Door Cocer Peptides 
1 maand geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
1. Inleiding
Obesitas is wereldwijd een groeiend probleem voor de volksgezondheid geworden, waardoor het risico op verschillende complicaties, zoals hart- en vaatziekten en diabetes, aanzienlijk toeneemt. Het vinden van effectieve medicijnen voor de behandeling van obesitas is van het grootste belang. Survodutide, als een dubbele agonist die inwerkt op de glucagonreceptor (GCGR) en de glucagonachtige peptide-1-receptor (GLP-1R), vertoont een groot potentieel op het gebied van de behandeling van obesitas.
Figuur 1 Effecten van glucagonachtig peptide-1 (GLP-1), glucose-afhankelijk insulinetropisch polypeptide (GIP) en glucagon op verschillende vitale organen en weefsels.
2. Overzicht van Survodutide
2.1 Ontwikkelingsachtergrond
De wereldwijde incidentie van obesitas en diabetes mellitus type 2 (T2DM) blijft stijgen, en traditionele antidiabetica leiden vaak tot gewichtstoename, wat leidt tot een dringende behoefte aan nieuwe therapieën die tegelijkertijd T2DM en obesitas kunnen behandelen. GLP-1-receptoragonisten (GLP-1 RA's) en dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten hebben werkzaamheid aangetoond bij gewichtsverlies en metabolische verbetering. Survodutide (BI 456906) is naar voren gekomen als een veelbelovende kandidaat, een langwerkende dubbele agonist die momenteel wordt onderzocht.
2.2 Doelmechanisme
Het unieke kenmerk van Survodutide ligt in het vermogen om tegelijkertijd GCGR en GLP-1R te activeren. GCGR reguleert voornamelijk de bloedsuikerspiegel en bevordert de glycogenolyse en gluconeogenese in de lever bij activering, waardoor de bloedsuikerspiegel stijgt. Volgens het werkingsmechanisme van Survodutide verhoogt het niet alleen de bloedsuikerspiegel, maar reguleert het in plaats daarvan het energiemetabolisme via synergetische werking met GLP-1R. GLP-1R wordt wijd verspreid in meerdere weefsels en organen, waaronder de pancreas, het maagdarmkanaal, het hart en de hersenen. Het activeren van GLP-1R bevordert de insulinesecretie, remt de glucagonsecretie, vertraagt de maaglediging, verhoogt de verzadiging, waardoor de voedselinname wordt verminderd en het lichaamsgewicht wordt verlaagd. Survodutide oefent een uitgebreider metabolisch regulerend effect uit via dubbel receptoragonisme, wat helpt bij de behandeling van obesitas.
3. De rol van Survodutide bij de behandeling van obesitas
3.1 Effect van gewichtsregulering
Meerdere klinische onderzoeken hebben aangetoond dat Survodutide een significant gewichtverlagend effect heeft bij patiënten met obesitas. In een klinische fase 2-studie gericht op zwaarlijvige personen zonder diabetes, 387 deelnemers in de leeftijd van 18 tot 75 jaar met een body mass index (BMI) ≥27 kg/m² werden willekeurig toegewezen aan vijf groepen, die gedurende 46 weken wekelijkse subcutane injecties met Survodutide (0,6, 2,4, 3,6 of 4,8 mg) of placebo kregen. Aan het einde van de 46 weken vertoonden alle dosisgroepen van Survodutide gewichtsverlies, waarbij de groep die 4,8 mg kreeg een gemiddelde gewichtsvermindering van maximaal 18,7% bereikte. Uit de subgroepanalyse op basis van geslacht en BMI bleek dat vrouwen een meer uitgesproken gewichtsverlies vertoonden na toediening van 4,8 mg Survodutide, met een gemiddeld gewichtsverliespercentage van -17,0%, terwijl dat bij mannen -11,9% was. Onder de verschillende BMI-subgroepen waren deelnemers met een BMI < 30 kg/m² die een behandeling met Survodutide 4,8 mg kregen, ervoeren het hoogste percentage gewichtsverlies, namelijk -19,1%. Dit geeft aan dat Survodutide een gewichtsverlagend effect heeft op zwaarlijvige patiënten van verschillende geslachten en BMI-niveaus, met meer uitgesproken effecten in bepaalde subgroepen.
Figuur 2 Primair eindpunt na 48 weken geplande behandeling.
3.2 Effecten op de verdeling van lichaamsvet
Naast totaal gewichtsverlies had Survodutide ook gunstige effecten op de verdeling van het lichaamsvet. Vergeleken met de placebogroep vertoonden alle dosisgroepen met Survodutide een afname van de tailleomtrek, waarbij de groep die 4,8 mg kreeg de grootste gemiddelde afname van 16,6 cm bereikte. Een afname van de tailleomtrek duidt op een afname van buikvet, wat nauw samenhangt met het risico op hart- en vaatziekten. Dit suggereert dat Survodutide niet alleen het lichaamsgewicht vermindert, maar ook de verdeling van het lichaamsvet verbetert door het verminderen van het buikvet, waardoor het risico op aan obesitas gerelateerde hart- en vaatziekten wordt verlaagd.
3.3 Verbetering van metabolische parameters
Survodutide reguleert niet alleen het lichaamsgewicht, maar heeft ook positieve effecten op meerdere metabolische parameters. In termen van het lipidenmetabolisme namen de triglyceriden (TG) tijdens de behandelingsperiode significant af in alle Survodutide-groepen, en het lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) daalde licht in alle dosisgroepen met Survodutide. LDL daalde in de dosisgroepen van 2,4 en 3,6 mg, terwijl het totale cholesterol (TC) en niet-HDL-cholesterol (niet-HDL-C) daalden in de groepen van 0,6, 2,4 en 3,6 mg. HDL bleef gedurende de gehele behandeling relatief stabiel. Wat de bloeddruk betreft, kan Survodutide bij de daadwerkelijke behandeling de systolische bloeddruk (SBP) met maximaal 10,2 mmHg en de diastolische bloeddruk (DBP) met 4,8 mmHg verlagen, waarbij vergelijkbare bloeddrukverlagende effecten worden waargenomen, ongeacht of er vóór de screening sprake was van hypertensie. Deze verbeteringen in metabolische parameters helpen het risico op hart- en vaatziekten bij zwaarlijvige patiënten te verminderen, wat de uitgebreide voordelen van Survodutide bij de behandeling van zwaarlijvigheid verder benadrukt.
3.4 Actiemechanisme
Survodutide oefent zijn gewichtsverlieseffecten uit door GCGR en GLP-1R te activeren. Activering van GLP-1R bevordert de insulinesecretie, verbetert de insulinegevoeligheid, onderdrukt de eetlust en vermindert de voedselinname. Het vertraagt ook de maaglediging, waardoor de tijd dat voedsel in de maag blijft, wordt verlengd en de verzadiging verder toeneemt. Activering van GCGR neemt deel aan de metabolische regulatie van de lever door de vetoxidatie te bevorderen en de vetsynthese te remmen, waardoor de vetophoping in het lichaam wordt verminderd. Survodutide kan ook het energiemetabolisme en het lichaamsgewicht beïnvloeden via indirecte mechanismen zoals het reguleren van de darmmicrobiota.
4. Toepassing van Survodutide bij de behandeling van obesitas
4.1 Klinisch onderzoeksbewijs
In een onderzoek onder patiënten met type 2-diabetes en obesitas vertoonde Survodutide ook goede hypoglykemische en gewichtsverlieseffecten. Na 16 weken behandeling daalden de hemoglobine A1c (HbA1c)-waarden van de patiënten aanzienlijk, met een maximale reductie van 1,7%, en het lichaamsgewicht nam ook significant af, met een maximale reductie van 14,9%. In een onderzoek onder patiënten met metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) en obesitas verbeterde Survodutide niet alleen de histologische levermarkers, maar leidde het ook tot gewichtsverlies bij patiënten. Deze onderzoeken bevestigen verder de werkzaamheid van Survodutide in verschillende populaties met aan obesitas gerelateerde aandoeningen.
4.2 Vergelijkende voordelen ten opzichte van andere geneesmiddelen
Vergeleken met traditionele afslankmedicijnen biedt Survodutide meerdere voordelen. Traditionele afslankmedicijnen richten zich vaak op één enkel mechanisme, wat resulteert in een beperkte werkzaamheid en een hoger risico op bijwerkingen. Survodutide werkt echter via dubbelreceptoragonisme, waardoor het lichaamsgewicht effectief wordt verminderd en tegelijkertijd metabolische parameters zoals bloedglucose, lipidenniveaus en bloeddruk worden verbeterd, waardoor een uitgebreide preventie en behandeling van aan obesitas gerelateerde complicaties wordt geboden.
Vergeleken met andere nieuwe geneesmiddelen voor gewichtsverlies, zoals semaglutide (een GLP-1-receptoragonist), induceerden zowel Survodutide als semaglutide bij dierproeven gewichtsverlies. Survodutide vertoonde echter meer unieke effecten op de voedselvoorkeuren en lipidenafwijkingen. Semaglutid vermindert de voedselinname in de vroege stadia van de behandeling, maar keert later terug naar het uitgangsniveau, terwijl Survodutide de inname van vetrijke diëten en fructosewater voortdurend vermindert gedurende een behandelingsperiode van 5 weken. Wat de lipidenprofielen betreft, verlaagt Semaglutid voornamelijk het totale cholesterol door het HDL-cholesterol te verlagen, terwijl Survodutide een cholesterolverlaging laat zien in alle lipoproteïnecomponenten, inclusief LDL-cholesterol. Dit suggereert dat Survodutide superieure effecten kan hebben bij het reguleren van de voedselinname en lipidenprofielen.
5. Conclusie
Survodutide vertoont, als nieuwe dubbele agonist van GCGR/GLP-1R, een significante werkzaamheid bij de behandeling van obesitas. Het vermindert niet alleen effectief het lichaamsgewicht en verbetert de verdeling van het lichaamsvet, maar reguleert ook uitgebreid meerdere metabolische parameters zoals bloedglucose, bloedlipiden en bloeddruk, wat veelzijdige voordelen biedt voor patiënten met obesitas.
Bronnen
[1] Yousif A, Hassan E, Mudarres MF, et al. Survodutide, een nieuwe horizon in de behandeling van obesitas en diabetes mellitus type 2: een narratieve review[J]. Jemen Journal of Medicine, 2024,3:97-101.DOI:10.18231/j.yjom.2024.005.
[2] Le Roux CW, Steen O, Lucas KJ, et al. 6926 Subgroepanalyse op basis van geslacht en body mass index (BMI) bij mensen met overgewicht/obesitas in de Survodutide, een dubbele glucagon/GLP-1-receptor-agonist, fase II-onderzoek[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae133-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.033.
[3] Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. Een gerandomiseerde fase 2-studie met Survodutide bij MASH en fibrose.[J]. Het New England Journal of Medicine, 2024.
[4] Briand F, Augustin R, Bleymehl K, et al. 7279 Survodutide en Semaglutid induceren beide gewichtsverlies, maar vertonen verschillende effecten op de voedselvoorkeur en dyslipidemie in het vrije-keuzedieet-geïnduceerde obesitas-hamstermodel [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae134-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.
[5] Haar MBU, Rosenstock J, Hoefler J, et al. Dosis-responseffecten op HbA1c en vermindering van lichaamsgewicht van survodutide, een dubbele glucagon/GLP-1-receptoragonist, vergeleken met placebo en open-label semaglutide bij mensen met type 2-diabetes: een gerandomiseerde klinische studie[J]. Diabetologie, 2023,67:470-482.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
