מאת Cocer Peptides 
לפני חודש
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
1. הקדמה
השמנת יתר הפכה לדאגה הולכת וגוברת של בריאות הציבור ברחבי העולם, והגדילה משמעותית את הסיכון לסיבוכים שונים כמו מחלות לב וכלי דם וחילוף חומרים. מציאת תרופות יעילות לטיפול בהשמנת יתר היא בעלת חשיבות עליונה. Survodutide, כאגוניסט כפול הפועל על הקולטן לגלוקגון (GCGR) והקולטן לפפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1R), מראה פוטנציאל רב בתחום הטיפול בהשמנת יתר.
איור 1 השפעות של פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1), פוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי גלוקוז (GIP) וגלוקגון על איברים ורקמות חיוניות שונות.
2. סקירה כללית של Survodutide
2.1 רקע פיתוח
השכיחות העולמית של השמנת יתר ומטבוליזם מסוג 2 (T2DM) ממשיכה לעלות, ותרופות מסורתיות נגד סוכרת מובילות לעיתים קרובות לעלייה במשקל, מה שמעורר צורך דחוף בטיפולים חדשים שיכולים לטפל בו זמנית ב-T2DM ובהשמנת יתר. אגוניסטים לקולטן GLP-1 (GLP-1 RAs) ואגוניסטים לקולטן GLP-1/GIP כפולים הוכיחו יעילות בירידה במשקל ובשיפור מטבולי, Survodutide (BI 456906) התגלה כמועמד מבטיח, אגוניסט כפול ארוך טווח שנמצא כעת בבדיקה.
2.2 מנגנון מטרה
התכונה הייחודית של Survodutide טמונה ביכולתה להפעיל בו-זמנית את GCGR ו-GLP-1R. GCGR מווסת בעיקר את רמות הגלוקוז בדם, מקדם גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה בכבד עם ההפעלה, ובכך מעלה את רמות הגלוקוז בדם. במנגנון הפעולה של Survodutide, הוא לא רק מעלה את רמות הגלוקוז בדם אלא מווסת את חילוף החומרים האנרגטי באמצעות פעולה סינרגטית עם GLP-1R. GLP-1R מופץ באופן נרחב במספר רקמות ואיברים, כולל הלבלב, מערכת העיכול, הלב והמוח. הפעלת GLP-1R מקדמת הפרשת אינסולין, מעכבת הפרשת גלוקגון, מעכבת את ריקון הקיבה, מגבירה את השובע, ובכך מפחיתה את צריכת המזון ומפחיתה את משקל הגוף. Survodutide מפעיל אפקט ויסות מטבולי מקיף יותר באמצעות אגוניזם קולטן כפול, המסייע בטיפול בהשמנת יתר.
3. תפקידה של Survodutide בטיפול בהשמנת יתר
3.1 אפקט ויסות משקל
מחקרים קליניים מרובים הוכיחו כי ל- Survodutide יש השפעה משמעותית להפחתת משקל בחולים שמנים. בניסוי קליני שלב 2 המכוון לאנשים שמנים ללא חילוף חומרים, 387 משתתפים בגילאי 18 עד 75 שנים עם אינדקס מסת גוף (BMI) ≥27 ק'ג/מ'2; חולקו אקראית לחמש קבוצות, שקיבלו זריקות תת עוריות שבועיות של Survodutide (0.6, 2.4, 3.6 או 4.8 מ'ג) או פלצבו למשך 46 שבועות. בתום 46 שבועות, כל קבוצות המינון של Survodutide הראו ירידה במשקל, כאשר קבוצת ה-4.8 מ'ג השיגה ירידה במשקל ממוצעת של עד 18.7%. מניתוח תת-הקבוצות לפי מגדר ו-BMI, נשים הראו ירידה בולטת יותר במשקל לאחר קבלת 4.8 מ'ג של Survodutide, עם אחוז ירידה במשקל ממוצע של -17.0%, בעוד לגברים היה -11.9%. בין תת-קבוצות BMI שונות, משתתפים עם BMI <30 ק'ג/מ'2; שקיבלו טיפול Survodutide 4.8 מ'ג חוו את אחוז הירידה במשקל הגבוה ביותר, והגיע ל-19.1%. זה מצביע על כך של-Survodutide יש השפעה מפחיתה משקל על חולים שמנים ממגדרים שונים ורמות BMI שונות, עם השפעות בולטות יותר בתת-קבוצות מסוימות.
איור 2 נקודת סיום ראשונית לאחר 48 שבועות של טיפול מתוכנן.
3.2 השפעות על פיזור השומן בגוף
בנוסף לירידה הכוללת במשקל, ל- Survodutide היו גם השפעות מועילות על פיזור השומן בגוף. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, כל קבוצות המינון של Survodutide הראו ירידה בהיקף המותניים, כאשר קבוצת ה-4.8 מ'ג השיגה את הירידה הממוצעת הגדולה ביותר של 16.6 ס'מ. ירידה בהיקף המותניים מעידה על ירידה בשומן הבטני, הקשורה קשר הדוק לסיכון למחלות לב וכלי דם. זה מצביע על כך ש-Survodutide לא רק מפחית את משקל הגוף אלא גם משפר את פיזור השומן בגוף על ידי הפחתת השומן בבטן, ובכך מפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם הקשורות להשמנה.
3.3 שיפור בפרמטרים מטבוליים
Survodutide לא רק מווסת את משקל הגוף אלא גם בעל השפעות חיוביות על מספר פרמטרים מטבוליים. מבחינת חילוף החומרים של שומנים, במהלך תקופת הטיפול, הטריגליצרידים (TG) ירדו באופן משמעותי בכל קבוצות ה- Survodutide, וליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL) ירד מעט בכל קבוצות המינון של Survodutide. ה-LDL ירד בקבוצות המינון של 2.4 ו-3.6 מ'ג, בעוד שהכולסטרול הכולל (TC) והכולסטרול הלא-HDL (ללא HDL-C) ירדו בקבוצות של 0.6, 2.4 ו-3.6 מ'ג. HDL נשאר יציב יחסית לאורך כל הטיפול. בנוגע ללחץ הדם, בטיפול בפועל, Survodutide יכול להפחית את לחץ הדם הסיסטולי (SBP) עד 10.2 מ'מ כספית ולחץ הדם הדיאסטולי (DBP) ב-4.8 מ'מ כספית, כאשר השפעות דומות להורדת לחץ הדם נצפו ללא קשר לשאלה אם היה קיים יתר לחץ דם לפני ההקרנה. שיפורים אלו בפרמטרים המטבוליים מסייעים להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם בחולים שמנים, מה שמדגיש עוד יותר את היתרונות המקיפים של Survodutide בטיפול בהשמנת יתר.
3.4 מנגנון פעולה
Survodutide מפעיל את השפעות הירידה במשקל על ידי הפעלת GCGR ו- GLP-1R. הפעלת GLP-1R מקדמת הפרשת אינסולין, מגבירה את הרגישות לאינסולין, מדכאת תיאבון ומפחיתה את צריכת המזון. זה גם מעכב את ריקון הקיבה, מאריך את הזמן שנותר מזון בקיבה ומגביר עוד יותר את השובע. הפעלת GCGR משתתפת בוויסות מטבולי כבד על ידי קידום חמצון שומן ועיכוב סינתזת שומן, ובכך מפחיתה את הצטברות השומן בגוף. Survodutide עשוי גם להשפיע על חילוף החומרים האנרגיה ומשקל הגוף באמצעות מנגנונים עקיפים כגון ויסות המיקרוביוטה של המעיים.
4. יישום של Survodutide בטיפול בהשמנת יתר
4.1 עדות מחקרית קלינית
במחקר על חולים עם מטבוליזם מסוג 2 והשמנת יתר, Survodutide הדגימה גם השפעות טובות של היפוגליקמיה וירידה במשקל. לאחר 16 שבועות של טיפול, רמות ההמוגלובין A1c (HbA1c) של החולים ירדו באופן משמעותי, עם ירידה מקסימלית של 1.7%, ומשקל הגוף ירד גם הוא באופן משמעותי, עם ירידה מקסימלית של 14.9%. במחקר על חולים עם סטאטוהפטיטיס (MASH) והשמנת יתר, Survodutide לא רק שיפר סמנים היסטולוגיים של הכבד אלא גם הוביל לירידה במשקל בחולים. מחקרים אלה מאשרים עוד יותר את היעילות של Survodutide באוכלוסיות שונות עם מצבים הקשורים להשמנה.
4.2 יתרונות השוואתיים על פני תרופות אחרות
בהשוואה לתרופות מסורתיות להורדה במשקל, Survodutide מציעה יתרונות מרובים. תרופות מסורתיות לירידה במשקל מכוונות לרוב למנגנון יחיד, וכתוצאה מכך יעילות מוגבלת וסיכון גבוה יותר לתופעות לוואי. עם זאת, Survodutide פועלת באמצעות אגוניזם קולטן כפול, ומפחיתה ביעילות את משקל הגוף ובו זמנית משפרת פרמטרים מטבוליים כגון גלוקוז בדם, רמות שומנים ולחץ דם, ובכך מספקת מניעה וטיפול מקיפים בסיבוכים הקשורים להשמנה.
בהשוואה לתרופות חדשות אחרות להורדה במשקל כגון GLP-1 (אגוניסט לקולטן GLP-1), בניסויים בבעלי חיים, הן Survodutide והן GLP-1 גרמו לירידה במשקל. עם זאת, Survodutide הפגין השפעות ייחודיות יותר על העדפות מזון ועל הפרעות בשומנים. GLP-1 מפחית את צריכת המזון בשלבים המוקדמים של הטיפול אך חוזר לרמות הבסיס מאוחר יותר, בעוד ש-Survodutide מפחית ברציפות צריכת דיאטות עתירות שומן ומים עתירי פרוקטוז במשך 5 שבועות טיפול. לגבי פרופילי שומנים, GLP-1 מפחית בעיקר את הכולסטרול הכולל על ידי הורדת כולסטרול HDL, בעוד ש-Survodutide מדגימה הפחתת כולסטרול בכל מרכיבי הליפופרוטאין, כולל כולסטרול LDL. זה מצביע על כך ש-Survodutide עשוי להציע השפעות מעולות בוויסות צריכת המזון ופרופילי השומנים.
5. מסקנה
Survodutide, כאגוניסט כפול חדש של GCGR/GLP-1R, מוכיח יעילות משמעותית בטיפול בהשמנת יתר. זה לא רק מפחית ביעילות את משקל הגוף ומשפר את חלוקת השומן בגוף אלא גם מווסת באופן מקיף פרמטרים מטבוליים מרובים כמו גלוקוז בדם, שומנים בדם ולחץ דם, ומציע יתרונות רב-צדדיים לחולים עם השמנת יתר.
מקורות
[1] Yousif A, Hassan E, Mudarres MF, et al. Survodutide, אופק חדש בטיפול בהשמנת יתר ומטבוליזם מסוג 2: סקירה נרטיבית[J]. תימן כתב עת לרפואה, 2024,3:97-101.DOI:10.18231/j.yjom.2024.005.
[2] Le Roux CW, Steen O, Lucas KJ, et al. 6926 ניתוח תת-קבוצות לפי מגדר ומסת גוף (BMI) באנשים החיים עם עודף משקל/השמנה ב- Survodutide, אגוניסט כפול לקולטן גלוקגון/GLP-1, ניסוי שלב II[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae133-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.033.
[3] Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. ניסוי אקראי שלב 2 של Survodutide ב-MASH ופיברוזיס.[J]. The New England Journal of Medicine, 2024.
[4] Briand F, Augustin R, Bleymehl K, et al. 7279 Survodutide ו-GLP-1 שניהם מעוררים ירידה במשקל אך מראים השפעות שונות על העדפת מזון וחוסר שומנים בדם במודל אוגר השמנה המושרה על ידי בחירה חופשית[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae134-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.
[5] MBU שלה, Rosenstock J, Hoefler J, et al. השפעות מינון-תגובה על HbA1c והפחתת משקל הגוף של survodutide, אגוניסט כפול לקולטן גלוקגון/GLP-1, בהשוואה לפלצבו ו-GLP-1 בתווית פתוחה באנשים עם מטבוליזם מסוג 2: ניסוי קליני אקראי[J]. Diabetologia, 2023,67:470-482.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
