Von Cocer Peptides 
vor 1 Monat
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1. Einführung
Fettleibigkeit ist weltweit zu einem wachsenden Problem der öffentlichen Gesundheit geworden und erhöht das Risiko verschiedener Komplikationen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes erheblich. Es ist von größter Bedeutung, wirksame Medikamente zur Behandlung von Fettleibigkeit zu finden. Als dualer Agonist, der auf den Glucagon-Rezeptor (GCGR) und den Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R) wirkt, weist Survodutid großes Potenzial im Bereich der Behandlung von Fettleibigkeit auf.
Abbildung 1 Auswirkungen von Glucagon-ähnlichem Peptid-1 (GLP-1), glukoseabhängigem insulinotropem Polypeptid (GIP) und Glucagon auf verschiedene lebenswichtige Organe und Gewebe.
2. Übersicht über Survodutide
2.1 Entwicklungshintergrund
Die weltweite Inzidenz von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) nimmt weiter zu, und herkömmliche Antidiabetika führen oft zu einer Gewichtszunahme, was einen dringenden Bedarf an neuartigen Therapien zur gleichzeitigen Behandlung von T2DM und Fettleibigkeit hervorruft. GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RAs) und duale GLP-1/GIP-Rezeptor-Agonisten haben eine Wirksamkeit bei der Gewichtsabnahme und Stoffwechselverbesserung gezeigt. Survodutid (BI 456906) hat sich als vielversprechender Kandidat herausgestellt, ein langwirksamer dualer Agonist, der derzeit untersucht wird.
2.2 Zielmechanismus
Die einzigartige Eigenschaft von Survodutide liegt in seiner Fähigkeit, GCGR und GLP-1R gleichzeitig zu aktivieren. GCGR reguliert in erster Linie den Blutzuckerspiegel, indem es bei Aktivierung die Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber fördert und dadurch den Blutzuckerspiegel erhöht. Im Wirkungsmechanismus von Survodutid erhöht es nicht einfach nur den Blutzuckerspiegel, sondern reguliert stattdessen den Energiestoffwechsel durch synergistische Wirkung mit GLP-1R. GLP-1R ist in zahlreichen Geweben und Organen weit verbreitet, darunter der Bauchspeicheldrüse, dem Magen-Darm-Trakt, dem Herzen und dem Gehirn. Die Aktivierung von GLP-1R fördert die Insulinsekretion, hemmt die Glucagonsekretion, verzögert die Magenentleerung, erhöht das Sättigungsgefühl, wodurch die Nahrungsaufnahme reduziert und das Körpergewicht gesenkt wird. Survodutid übt durch den dualen Rezeptoragonismus eine umfassendere metabolische Regulierungswirkung aus und hilft so bei der Behandlung von Fettleibigkeit.
3. Die Rolle von Survodutid bei der Behandlung von Fettleibigkeit
3.1 Wirkung der Gewichtsregulierung
Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass Survodutide bei adipösen Patienten eine signifikante gewichtsreduzierende Wirkung hat. In einer klinischen Phase-2-Studie mit übergewichtigen Personen ohne Diabetes wurden 387 Teilnehmer im Alter von 18 bis 75 Jahren mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥27 kg/m² wurden nach dem Zufallsprinzip fünf Gruppen zugeteilt und erhielten 46 Wochen lang wöchentlich subkutane Injektionen von Survodutid (0,6, 2,4, 3,6 oder 4,8 mg) oder Placebo. Am Ende der 46 Wochen zeigten alle Survodutide-Dosisgruppen einen Gewichtsverlust, wobei die 4,8-mg-Gruppe eine durchschnittliche Gewichtsreduktion von bis zu 18,7 % erreichte. Aus der Untergruppenanalyse nach Geschlecht und BMI ging hervor, dass Frauen nach der Einnahme von 4,8 mg Survodutide einen ausgeprägteren Gewichtsverlust zeigten, mit einem durchschnittlichen Gewichtsverlustanteil von -17,0 %, während bei Männern -11,9 % auftraten. Unter den verschiedenen BMI-Untergruppen waren Teilnehmer mit einem BMI < 30 kg/m² Die Patienten, die eine Behandlung mit Survodutide 4,8 mg erhielten, verzeichneten mit -19,1 % den höchsten Prozentsatz an Gewichtsverlust. Dies weist darauf hin, dass Survodutid bei adipösen Patienten unterschiedlichen Geschlechts und BMI-Werts eine gewichtsreduzierende Wirkung hat, wobei die Wirkung in bestimmten Untergruppen ausgeprägter ist.
Abbildung 2 Primärer Endpunkt nach 48 Wochen geplanter Behandlung.
3.2 Auswirkungen auf die Körperfettverteilung
Zusätzlich zum Gesamtgewichtsverlust hatte Survodutide auch positive Auswirkungen auf die Körperfettverteilung. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe zeigten alle Survodutid-Dosisgruppen eine Verringerung des Taillenumfangs, wobei die 4,8-mg-Gruppe die größte durchschnittliche Verringerung von 16,6 cm erreichte. Eine Verringerung des Taillenumfangs weist auf eine Verringerung des Bauchfetts hin, was eng mit dem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden ist. Dies deutet darauf hin, dass Survodutid nicht nur das Körpergewicht reduziert, sondern auch die Körperfettverteilung verbessert, indem es das Bauchfett reduziert, wodurch das Risiko für durch Fettleibigkeit bedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen gesenkt wird.
3.3 Verbesserung der Stoffwechselparameter
Survodutid reguliert nicht nur das Körpergewicht, sondern hat auch positive Auswirkungen auf mehrere Stoffwechselparameter. Im Hinblick auf den Lipidstoffwechsel sanken während des Behandlungszeitraums die Triglyceride (TG) in allen Survodutid-Gruppen signifikant und das Lipoprotein mit sehr niedriger Dichte (VLDL) nahm in allen Survodutid-Dosisgruppen leicht ab. LDL verringerte sich in den Dosisgruppen mit 2,4 und 3,6 mg, während Gesamtcholesterin (TC) und Nicht-HDL-Cholesterin (Nicht-HDL-C) in den Gruppen mit 0,6, 2,4 und 3,6 mg abnahmen. HDL blieb während der gesamten Behandlung relativ stabil. Was den Blutdruck betrifft, so kann Survodutid bei der tatsächlichen Behandlung den systolischen Blutdruck (SBP) um bis zu 10,2 mmHg und den diastolischen Blutdruck (DBP) um 4,8 mmHg senken, wobei ähnliche blutdrucksenkende Wirkungen beobachtet werden, unabhängig davon, ob vor dem Screening eine Hypertonie vorlag. Diese Verbesserungen der Stoffwechselparameter tragen dazu bei, das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei adipösen Patienten zu verringern, was die umfassenden Vorteile von Survodutide bei der Behandlung von Fettleibigkeit weiter unterstreicht.
3.4 Wirkmechanismus
Survodutid übt seine gewichtsreduzierende Wirkung durch die Aktivierung von GCGR und GLP-1R aus. Die Aktivierung von GLP-1R fördert die Insulinsekretion, erhöht die Insulinsensitivität, unterdrückt den Appetit und reduziert die Nahrungsaufnahme. Außerdem verzögert es die Magenentleerung, wodurch die Verweildauer der Nahrung im Magen verlängert und das Sättigungsgefühl weiter gesteigert wird. Die Aktivierung von GCGR ist an der Regulierung des Leberstoffwechsels beteiligt, indem es die Fettoxidation fördert und die Fettsynthese hemmt, wodurch die Fettansammlung im Körper verringert wird. Survodutid kann auch über indirekte Mechanismen wie die Regulierung der Darmmikrobiota den Energiestoffwechsel und das Körpergewicht beeinflussen.
4. Anwendung von Survodutid bei der Behandlung von Fettleibigkeit
4.1 Klinische Forschungsergebnisse
In einer Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit zeigte Survodutid auch gute hypoglykämische und gewichtsreduzierende Wirkungen. Nach 16-wöchiger Behandlung sanken die Hämoglobin-A1c-Werte (HbA1c) der Patienten deutlich, mit einer maximalen Reduktion von 1,7 %, und auch das Körpergewicht nahm deutlich ab, mit einer maximalen Reduktion von 14,9 %. In einer Studie an Patienten mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH) und Fettleibigkeit verbesserte Survodutide nicht nur die histologischen Lebermarker, sondern führte bei den Patienten auch zu Gewichtsverlust. Diese Studien bestätigen weiterhin die Wirksamkeit von Survodutid in verschiedenen Bevölkerungsgruppen mit durch Fettleibigkeit bedingten Erkrankungen.
4.2 Komparative Vorteile gegenüber anderen Arzneimitteln
Im Vergleich zu herkömmlichen Medikamenten zur Gewichtsreduktion bietet Survodutide mehrere Vorteile. Herkömmliche Medikamente zur Gewichtsreduktion zielen oft auf einen einzigen Mechanismus ab, was zu einer begrenzten Wirksamkeit und einem höheren Risiko von Nebenwirkungen führt. Survodutid wirkt jedoch durch dualen Rezeptoragonismus und reduziert effektiv das Körpergewicht, während es gleichzeitig Stoffwechselparameter wie Blutzucker, Lipidspiegel und Blutdruck verbessert und so eine umfassende Prävention und Behandlung von Komplikationen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit bietet.
Im Vergleich zu anderen neuartigen Medikamenten zur Gewichtsreduktion wie Semaglutid (einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten) führten sowohl Survodutid als auch Semaglutid in Tierversuchen zu Gewichtsverlust. Survodutide zeigte jedoch einzigartigere Auswirkungen auf Nahrungsmittelpräferenzen und Lipidanomalien. Semaglutid reduziert die Nahrungsaufnahme in den frühen Stadien der Behandlung, kehrt jedoch später auf die Ausgangswerte zurück, während Survodutid die Aufnahme von fettreichen Diäten und Wasser mit hohem Fruchtzuckergehalt über einen Behandlungszeitraum von 5 Wochen kontinuierlich reduziert. Was die Lipidprofile betrifft, so senkt Semaglutid in erster Linie das Gesamtcholesterin durch Senkung des HDL-Cholesterins, während Survodutid eine Cholesterinsenkung bei allen Lipoproteinkomponenten, einschließlich LDL-Cholesterin, zeigt. Dies deutet darauf hin, dass Survodutide möglicherweise überlegene Wirkungen bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme und des Lipidprofils hat.
5. Fazit
Survodutide zeigt als neuartiger dualer Agonist von GCGR/GLP-1R eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von Fettleibigkeit. Es reduziert nicht nur effektiv das Körpergewicht und verbessert die Körperfettverteilung, sondern reguliert auch umfassend mehrere Stoffwechselparameter wie Blutzucker, Blutfette und Blutdruck und bietet so vielfältige Vorteile für Patienten mit Adipositas.
Quellen
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