Survodutide-ի երկակի ընկալիչ. գիրության բուժում

Cocer Peptides-ի կողմից       1 ամիս առաջ

ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐԸ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:  

Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե սպասքի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:

1. Ներածություն

Գիրությունը դարձել է հանրության առողջության հետ կապված աճող մտահոգություն ամբողջ աշխարհում՝ զգալիորեն մեծացնելով տարբեր բարդությունների վտանգը, ինչպիսիք են սրտանոթային հիվանդությունները և նյութափոխանակությունը: Գիրության դեմ արդյունավետ դեղամիջոցներ գտնելը չափազանց կարևոր է: Սուրվոդուտիդը, որպես կրկնակի ագոնիստ, որը գործում է գլյուկագոնի ընկալիչների (GCGR) և գլյուկագոնի նման պեպտիդ-1 ընկալիչների (GLP-1R) վրա, ցույց է տալիս մեծ ներուժ գիրության բուժման ոլորտում:

Նկար 1 Գլյուկագոնի նման պեպտիդ-1 (GLP-1), գլյուկոզա-կախված ինսուլինոտրոպ պոլիպեպտիդ (GIP) և գլյուկագոնի ազդեցությունը տարբեր կենսական օրգանների և հյուսվածքների վրա:

2. Survodutide-ի ակնարկ

2.1 Զարգացման նախապատմություն

Ճարպակալման և 2-րդ տիպի շաքարային նյութափոխանակության (T2DM) համաշխարհային հաճախականությունը շարունակում է աճել, և ավանդական հակադիաբետիկ դեղամիջոցները հաճախ հանգեցնում են քաշի ավելացման՝ առաջացնելով նոր թերապիաների հրատապ անհրաժեշտություն, որոնք կարող են միաժամանակ բուժել T2DM և գիրություն: GLP-1 ընկալիչների ագոնիստները (GLP-1 RAs) և կրկնակի GLP-1/GIP ընկալիչների ագոնիստները ցույց են տվել արդյունավետություն քաշի կորստի և նյութափոխանակության բարելավման գործում, Survodutide-ը (BI 456906) հայտնվել է որպես խոստումնալից թեկնածու, երկար գործող երկակի ագոնիստ, որը ներկայումս հետազոտության փուլում է:

2.2 Թիրախային մեխանիզմ

Survodutide-ի եզակի առանձնահատկությունն այն է, որ նա կարող է միաժամանակ ակտիվացնել GCGR-ն և GLP-1R-ը: GCGR-ն հիմնականում կարգավորում է արյան մեջ գլյուկոզայի մակարդակը՝ խթանելով գլիկոգենոլիզը և գլյուկոնեոգենեզը լյարդում ակտիվացումից հետո՝ դրանով իսկ բարձրացնելով արյան գլյուկոզի մակարդակը: Survodutide-ի գործողության մեխանիզմում այն ​​պարզապես չի բարձրացնում արյան գլյուկոզայի մակարդակը, այլ դրա փոխարեն կարգավորում է էներգետիկ նյութափոխանակությունը GLP-1R-ի հետ սիներգիկ գործողության միջոցով: GLP-1R-ը լայնորեն տարածված է բազմաթիվ հյուսվածքներում և օրգաններում, ներառյալ ենթաստամոքսային գեղձը, ստամոքս-աղիքային տրակտը, սրտը և ուղեղը: GLP-1R-ի ակտիվացումը նպաստում է ինսուլինի սեկրեցմանը, արգելակում է գլյուկագոնի սեկրեցումը, հետաձգում է ստամոքսի դատարկումը, մեծացնում է հագեցվածությունը՝ դրանով իսկ նվազեցնելով սննդի ընդունումը և նվազեցնելով մարմնի քաշը: Սուրվոդուտիդն ավելի համապարփակ նյութափոխանակության կարգավորիչ ազդեցություն է ունենում երկակի ընկալիչների ագոնիզմի միջոցով՝ նպաստելով գիրության բուժմանը:

3. Սուրվոդուտիդի դերը գիրության բուժման մեջ

3.1 Քաշի կարգավորման ազդեցություն

Բազմաթիվ կլինիկական հետազոտություններ ցույց են տվել, որ Սուրվոդուտիդը զգալի քաշը նվազեցնող ազդեցություն ունի գեր հիվանդների մոտ: 2-րդ փուլի կլինիկական փորձարկումներում, որոնք ուղղված էին նյութափոխանակություն չունեցող գեր անհատներին, 18-ից 75 տարեկան 387 մասնակիցներ՝ մարմնի զանգվածի ինդեքսով (BMI) ≥27 կգ/մ⊃2; պատահականության սկզբունքով բաժանվել են հինգ խմբի՝ 46 շաբաթվա ընթացքում ամենշաբաթյա ենթամաշկային ներարկումներ ստանալով Սուրվոդուտիդ (0.6, 2.4, 3.6 կամ 4.8 մգ) կամ պլացեբո: 46 շաբաթվա վերջում Survodutide-ի բոլոր դոզանային խմբերը ցույց են տվել քաշի կորուստ, ընդ որում 4,8 մգ խումբը հասել է մինչև 18,7% քաշի միջին նվազման: Ըստ սեռի և BMI-ի ենթախմբերի վերլուծությունից կանայք ավելի ընդգծված քաշի կորուստ են ցույց տվել 4,8 մգ Սուրվոդուտիդ ստանալուց հետո՝ քաշի կորստի միջին տոկոսով -17,0%, իսկ տղամարդիկ՝ -11,9%: BMI-ի տարբեր ենթախմբերից՝ BMI < 30 կգ/մ⊃2 մասնակիցներ; ով ստացել է Survodutide 4,8 մգ բուժում, ունեցել է քաշի կորստի ամենաբարձր տոկոսը՝ հասնելով -19,1%-ի: Սա ցույց է տալիս, որ Survodutide-ն ունի քաշը նվազեցնելու ազդեցություն տարբեր սեռերի և BMI մակարդակի գեր հիվանդների վրա, ավելի ընդգծված ազդեցություններով որոշ ենթախմբերում:

Նկար 2 Առաջնային վերջնակետը պլանավորված բուժումից 48 շաբաթ հետո:

3.2 Ազդեցությունը մարմնի ճարպի բաշխման վրա

Բացի ընդհանուր քաշի կորստից, Survodutide-ը նաև օգտակար ազդեցություն է ունեցել մարմնի ճարպի բաշխման վրա: Համեմատած պլացեբո խմբի հետ՝ Survodutide-ի բոլոր դոզայի խմբերը ցույց են տվել գոտկատեղի շրջագծի կրճատում, ընդ որում 4,8 մգ խմբում հասել են ամենամեծ միջին կրճատմանը` 16,6 սմ: Գոտկատեղի շրջագծի կրճատումը վկայում է որովայնի ճարպի նվազման մասին, որը սերտորեն կապված է սրտանոթային հիվանդությունների ռիսկի հետ։ Սա ենթադրում է, որ Survodutide-ը ոչ միայն նվազեցնում է մարմնի քաշը, այլև բարելավում է մարմնի ճարպի բաշխումը` նվազեցնելով որովայնի ճարպը, դրանով իսկ նվազեցնելով գիրության հետ կապված սրտանոթային հիվանդությունների ռիսկը:

3.3 Նյութափոխանակության պարամետրերի բարելավում

Սուրվոդուտիդը ոչ միայն կարգավորում է մարմնի քաշը, այլև դրական ազդեցություն ունի բազմաթիվ նյութափոխանակության պարամետրերի վրա: Ինչ վերաբերում է լիպիդային նյութափոխանակությանը, բուժման ժամանակահատվածում տրիգլիցերիդները (TG) զգալիորեն նվազել են Survodutide-ի բոլոր խմբերում, և շատ ցածր խտության լիպոպրոտեինները (VLDL) փոքր-ինչ նվազել են բոլոր Survodutide դոզան խմբերում: LDL-ը նվազել է 2.4 և 3.6 մգ դոզան խմբերում, մինչդեռ ընդհանուր խոլեստերինը (TC) և ոչ HDL խոլեստերինը (ոչ HDL-C) նվազել են 0.6, 2.4 և 3.6 մգ խմբերում: HDL-ը մնաց համեմատաբար կայուն բուժման ողջ ընթացքում: Ինչ վերաբերում է արյան ճնշմանը, ապա իրական բուժման ընթացքում Survodutide-ը կարող է նվազեցնել սիստոլիկ զարկերակային ճնշումը (SBP) մինչև 10,2 մմ Hg-ով և դիաստոլիկ արյան ճնշումը (DBP) 4,8 մմ Hg-ով, արյան ճնշումը իջեցնող նմանատիպ էֆեկտներով, անկախ նրանից, թե արդյոք հիպերտոնիան եղել է նախքան սկրինինգը: Նյութափոխանակության պարամետրերի այս բարելավումները օգնում են նվազեցնել սրտանոթային հիվանդությունների ռիսկը գեր հիվանդների մոտ՝ հետագայում ընդգծելով Survodutide-ի համապարփակ առավելությունները գիրության բուժման մեջ:

3.4 Գործողության մեխանիզմ

Սուրվոդուտիդը նիհարելու իր ազդեցությունն է թողնում` ակտիվացնելով GCGR և GLP-1R: GLP-1R-ի ակտիվացումը նպաստում է ինսուլինի սեկրեցմանը, բարձրացնում է ինսուլինի զգայունությունը, ճնշում է ախորժակը և նվազեցնում սննդի ընդունումը: Այն նաև հետաձգում է ստամոքսի դատարկումը՝ երկարացնելով ստամոքսում սննդի մնալու ժամանակը և հետագայում մեծացնելով հագեցվածությունը: GCGR-ի ակտիվացումը մասնակցում է լյարդի նյութափոխանակության կարգավորմանը՝ նպաստելով ճարպերի օքսիդացմանը և արգելակելով ճարպերի սինթեզը՝ դրանով իսկ նվազեցնելով ճարպերի կուտակումը մարմնում: Սուրվոդուտիդը կարող է նաև ազդել էներգիայի նյութափոխանակության և մարմնի քաշի վրա անուղղակի մեխանիզմների միջոցով, ինչպիսիք են աղիների միկրոբիոտայի կարգավորումը:

4. Սուրվոդուտիդի կիրառումը գիրության բուժման մեջ

4.1 Կլինիկական հետազոտությունների ապացույցներ

2-րդ տիպի նյութափոխանակություն և գիրություն ունեցող հիվանդների ուսումնասիրության ժամանակ Survodutide-ը նաև ցույց է տվել լավ հիպոգլիկեմիկ և քաշի կորստի ազդեցություն: Բուժումից 16 շաբաթ հետո հիվանդների մոտ հեմոգլոբին A1c (HbA1c) մակարդակը զգալիորեն նվազել է, առավելագույն նվազմամբ՝ 1,7%, իսկ մարմնի քաշը նույնպես զգալիորեն նվազել է՝ առավելագույն նվազմամբ՝ 14,9%: Մետաբոլիկ դիսֆունկցիայի հետ կապված ստեատոհեպատիտ (MASH) և գիրություն ունեցող հիվանդների ուսումնասիրության ժամանակ Survodutide-ը ոչ միայն բարելավեց լյարդի հյուսվածքաբանական մարկերները, այլև հանգեցրեց հիվանդների քաշի կորստի: Այս ուսումնասիրությունները հետագայում հաստատում են Սուրվոդուտիդի արդյունավետությունը գիրության հետ կապված տարբեր պոպուլյացիաների վրա:

4.2 Համեմատական ​​առավելություններ այլ դեղերի նկատմամբ

Քաշը կորցնելու ավանդական դեղամիջոցների համեմատ՝ Survodutide-ն առաջարկում է բազմաթիվ առավելություններ: Քաշի կորստի ավանդական դեղամիջոցները հաճախ ուղղված են մեկ մեխանիզմի վրա, ինչը հանգեցնում է սահմանափակ արդյունավետության և անբարենպաստ հետևանքների բարձր ռիսկի: Սուրվոդուտիդը, այնուամենայնիվ, գործում է կրկնակի ընկալիչների ագոնիզմի միջոցով՝ արդյունավետորեն նվազեցնելով մարմնի քաշը, միաժամանակ բարելավելով նյութափոխանակության պարամետրերը, ինչպիսիք են արյան գլյուկոզան, լիպիդների մակարդակը և արյան ճնշումը՝ դրանով իսկ ապահովելով գիրության հետ կապված բարդությունների համապարփակ կանխարգելում և բուժում:

Քաշը կորցնելու այլ նոր դեղամիջոցների համեմատ, ինչպիսին է GLP-1-ը (GLP-1 ընկալիչի ագոնիստ), կենդանիների փորձարկումներում և՛ Սուրվոդուտիդը, և՛ GLP-1-ը առաջացրել են քաշի կորուստ: Այնուամենայնիվ, Survodutide-ն ավելի յուրահատուկ ազդեցություն է ունեցել սննդի նախասիրությունների և լիպիդային անոմալիաների վրա: GLP-1-ը նվազեցնում է սննդի ընդունումը բուժման վաղ փուլերում, բայց հետագայում վերադառնում է ելակետային մակարդակին, մինչդեռ Survodutide-ը շարունակաբար նվազեցնում է ճարպային դիետաների և բարձր ֆրուկտոզայի ջրի ընդունումը 5 շաբաթվա բուժման ընթացքում: Ինչ վերաբերում է լիպիդային պրոֆիլներին, ապա GLP-1-ը հիմնականում նվազեցնում է ընդհանուր խոլեստերինը՝ իջեցնելով HDL-խոլեստերինը, մինչդեռ Survodutide-ը ցույց է տալիս խոլեստերինի նվազում բոլոր լիպոպրոտեինների բաղադրիչներում, ներառյալ LDL-խոլեստերինը: Սա ենթադրում է, որ Survodutide-ը կարող է գերազանց ազդեցություն ունենալ սննդի ընդունման և լիպիդային պրոֆիլների կարգավորման գործում:

5. Եզրակացություն

Սուրվոդուտիդը, որպես GCGR/GLP-1R-ի նոր երկակի ագոնիստ, ցույց է տալիս զգալի արդյունավետություն գիրության բուժման մեջ: Այն ոչ միայն արդյունավետորեն նվազեցնում է մարմնի քաշը և բարելավում մարմնի ճարպի բաշխումը, այլև համակողմանիորեն կարգավորում է բազմաթիվ մետաբոլիկ պարամետրեր, ինչպիսիք են արյան գլյուկոզան, արյան լիպիդները և արյան ճնշումը՝ առաջարկելով բազմակողմանի օգուտներ գիրություն ունեցող հիվանդների համար:

Աղբյուրներ

[1] Yousif A, Hassan E, Mudarres MF, et al. Սուրվոդուտիդ, նոր հորիզոն գիրության և 2-րդ տիպի շաքարային նյութափոխանակության բուժման մեջ. պատմողական ակնարկ [J]: Yemen Journal of Medicine, 2024, 3:97-101.DOI:10.18231/j.yjom.2024.005.

[2] Le Roux CW, Steen O, Lucas KJ, et al. 6926 ենթախմբի վերլուծություն ըստ սեռի և մարմնի զանգվածի ինդեքսով (BMI) ավելորդ քաշով/գիրություն ունեցող մարդկանց մոտ Survodutide-ում, գլյուկագոն/GLP-1 ընկալիչի երկակի ագոնիստ, Փուլ II փորձարկում[J]: Էնդոկրին հասարակության ամսագիր, 2024,8 (Հավելված_1):bvae133-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.033:

[3] Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. Սուրվոդուտիդի 2-րդ փուլի պատահական փորձարկում MASH-ում և ֆիբրոզում:[J]: The New England Journal of Medicine, 2024 թ.

[4] Briand F, Augustin R, Bleymehl K, et al. 7279 Սուրվոդուտիդը և GLP-1-ը երկուսն էլ հրահրում են քաշի կորուստ, բայց տարբեր ազդեցություն են ունենում սննդի նախընտրության և դիսլիպիդեմիայի վրա՝ ազատ ընտրության սննդակարգով պայմանավորված գեր համստերի մոդելում [J]: Էնդոկրին հասարակության ամսագիր, 2024,8 (Հավելված_1):bvae134-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.034:

[5] Her MBU, Rosenstock J, Hoefler J, et al. Դոզա-պատասխան ազդեցությունը HbA1c-ի և մարմնի քաշի նվազեցման վրա՝ սուրվոդուտիդի՝ կրկնակի գլյուկագոն/GLP-1 ընկալիչների ագոնիստ, համեմատած 2-րդ տիպի նյութափոխանակություն ունեցող մարդկանց մոտ պլացեբոյի և բաց պիտակավորված GLP-1-ի հետ. պատահական կլինիկական փորձարկում [J]: Դիաբետոլոգիա, 2023, 67: 470-482.

Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական ​​օգտագործման համար.