubaan klinikal termasuk ujian Fasa I, II, dan III. Percubaan Fasa I terutamanya menilai keselamatan, toleransi, dan sifat farmakokinetik ubat. Keputusan menunjukkan bahawa Tirzepatide mempunyai keselamatan dan toleransi yang baik. Percubaan Fasa II seterusnya meneroka keberkesanan dan keselamatan dos Tirzepatide yang berbeza pada pesakit dengan T2DM, terlebih dahulu menentukan julat dos berkesannya. Ujian klinikal Fasa III yang paling penting, seperti siri kajian SURPASS, melibatkan sejumlah besar pesakit dengan T2DM. Keputusan menunjukkan bahawa Tirzepatide adalah jauh lebih baik daripada agonis reseptor GLP-1 sedia ada, seperti semaglutide, dalam mengurangkan glukosa darah dan berat, memberikan bukti kukuh untuk aplikasi pemasaran Tirzepatide [1].
Apakah mekanisme tindakan Tirzepatide?
Tirzepatide merendahkan glukosa darah melalui pelbagai mekanisme yang bekerjasama. Apabila mengaktifkan reseptor GLP-1, Tirzepatide mengikat kepada reseptor GLP-1 pada sel β pankreas, meniru tindakan GLP-1 semula jadi. GLP-1 ialah hormon yang dihasilkan dalam usus dan penting untuk mengekalkan homeostasis glukosa. Ia boleh menggalakkan sintesis insulin, rembesan, dan penderiaan glukosa, mengurangkan rembesan glukagon untuk menggalakkan rasa kenyang, dan menyekat selera makan.
Pengaktifan ini boleh menggalakkan rembesan insulin. Insulin adalah hormon hipoglisemik utama dalam badan, yang boleh meningkatkan pengambilan dan penggunaan glukosa oleh sel, seterusnya mengurangkan tahap glukosa darah. Pada pesakit dengan T2DM, rembesan insulin tidak mencukupi atau sensitiviti sel terhadap insulin berkurangan, membawa kepada peningkatan glukosa darah. Dengan mengaktifkan reseptor GLP-1, Tirzepatide meningkatkan rembesan insulin, yang membantu meningkatkan kawalan glukosa darah.
Pada masa yang sama, pengaktifan reseptor GLP-1 juga menghalang pembebasan glukagon. Glukagon biasanya menggalakkan glikogenolisis dan glukoneogenesis semasa berpuasa, meningkatkan pengeluaran glukosa darah. Dengan menghalang tindakan glukagon, Tirzepatide mengurangkan lagi sumber glukosa darah, menyumbang kepada kawalan glukosa darah [2].
Apabila mengaktifkan reseptor GIP, Tirzepatide bertindak pada reseptor GIP secara serentak. Selepas pengaktifan, ia boleh meningkatkan sensitiviti dan rembesan insulin. Reseptor GIP terutamanya terdapat dalam tisu seperti sel β pankreas. Selepas pengaktifan, melalui penghantaran laluan isyarat intrasel, rembesan insulin meningkat, dan tindak balas sel terhadap insulin bertambah baik, sekali gus mengurangkan glukosa darah dengan lebih berkesan.
Tirzepatide ialah peptida-1 seperti glukagon berkembar kelas pertama dan analog polipeptida insulinotropik (GIP) yang bergantung kepada glukosa, diluluskan untuk rawatan pesakit dewasa dengan T2DM sebagai tambahan kepada diet dan senaman. Tirzepatide ialah struktur kimia sintetik berdasarkan jujukan GIP, terdiri daripada peptida asid 39-amino. Ia meningkatkan rembesan insulin, mengurangkan pembebasan glukagon dalam cara yang bergantung kepada glukosa, merendahkan paras glukosa darah puasa dan selepas makan, menggalakkan rasa kenyang, mengurangkan berat badan dan melambatkan pengosongan gastrik. Kesan agonis reseptor dwi ini menjadikan Tirzepatide lebih berkesan daripada agonis reseptor GLP-1 tunggal dalam menggalakkan rembesan insulin dan menghalang pembebasan glukagon [2].
Tirzepatide juga boleh melambatkan pengosongan gastrik dan meningkatkan rasa kenyang. Ia boleh melambatkan pengosongan gastrik, memanjangkan masa tinggal makanan di dalam perut dan melambatkan kadar penyerapan nutrien, dengan itu mengelakkan peningkatan mendadak dalam glukosa darah selepas makan. Dalam kajian bukan klinikal dan klinikal, kesan Tirzepatide pada pengosongan gastrik adalah setanding dengan agonis reseptor GLP-1. Dalam tikus obes yang disebabkan oleh diet, tahap kelewatan pengosongan gastrik oleh Tirzepatide adalah serupa dengan semaglutide, tetapi kesan perencatan akut ini hilang selepas 2 minggu rawatan.
Pada peserta dengan dan tanpa T2DM, Tirzepatide sekali seminggu (masing-masing ≥5 mg dan ≥4.5 mg) menangguhkan pengosongan gastrik selepas satu dos. Dalam peserta yang sihat, kesannya dilemahkan selepas beberapa dos Tirzepatide atau dulaglutide (Urva S, 2020). Pada masa yang sama, ia juga boleh bertindak pada sistem saraf pusat, meningkatkan rasa kenyang, mengurangkan selera makan, dan pengambilan makanan. Dengan mengawal pengambilan diet, ia secara tidak langsung membantu mengawal paras glukosa darah, terutamanya sesuai untuk masalah obesiti yang sering disertai oleh pesakit T2DM, dan membantu meningkatkan ketahanan insulin dan status metabolik keseluruhan [2].
Tirzepatide telah didapati meningkatkan tahap adiponektin, adipocytokine yang berkaitan dengan sensitiviti insulin. Peningkatan tahap adiponektin membantu meningkatkan kepekaan insulin, menjadikan sel lebih responsif terhadap insulin, dengan itu lebih berkesan mengambil dan menggunakan glukosa dan mengurangkan glukosa darah [2] . Di samping itu, Tirzepatide juga boleh meningkatkan profil lipid dan mempunyai potensi kesan perlindungan terhadap kesihatan kardiovaskular. Tirzepatide telah terbukti mampu meningkatkan tekanan darah, mengurangkan kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) dan trigliserida [3] , seterusnya menyokong faedah komprehensifnya dalam pengurusan glukosa darah.
Sumber: PubMed [5]
Penyelidikan berkaitan
Keberkesanan pengurusan berat badan pada pesakit dengan obesiti dan metabolisme mellitus jenis 2
Banyak kajian klinikal telah mengesahkan keberkesanan ketara Tirzepatide dalam pengurusan berat badan pada pesakit dengan obesiti dan T2DM. Dalam kajian bernama 'SURMOUNT-2', yang merupakan Fasa 3, dua buta, rawak, percubaan terkawal plasebo yang dijalankan di tujuh negara. Dewasa (berumur ≥18 tahun) dengan indeks jisim badan (BMI) 27 kg/m² atau lebih tinggi dan tahap hemoglobin terglikasi (HbA₁c) 7 - 10% secara rawak diberikan untuk menerima suntikan subkutaneus Tirzepatide (10 mg atau 15 mg) atau plasebo sekali seminggu sekali selama 72 minggu.
Keputusan menunjukkan bahawa pada minggu ke-72, peratusan penurunan berat badan dalam kumpulan Tirzepatide 10 mg dan 15 mg adalah -12.8% dan -14.7%, masing-masing, berbanding dengan -3.2% dalam kumpulan plasebo. Anggaran perbezaan rawatan Tirzepatide 10 mg dan 15 mg berbanding plasebo ialah -9.6 mata peratusan dan -11.6 mata peratusan, kedua-duanya adalah signifikan secara statistik (p <0.0001). Di samping itu, sebahagian besar pesakit yang menerima rawatan Tirzepatide mencapai ambang penurunan berat badan sebanyak 5% atau lebih (79 - 83% vs 32%) [4].
Dalam kajian 'SURMOUNT-2', purata berat asas ialah 100.7 kg, BMI ialah 36.1 kg/m², dan HbA₁c ialah 8.02%. Selepas 72 minggu rawatan, Tirzepatide bukan sahaja mengurangkan berat badan dengan ketara tetapi juga mempunyai kesan positif terhadap kawalan glukosa darah [4].
Kesan penambahbaikan pada neuropati berkaitan metabolisme
Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa GLP1-RA boleh mengurangkan risiko demensia pada pesakit dengan T2DM dengan meningkatkan ingatan, pembelajaran dan mengatasi masalah kognitif. Sebagai GIP-RA / GLP-1RA dwi, Tirzepatide telah dikaji dalam talian sel neuroblastoma (SHSY5Y) untuk kesannya pada penanda pertumbuhan neuron (CREB dan BDNF), apoptosis (nisbah BAX / Bcl2), pembezaan (pAkt, MAP2, GAP43, dan AGBL4), dan rintangan insulin (GLUT3 dan AGBL1, GLUT1, GLUT1, GLUT1).
Hasilnya buat pertama kalinya menekankan peranan Tirzepatide dalam mengaktifkan laluan pAkt/CREB/BDNF dan lata isyarat hiliran, serta keberkesanan neuroprotektifnya. Ia juga menunjukkan bahawa Tirzepatide dapat mengatasi kesan yang berkaitan dengan hiperglikemia dan rintangan insulin pada tahap neuron. Oleh itu, Tirzepatide boleh meningkatkan neurodegeneration yang disebabkan oleh hiperglisemia dan mengatasi rintangan insulin neuron, memberikan pandangan baru untuk penambahbaikan neuropati berkaitan metabolisme [5].
Kemajuan penyelidikan dalam rawatan metabolisme mellitus jenis 2
Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa sebagai sejenis ubat hipoglisemik baharu, Tirzepatide telah menjadi agonis dwi GIP/GLP-1R pertama yang diluluskan untuk rawatan metabolisme di Amerika Syarikat. Ia telah disahkan mempunyai kesan ketara ke atas menurunkan glukosa darah dan mengurangkan berat badan dalam pelbagai ujian klinikal berskala besar, dan terdapat bukti yang menunjukkan bahawa ia juga mempunyai potensi besar dalam perlindungan kardiovaskular.
Di samping itu, konsep peptida sintetik telah membuka banyak kemungkinan yang tidak diketahui untuk Tirzepatide. Percubaan berterusan (NCT04166773) dan bukti menunjukkan bahawa ia kelihatan sebagai ubat yang menjanjikan dalam bidang seperti penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD), perlindungan buah pinggang, dan perlindungan saraf [6].
Kesan jangka panjang tirzepatide pada kesihatan kardiovaskular
Tirzepatide boleh mengurangkan risiko penyakit kardiovaskular dengan menggalakkan penurunan berat badan. Satu kajian mengkaji kesan Tirzepatide terhadap obesiti dan kejadian penyakit kardiovaskular pada orang dewasa Amerika (Wong ND, 2024). Kajian mendapati bahawa di kalangan orang dewasa Amerika yang layak untuk rawatan Tirzepatide, selepas rawatan dengan 15 mg Tirzepatide, dianggarkan bahawa 70.6% dan 56.7% orang dewasa mempunyai penurunan berat badan masing-masing ≥15% dan ≥20%, yang bermakna pengurangan 58.8% dalam bilangan orang obes.
Di kalangan mereka yang tidak mempunyai penyakit kardiovaskular, anggaran risiko penyakit kardiovaskular 10 tahun menurun daripada 10.1% 'sebelum rawatan' kepada 7.7% 'selepas rawatan', mencerminkan pengurangan risiko mutlak sebanyak 2.4% dan pengurangan risiko relatif sebanyak 23.6%, yang bermaksud bahawa 2 juta kejadian penyakit kardiovaskular boleh dicegah dalam tempoh 10 tahun.
Kesimpulannya ，Tirzepatide ialah agonis dwi novel reseptor GIP dan GLP-1, yang sangat penting dalam rawatan T2DM dan obesiti. Ia boleh menggalakkan rembesan insulin dengan lebih berkesan, menghalang rembesan glukagon, mengawal glukosa darah dengan tepat, mengurangkan risiko komplikasi, meningkatkan fungsi sel β pankreas, dan melambatkan perkembangan metabolisme. Ia juga mempunyai kesan perlindungan pada sistem kardiovaskular.
Dalam rawatan obesiti, ia boleh mengurangkan pengambilan makanan dengan berkesan, mengurangkan selera makan, meningkatkan rasa kenyang, membantu pesakit obesiti menurunkan berat badan, dan mengurangkan risiko komplikasi berkaitan obesiti. Ia juga boleh meningkatkan ketahanan insulin dan metabolisme lipid. Selain itu, ia telah menunjukkan potensi dalam rawatan penyakit berkaitan gangguan metabolik seperti steatohepatitis bukan alkohol, sindrom apnea tidur, dan kegagalan jantung. Ia boleh meningkatkan pelbagai penunjuk metabolik secara serentak, menyediakan pelan rawatan yang lebih komprehensif.
Rejimen suntikan sekali seminggu adalah mudah digunakan dan boleh meningkatkan pematuhan rawatan pesakit.
Mengenai Pengarang
Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Dr. William T. Garvey ialah seorang sarjana dan penyelidik terkemuka yang bergabung dengan pelbagai institusi berprestij, termasuk Universiti Alabama di Birmingham, Universiti Aston, dan Pusat Perubatan Hal Ehwal Veteran Birmingham. Latar belakang akademik dan pengalaman profesional beliau merangkumi pelbagai disiplin dalam bidang perubatan dan saintifik. Dr. Garvey telah membuat sumbangan besar dalam bidang endokrinologi dan metabolisme, pemakanan dan dietetik, biokimia dan biologi molekul, serta perubatan am dan dalaman, dengan tumpuan khusus pada sistem kardiovaskular dan kardiologi. Karya beliau telah diiktiraf dan diberi penghormatan secara meluas, terutamanya dinobatkan sebagai Penyelidik Yang Dipetik Tinggi dalam kategori Merentas Bidang untuk kedua-dua 2023 dan 2024, mencerminkan kesan dan pengaruh besar penyelidikannya terhadap komuniti saintifik yang lebih luas.
Minat dan kepakaran penyelidikan Dr. Garvey meliputi pelbagai aspek penyakit metabolik dan pengurusannya. Beliau telah terlibat secara aktif dalam mengkaji metabolisme mellitus, obesiti, dan komplikasi yang berkaitan dengannya, bertujuan untuk mendedahkan strategi terapeutik baru dan meningkatkan hasil pesakit. Kerja beliau merangkumi penyelidikan saintifik asas, ujian klinikal, dan kajian translasi, merapatkan jurang antara penemuan makmal dan aplikasi perubatan dunia sebenar. Melalui penyelidikannya yang meluas, Dr. Garvey telah menyumbang kepada pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme asas gangguan metabolik dan telah membantu membentuk garis panduan klinikal dan protokol rawatan dalam bidang endokrinologi dan metabolisme. Dr. William T. Garvey disenaraikan dalam rujukan petikan [4].
