Cocer Peptides 
pirms 1 mēneša
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ Tīmekļa vietnē IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAS UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
1. Ievads
Aptaukošanās ir kļuvusi par pieaugošu sabiedrības veselības problēmu visā pasaulē, ievērojami palielinot dažādu komplikāciju, piemēram, sirds un asinsvadu slimību un vielmaiņas risku. Ļoti svarīgi ir atrast efektīvas zāles aptaukošanās ārstēšanai. Survodutīdam kā divkāršam agonistam, kas iedarbojas uz glikagona receptoru (GCGR) un glikagonam līdzīgo peptīda-1 receptoru (GLP-1R), ir liels potenciāls aptaukošanās ārstēšanas jomā.
1. attēls Glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1), no glikozes atkarīgā insulinotropā polipeptīda (GIP) un glikagona ietekme uz dažādiem dzīvībai svarīgiem orgāniem un audiem.
2. Survodutide pārskats
2.1. Izstrādes priekšvēsture
Globālā aptaukošanās un 2. tipa metabolisma (T2DM) sastopamība turpina pieaugt, un tradicionālās pretdiabēta zāles bieži izraisa svara pieaugumu, izraisot steidzamu nepieciešamību pēc jaunām terapijām, kas var vienlaikus ārstēt T2DM un aptaukošanos. GLP-1 receptoru agonisti (GLP-1 RA) un duālie GLP-1/GIP receptoru agonisti ir pierādījuši efektivitāti svara zudumā un vielmaiņas uzlabošanā, Survodutide (BI 456906) ir kļuvis par daudzsološu kandidātu, ilgstošas darbības dubulto agonistu, kas pašlaik tiek pētīts.
2.2. Mērķa mehānisms
Survodutide unikālā iezīme ir tā spēja vienlaicīgi aktivizēt GCGR un GLP-1R. GCGR galvenokārt regulē glikozes līmeni asinīs, pēc aktivācijas veicinot glikogenolīzi un glikoneoģenēzi aknās, tādējādi paaugstinot glikozes līmeni asinīs. Survodutide darbības mehānismā tas ne tikai paaugstina glikozes līmeni asinīs, bet gan regulē enerģijas metabolismu, izmantojot sinerģisku darbību ar GLP-1R. GLP-1R ir plaši izplatīts vairākos audos un orgānos, tostarp aizkuņģa dziedzerī, kuņģa-zarnu traktā, sirdī un smadzenēs. GLP-1R aktivizēšana veicina insulīna sekrēciju, kavē glikagona sekrēciju, aizkavē kuņģa iztukšošanos, palielina sāta sajūtu, tādējādi samazinot uzņemto pārtiku un pazeminot ķermeņa svaru. Survodutīds rada visaptverošāku vielmaiņu regulējošu efektu, izmantojot divu receptoru agonismu, palīdzot aptaukošanās ārstēšanā.
3. Survodutīda loma aptaukošanās ārstēšanā
3.1. Svara regulēšanas efekts
Vairāki klīniskie pētījumi ir pierādījuši, ka Survodutidem ir nozīmīga ķermeņa masas samazināšanas iedarbība pacientiem ar aptaukošanos. 2. fāzes klīniskajā pētījumā, kura mērķauditorija bija cilvēki ar aptaukošanos bez vielmaiņas, 387 dalībnieki vecumā no 18 līdz 75 gadiem ar ķermeņa masas indeksu (ĶMI) ≥27 kg/m² tika nejauši iedalīti piecās grupās, kas katru nedēļu saņēma Survodutide (0,6, 2,4, 3,6 vai 4,8 mg) vai placebo subkutānas injekcijas 46 nedēļas. 46 nedēļu beigās visās Survodutide devu grupās novēroja svara zudumu, 4,8 mg grupā sasniedzot vidējo svara samazinājumu līdz pat 18,7%. Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma un ĶMI sievietes uzrādīja izteiktāku svara zudumu pēc 4,8 mg Survodutide saņemšanas ar vidējo svara zuduma procentuālo daļu -17,0%, bet vīriešiem - -11,9%. Dažādās ĶMI apakšgrupās dalībnieki ar ĶMI < 30 kg/m² kuri saņēma Survodutide 4,8 mg terapiju, novēroja vislielāko svara zuduma procentu, sasniedzot -19,1%. Tas norāda, ka Survodutidem ir svara samazinoša iedarbība uz dažāda dzimuma un ĶMI līmeņa pacientiem ar aptaukošanos, ar izteiktāku ietekmi noteiktās apakšgrupās.
2. attēls Primārais beigu punkts pēc 48 nedēļu plānotās ārstēšanas.
3.2. Ietekme uz ķermeņa tauku sadalījumu
Papildus kopējam svara zudumam Survodutide labvēlīgi ietekmēja arī ķermeņa tauku sadalījumu. Salīdzinot ar placebo grupu, visās Survodutide devu grupās tika novērots vidukļa apkārtmēra samazinājums, 4,8 mg grupā sasniedzot lielāko vidējo samazinājumu par 16,6 cm. Vidukļa apkārtmēra samazināšanās liecina par vēdera tauku daudzuma samazināšanos, kas ir cieši saistīts ar sirds un asinsvadu slimību risku. Tas liecina, ka Survodutide ne tikai samazina ķermeņa svaru, bet arī uzlabo ķermeņa tauku sadalījumu, samazinot vēdera tauku daudzumu, tādējādi samazinot ar aptaukošanos saistītu sirds un asinsvadu slimību risku.
3.3. Metabolisma parametru uzlabošanās
Survodutīds ne tikai regulē ķermeņa svaru, bet arī pozitīvi ietekmē vairākus vielmaiņas parametrus. Runājot par lipīdu metabolismu, ārstēšanas periodā triglicerīdu līmenis (TG) ievērojami samazinājās visās Survodutide grupās, un ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (VLDL) līmenis nedaudz samazinājās visās Survodutide devu grupās. ZBL samazinājās 2,4 un 3,6 mg devu grupās, savukārt kopējais holesterīns (TC) un ne-ABL holesterīns (bez ABL-H) samazinājās 0,6, 2,4 un 3,6 mg grupās. ABL saglabājās relatīvi stabils visā ārstēšanas laikā. Attiecībā uz asinsspiedienu faktiskā ārstēšanā Survodutide var samazināt sistolisko asinsspiedienu (SBP) līdz pat 10,2 mmHg un diastolisko asinsspiedienu (DBP) par 4,8 mmHg, ar līdzīgu asinsspiedienu pazeminošu iedarbību neatkarīgi no tā, vai pirms skrīninga bija hipertensija. Šie vielmaiņas parametru uzlabojumi palīdz samazināt sirds un asinsvadu slimību risku pacientiem ar aptaukošanos, vēl vairāk izceļot Survodutide visaptverošās priekšrocības aptaukošanās ārstēšanā.
3.4. Darbības mehānisms
Survodutīds iedarbojas uz svara zaudēšanu, aktivizējot GCGR un GLP-1R. GLP-1R aktivizēšana veicina insulīna sekrēciju, uzlabo jutību pret insulīnu, nomāc apetīti un samazina ēdiena uzņemšanu. Tas arī aizkavē kuņģa iztukšošanos, pagarinot laiku, kad ēdiens paliek kuņģī, un vēl vairāk palielinot sāta sajūtu. GCGR aktivizēšana piedalās aknu vielmaiņas regulēšanā, veicinot tauku oksidēšanos un kavējot tauku sintēzi, tādējādi samazinot tauku uzkrāšanos organismā. Survodutīds var ietekmēt arī enerģijas metabolismu un ķermeņa svaru, izmantojot netiešus mehānismus, piemēram, regulējot zarnu mikrobiotu.
4. Survodutīda pielietojums aptaukošanās ārstēšanā
4.1. Klīniskās izpētes pierādījumi
Pētījumā ar pacientiem ar 2. tipa vielmaiņu un aptaukošanos, Survodutide arī uzrādīja labu hipoglikēmisko un svara zaudēšanas efektu. Pēc 16 ārstēšanas nedēļām pacientu hemoglobīna A1c (HbA1c) līmenis būtiski samazinājās, maksimāli samazinoties par 1,7%, un arī ķermeņa svars būtiski samazinājās, maksimāli samazinoties par 14,9%. Pētījumā ar pacientiem ar vielmaiņas disfunkciju saistītu steatohepatītu (MASH) un aptaukošanos, Survodutide ne tikai uzlaboja aknu histoloģiskos marķierus, bet arī izraisīja svara zudumu pacientiem. Šie pētījumi vēl vairāk apstiprina Survodutide efektivitāti dažādās populācijās ar aptaukošanos.
4.2. Salīdzinošās priekšrocības salīdzinājumā ar citām zālēm
Salīdzinot ar tradicionālajām svara zaudēšanas zālēm, Survodutide piedāvā vairākas priekšrocības. Tradicionālās svara zaudēšanas zāles bieži ir vērstas uz vienu mehānismu, kā rezultātā ir ierobežota efektivitāte un lielāks blakusparādību risks. Tomēr survodutīds iedarbojas ar divu receptoru agonismu, efektīvi samazinot ķermeņa svaru, vienlaikus uzlabojot vielmaiņas parametrus, piemēram, glikozes līmeni asinīs, lipīdu līmeni un asinsspiedienu, tādējādi nodrošinot visaptverošu ar aptaukošanos saistītu komplikāciju profilaksi un ārstēšanu.
Salīdzinot ar citām jaunām svara zaudēšanas zālēm, piemēram, GLP-1 (GLP-1 receptoru agonists), eksperimentos ar dzīvniekiem gan Survodutide, gan GLP-1 izraisīja svara zudumu. Tomēr Survodutidem bija unikālāka ietekme uz pārtikas izvēli un lipīdu novirzēm. GLP-1 samazina ēdiena uzņemšanu ārstēšanas sākumposmā, bet vēlāk atgriežas sākotnējā līmenī, savukārt Survodutide 5 nedēļu ārstēšanas periodā nepārtraukti samazina uztura ar augstu tauku saturu un ūdens uzņemšanu ar augstu fruktozes saturu. Attiecībā uz lipīdu profiliem GLP-1 galvenokārt samazina kopējo holesterīnu, pazeminot ABL holesterīna līmeni, savukārt Survodutide parāda holesterīna samazināšanos visos lipoproteīnu komponentos, ieskaitot ZBL holesterīnu. Tas liek domāt, ka Survodutide var piedāvāt izcilu ietekmi, regulējot pārtikas uzņemšanu un lipīdu profilu.
5. Secinājums
Survodutīds kā jauns divkāršs GCGR/GLP-1R agonists demonstrē ievērojamu efektivitāti aptaukošanās ārstēšanā. Tas ne tikai efektīvi samazina ķermeņa svaru un uzlabo ķermeņa tauku sadalījumu, bet arī visaptveroši regulē vairākus vielmaiņas parametrus, piemēram, glikozes līmeni asinīs, lipīdu līmeni asinīs un asinsspiedienu, piedāvājot daudzpusīgus ieguvumus pacientiem ar aptaukošanos.
Avoti
[1] Yousif A, Hassan E, Mudarres MF u.c. Survodutide, jauns horizonts aptaukošanās un 2. tipa metabolisma ārstēšanā: stāstījuma pārskats [J]. Jemenas Medicīnas žurnāls, 2024,3:97-101.DOI:10.18231/j.yjom.2024.005.
[2] Le Roux CW, Steen O, Lucas KJ u.c. 6926 Apakšgrupu analīze pēc dzimuma un ķermeņa masas indeksa (ĶMI) cilvēkiem, kuri dzīvo ar lieko svaru/aptaukošanos Survodutide, glikagona/GLP-1 receptoru divējāda agonista, II fāzes izmēģinājuma [J]. Endokrīnās sistēmas biedrības žurnāls, 2024,8(Papildinājums_1):bvae133-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.033.
[3] Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. Survodutīda 2. fāzes randomizēts pētījums MASH un fibrozes gadījumā.[J]. New England Journal of Medicine, 2024.
[4] Briand F, Augustin R, Bleymehl K u.c. 7279 Survodutide un GLP-1 gan izraisa svara zudumu, gan uzrāda atšķirīgu ietekmi uz pārtikas izvēli un dislipidēmiju brīvās izvēles diētas izraisītā aptaukošanās kāmja modelī[J]. Endokrīnās sistēmas biedrības žurnāls, 2024,8(Papildinājums_1):bvae134-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.
[5] Viņas MBU, Rosenstock J, Hoefler J u.c. Survodutīda, dubultā glikagona/GLP-1 receptoru agonista, devas un reakcijas ietekme uz HbA1c un ķermeņa masas samazināšanos, salīdzinot ar placebo un atklātu GLP-1 cilvēkiem ar 2. tipa metabolismu: randomizēts klīniskais pētījums [J]. Diabetologia, 2023, 67:470-482.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
