|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ Tirsepatiidi struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dihape-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulaarvalem: C 225H 348N 48O68 Molekulmass: 4813 g/mol CASi number: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sünonüümid: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatiidi uurimine
Milline on Tirzepatide uurimistöö taust?
Tirsepatiid on sünteetiline polüpeptiidravim. Selle areng tuleneb olemasolevate GLP-1 retseptori agonistide piirangute sügavast mõistmisest II tüüpi metabolismi (T2DM) ja rasvumise ravis. Kuigi GLP-1 retseptori agonistid on näidanud suurepäraseid tulemusi vere glükoosisisalduse kontrollimisel ja kehakaalu langetamisel, on teadlased leidnud, et nende GIP-retseptori aktiveerimine on suhteliselt nõrk, mis piirab ravimite ravitoimet. Seetõttu on uurimis- ja arendusmeeskond pühendunud uut tüüpi ravimite väljatöötamisele, mis suudavad samaaegselt aktiveerida nii GIPR-i kui ka GLP-1R-i, eesmärgiga saavutada põhjalikum ja tõhusam veresuhkru kontroll ja kaalujälgimine [1].
Teadus- ja arendustegevuse käigus on teadlased läbi viinud suure hulga alusuuringuid ja kliinilisi uuringuid. Prekliinilise uurimistöö etapis hinnati Tirzepatide farmakodünaamilisi omadusi põhjalikult loomkatsete kaudu, kontrollides selle potentsiaali veresuhkru kontrollimisel ja kehakaalu langetamisel. Tulemused näitasid, et see võib loommudelites oluliselt vähendada veresuhkru taset ja näitas suurepäraseid tulemusi kaalujälgimisel, pannes aluse järgmistele kliinilistele uuringutele.
Seejärel hõlmas kliinilise uuringu etapp I, II ja III faasi uuringuid. I faasi uuringus hinnati peamiselt ravimi ohutust, talutavust ja farmakokineetilisi omadusi. Tulemused näitasid, et Tirzepatiidil oli hea ohutus ja talutavus. II faasi uuringus uuriti täiendavalt Tirzepatide'i erinevate annuste efektiivsust ja ohutust T2DM-iga patsientidel, määrates eelnevalt kindlaks selle efektiivse annusevahemiku. Kõige olulisemates III faasi kliinilistes uuringutes, näiteks SURPASS-i uuringute seerias, osales suur hulk T2DM-iga patsiente. Tulemused näitasid, et Tirzepatiid oli vere glükoosisisalduse ja kehakaalu alandamisel oluliselt parem olemasolevatest GLP-1 retseptori agonistidest, nagu semaglutiid, mis annab tugeva tõendi Tirzepatiidi turustamise kohta [1]..
Mis on Tirzepatide toimemehhanism?
Tirsepatiid alandab vere glükoosisisaldust mitme mehhanismi kaudu, mis töötavad koos. GLP-1 retseptori aktiveerimisel seondub Tirsepatiid pankrease β-rakkude GLP-1 retseptoriga, imiteerides loodusliku GLP-1 toimet. GLP-1 on soolestikus toodetav hormoon, mis on oluline glükoosi homöostaasi säilitamiseks. See võib soodustada insuliini sünteesi, sekretsiooni ja glükoositundlikkust, vähendada glükagooni sekretsiooni, et soodustada küllastustunnet, ja pärssida söögiisu.
See aktiveerimine võib soodustada insuliini sekretsiooni. Insuliin on kehas peamine hüpoglükeemiline hormoon, mis võib suurendada glükoosi omastamist ja kasutamist rakkudes, vähendades seeläbi vere glükoosisisaldust. T2DM-iga patsientidel on insuliini sekretsioon ebapiisav või rakkude tundlikkus insuliini suhtes väheneb, mis põhjustab vere glükoosisisalduse tõusu. Aktiveerides GLP-1 retseptorit, suurendab Tirzepatide insuliini sekretsiooni, mis aitab parandada veresuhkru kontrolli.
Samal ajal pärsib GLP-1 retseptori aktiveerimine ka glükagooni vabanemist. Glükagoon soodustab tavaliselt paastumise ajal glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi, suurendades veresuhkru tootmist. Inhibeerides glükagooni toimet, vähendab Tirzepatide veelgi vere glükoosisisaldust, aidates kaasa veresuhkru kontrollile [2].
GIP retseptori aktiveerimisel mõjutab Tirzepatiid GIP retseptorit samaaegselt. Pärast aktiveerimist võib see suurendada insuliinitundlikkust ja sekretsiooni. GIP-retseptor esineb peamiselt kudedes, näiteks pankrease β-rakkudes. Pärast aktiveerimist rakusiseste signaaliradade ülekande kaudu suureneb insuliini sekretsioon ja paraneb raku tundlikkus insuliini suhtes, vähendades seeläbi tõhusamalt vere glükoosisisaldust.
Tirsepatiid on oma klassis esimene topeltglükagoonilaadne peptiid-1 ja glükoosist sõltuv insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) analoog, mis on heaks kiidetud T2DM-iga täiskasvanud patsientide raviks dieedi ja treeningu lisandina. Tirsepatiid on GIP järjestusel põhinev sünteetiline keemiline struktuur, mis koosneb 39 aminohappelisest peptiidist. See suurendab insuliini sekretsiooni, vähendab glükoosist sõltuval viisil glükagooni vabanemist, alandab tühja kõhuga ja söögijärgset veresuhkru taset, soodustab küllastustunnet, vähendab kehakaalu ja aeglustab mao tühjenemist. See kahe retseptori agonistlik toime muudab Tirsepatiidi insuliini sekretsiooni soodustamisel ja glükagooni vabanemise pärssimisel efektiivsemaks kui üksikud GLP-1 retseptori agonistid [2].
Tirsepatiid võib samuti aeglustada mao tühjenemist ja suurendada küllastustunnet. See võib aeglustada mao tühjenemist, pikendada toidu viibimisaega maos ja aeglustada toitainete imendumise kiirust, vältides seeläbi vere glükoosisisalduse järsku tõusu pärast sööki. Mittekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on Tirzepatide'i toime mao tühjenemisele võrreldav GLP-1 retseptori agonistide toimega. Dieedist põhjustatud rasvunud hiirtel on mao tühjenemise viivitus Tirzepatiidi kasutamisel sarnane semaglutiidi omaga, kuid need ägedad pärssivad toimed kaovad pärast 2-nädalast ravi.
T2DM-iga ja ilma selleta osalejatel aeglustas üks kord nädalas manustatud Tirzepatide (vastavalt ≥5 mg ja ≥4,5 mg) pärast ühekordset annust mao tühjenemist. Tervetel osalejatel nõrgenes toime pärast Tirzepatiidi või dulaglutiidi mitmekordset manustamist (Urva S, 2020). Samal ajal võib see mõjuda ka kesknärvisüsteemile, suurendades küllastustunnet, vähendades söögiisu ja toidutarbimist. Toidu kaudu tarbimist kontrollides aitab see kaudselt kontrollida veresuhkru taset, mis sobib eriti hästi rasvumise probleemi korral, millega sageli kaasnevad T2DM-iga patsiendid, ning aitab parandada insuliiniresistentsust ja üldist metaboolset seisundit [2].
On leitud, et tirsepatiid suurendab adiponektiini, insuliinitundlikkusega seotud adipotsütokiini taset. Adiponektiini taseme tõus aitab parandada insuliinitundlikkust, muutes rakud insuliinile paremini tundlikuks, seeläbi omastavad ja kasutavad tõhusamalt glükoosi ning vähendavad vere glükoosisisaldust [2] . Lisaks võib Tirzepatiid parandada ka lipiidide profiili ja omab potentsiaalset kaitset südame-veresoonkonna tervisele. On tõestatud, et tirsepatiid suudab parandada vererõhku, vähendada madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterooli ja triglütseriide [3] , toetades veelgi selle igakülgset kasu veresuhkru reguleerimisel.
Allikas: PubMed [5]
Seotud uuringud
Tõhusus kehakaalu reguleerimisel rasvumise ja II tüüpi ainevahetusega patsientidel
Arvukad kliinilised uuringud on kinnitanud Tirzepatide'i olulist efektiivsust ülekaalulisuse ja T2DM-iga patsientide kehakaalu kontrolli all hoidmisel. Uuringus nimega 'SURMOUNT-2', mis oli 3. faasi topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi seitsmes riigis. Täiskasvanud (vanuses ≥18 aastat), kelle kehamassiindeks (KMI) on 27 kg/m² või kõrgem ja glükeeritud hemoglobiini (HbA₁c) tase 7–10% määrati juhuslikult saama kord nädalas nahaalust Tirzepatide'i (10 mg või 15 mg) või platseebot 72 nädala jooksul.
Tulemused näitasid, et 72. nädalal oli Tirzepatide 10 mg ja 15 mg rühmades kehakaalu languse protsent vastavalt -12,8% ja -14,7%, platseeborühmas -3,2%. Hinnangulised Tirzepatide 10 mg ja 15 mg ravi erinevused võrreldes platseeboga olid vastavalt -9,6 protsendipunkti ja -11,6 protsendipunkti, mis mõlemad olid statistiliselt olulised (p < 0,0001). Lisaks saavutas suurem osa Tirzepatide-ravi saanud patsientidest kaalulanguse läve 5% või rohkem (79–83% vs 32%) [4].
Uuringus 'SURMOUNT-2' oli algtaseme keskmine kaal 100,7 kg, KMI 36,1 kg/m⊃2 ja HbA₁c 8,02%. Pärast 72-nädalast ravi ei vähendanud Tirzepatide mitte ainult oluliselt kehakaalu, vaid avaldas positiivset mõju ka veresuhkru kontrollile [4].
Ainevahetusega seotud neuropaatia parandav toime
Mõned uuringud on näidanud, et GLP1-RA-d võivad vähendada dementsuse riski T2DM-ga patsientidel, parandades mälu, õppimist ja kognitiivsete häirete ületamist. Kahekordse GIP-RA/GLP-1RA-na uuriti Tirsepatiidi neuroblastoomi rakuliinis (SHSY5Y) selle mõju suhtes neuronite kasvu (CREB ja BDNF), apoptoosi (BAX/Bcl2 suhe), diferentseerumise (pAkt, MAP2, GAP43 ja AGBL4) ning insuliiniresistentsuse (GLUT4, BS3OR GLUT1 ja S3OR GLUT1,1 ja BDNF) markeritele.
Tulemused rõhutasid esimest korda Tirzepatide rolli pAkt / CREB / BDNF raja ja allavoolu signaalikaskaadide aktiveerimisel, samuti selle neuroprotektiivset efektiivsust. Samuti näitas see, et Tirsepatiid suutis neutraliseerida hüperglükeemia ja insuliiniresistentsusega seotud mõjusid neuronite tasandil. Seetõttu võib Tirsepatiid parandada hüperglükeemiast põhjustatud neurodegeneratsiooni ja ületada neuronaalset insuliiniresistentsust, pakkudes uusi teadmisi ainevahetusega seotud neuropaatia parandamiseks [5].
Teadustöö edusammud II tüüpi metabolismi ravis
Mõned uuringud on näidanud, et uut tüüpi hüpoglükeemilise ravimina on Tirzepatiidist saanud esimene kahekordne GIP/GLP-1R agonist, mis on Ameerika Ühendriikides heaks kiidetud ainevahetuse raviks. Mitmetes suuremahulistes kliinilistes uuringutes on tõestatud, et sellel on märkimisväärne mõju vere glükoosisisalduse ja kehakaalu vähendamisele ning on tõendeid, et sellel on ka suur potentsiaal südame-veresoonkonna kaitseks.
Lisaks on sünteetiliste peptiidide kontseptsioon avanud Tirzepatide jaoks palju tundmatuid võimalusi. Käimasolevad uuringud (NCT04166773) ja tõendid näitavad, et see näib olevat paljutõotav ravim sellistes valdkondades nagu mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD), neerukaitse ja neuroprotektsioon [6].
Tirtsepatiidi pikaajaline mõju südame-veresoonkonna tervisele
Tirsepatiid võib vähendada südame-veresoonkonna haiguste riski, soodustades kehakaalu langust. Uuringus uuriti Tirzepatiidi mõju rasvumisele ja südame-veresoonkonna haigustele Ameerika täiskasvanutel (Wong ND, 2024). Uuringus leiti, et pärast 15 mg Tirzepatide'iga ravi saanud Ameerika täiskasvanute hulgas oli kaalulangus 70,6% ja 56,7% täiskasvanutest vastavalt ≥15% ja ≥20%, mis tähendas rasvunud inimeste arvu vähenemist 58,8%.
Südame-veresoonkonna haigusteta inimeste seas vähenes hinnanguline 10-aastane kardiovaskulaarsete haiguste risk 10,1%-lt 'enne ravi' 7,7%-le 'pärast ravi”, mis näitab absoluutse riski vähenemist 2,4% ja suhtelise riski vähenemist 23,6%, mis tähendab, et 10 aasta jooksul on võimalik ära hoida 2 miljonit südame-veresoonkonna haigusjuhtumit.
Kokkuvõtteks võib öelda, et tirsepatiid on uudne GIP ja GLP-1 retseptorite topeltagonist, millel on suur tähtsus T2DM ja rasvumise ravis. See võib tõhusamalt soodustada insuliini sekretsiooni, pärssida glükagooni sekretsiooni, täpselt reguleerida vere glükoosisisaldust, vähendada tüsistuste riski, parandada pankrease β-rakkude funktsiooni ja aeglustada ainevahetuse progresseerumist. Sellel on ka kaitsev toime südame-veresoonkonna süsteemile.
Rasvumise ravis võib see tõhusalt vähendada toidutarbimist, vähendada söögiisu, suurendada küllastustunnet, aidata rasvunud patsientidel kaalust alla võtta ja vähendada rasvumisega seotud tüsistuste riski. Samuti võib see parandada insuliiniresistentsust ja lipiidide metabolismi. Lisaks on see näidanud potentsiaali metaboolsete häiretega seotud haiguste, nagu mittealkohoolne steatohepatiit, uneapnoe sündroom ja südamepuudulikkus, ravis. See võib parandada korraga mitut metaboolset näitajat, pakkudes terviklikumat raviplaani.
Selle kord nädalas manustatavat süstimisrežiimi on mugav kasutada ja see võib parandada patsientide ravisoostumust.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Dr William T. Garvey on silmapaistev õpetlane ja teadlane, kes on seotud mitme maineka institutsiooniga, sealhulgas Birminghami Alabama ülikool, Astoni ülikool ja Birminghami veteranide suhete meditsiinikeskus. Tema akadeemiline taust ja töökogemus hõlmavad mitmesuguseid meditsiini- ja teadusvaldkondi. Dr Garvey on andnud märkimisväärse panuse endokrinoloogia ja ainevahetuse, toitumise ja dieteetika, biokeemia ja molekulaarbioloogia, samuti üld- ja sisehaiguste valdkondadesse, keskendudes eelkõige kardiovaskulaarsüsteemile ja kardioloogiale. Tema tööd on laialdaselt tunnustatud ja austatud, eriti 2023. ja 2024. aastal nimetati teda kõrgelt tsiteeritud teadlaseks valdkondadevahelises kategoorias, mis peegeldab tema uurimistöö olulist mõju ja mõju laiemale teadusringkonnale.
Dr Garvey uurimishuvid ja -teadmised ulatuvad metaboolsete haiguste ja nende ravi erinevate aspektide juurde. Ta on aktiivselt osalenud ainevahetuse, rasvumise ja nendega seotud tüsistuste uurimisel, eesmärgiga avastada uusi ravistrateegiaid ja parandada patsientide tulemusi. Tema töö hõlmab fundamentaalseid teadusuuringuid, kliinilisi uuringuid ja translatsiooniuuringuid, ületades lõhe laboratoorsete leidude ja reaalmaailma meditsiiniliste rakenduste vahel. Oma ulatusliku uurimistööga on dr Garvey aidanud kaasa metaboolsete häirete aluseks olevate mehhanismide sügavamale mõistmisele ning aidanud kujundada kliinilisi juhiseid ja raviprotokolle endokrinoloogia ja ainevahetuse valdkonnas. Dr William T. Garvey on loetletud tsitaadi viites [4].
