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▎ Ricerca sull'HCG
Qual è il background della ricerca sull’HCG?
La gonadotropina corionica umana (HCG) è una molecola con molteplici funzioni importanti, che svolge un ruolo chiave in aspetti come la gravidanza e il cancro umano. Innanzitutto, l’HCG è una molecola estrema. È la glicoproteina più acida e contiene la percentuale più alta di zucchero. In secondo luogo, l'HCG esiste in varie forme, tra cui HCG regolare, HCG solfato, HCG iperglicosilato, β-HCG libero e β-HCG libero iperglicosilato, ecc. [1].
In termini di gravidanza, l’HCG è fondamentale per il ciclo mestruale umano e la gravidanza umana. L'HCG regolare svolge un ruolo nel promuovere la produzione di progesterone del corpo luteo e svolge anche importanti funzioni nella differenziazione delle cellule del trofoblasto e nella nutrizione fetale. Ad esempio, consente l'apporto nutrizionale del feto attraverso l'angiogenesi delle arterie spirali nel miometrio (Cole LA, 2012). L'HCG iperglicosilato svolge anche un ruolo importante nelle prime fasi della gravidanza. È la principale isoforma HCG nelle prime fasi della gravidanza, che può inibire l'apoptosi, promuovere l'invasione cellulare, la crescita e la trasformazione maligna e controllare l'impianto e la crescita placentare [1].
In termini di cancro, i tumori maligni non trofoblastici producono la subunità β libera iperglicosilata dell’HCG. Essendo un fattore autocrino, promuove ulteriormente la crescita e la trasformazione maligna delle cellule tumorali antagonizzando l'apoptosi [1].
Inoltre, il rilevamento dell'HCG è ampiamente utilizzato anche in applicazioni cliniche, tra cui test di gravidanza, monitoraggio degli esiti della gravidanza, determinazione del rischio di feti con sindrome di Down, previsione della preeclampsia, rilevamento dell'HCG ipofisario, rilevamento e gestione di malattie trofoblastiche gestazionali, diagnosi di malattie trofoblastiche gestazionali quiescenti, diagnosi di tumori trofoblastici del sito placentare, gestione di tumori maligni delle cellule germinali testicolari e monitoraggio di altri tumori maligni umani, ecc. [1].
Qual è il meccanismo d'azione dell'HCG?
1. Effetti sulla ricettività endometriale
Alcuni studi hanno dimostrato che l'HCG può influenzare la ricettività endometriale attraverso l'asse miR-126-3p/PIK3R2/PI3K/Akt/eNOS e svolgere un ruolo chiave nel processo di impianto dell'embrione [2] . Le manifestazioni specifiche sono le seguenti:
Miglioramento della funzione dei recettori endometriali: stabilendo un modello murino di disfunzione dell'impianto dell'embrione (EID) e trattandolo con mifepristone, e conducendo esperimenti su cellule epiteliali endometriali umane (EEC), si è scoperto che dopo il trattamento con HCG, la ricettività endometriale dei topi EID era migliorata. Ad esempio, il livello di espressione di CD105 nei topi e i livelli proteici delle caderine CD144 e CD146 erano aumentati come determinato mediante immunoistochimica e Western blotting.
Regolazione dell'espressione genica: l'HCG può promuovere l'espressione di miR-126-3p e inibire l'espressione di PIK3R2, mentre miR-126-3p prende di mira PIK3R2. Sia gli esperimenti in vivo che quelli in vitro hanno verificato che l'HCG attiva la via PI3K/Akt/eNOS attraverso l'asse miR-126-3p/PIK3R2, migliorando così la ricettività endometriale.
2. Ruolo nel mantenimento della gravidanza
L'HCG è prodotto principalmente da cellule differenziate di sinciziotrofoblasto ed è un segnale embrionale chiave essenziale per il mantenimento della gravidanza [3].
Attivazione di reazioni a cascata di segnali multipli: l'HCG può legarsi al recettore dell'ormone luteinizzante/gonadotropina corionica (LHCGR), attivando potenzialmente reazioni a cascata di segnali multipli, incluso l'omologo decapentaplegico 2 della madre (Smad2), la proteina chinasi C (PKC) e/o la proteina chinasi A (PKA) per madri con capacità multiple, attraverso interazioni dirette/indirette con il recettore β del fattore di crescita trasformante. (TGFβR).
Promozione dell'angiogenesi endoteliale uterina: l'HCG svolge un ruolo speciale nel promuovere l'angiogenesi endoteliale uterina, fornendo un buon ambiente di crescita per l'embrione.
Mantenimento della quiescenza miometriale: aiuta a mantenere lo stato stabile dell'utero e fornisce un ambiente adatto per lo sviluppo dell'embrione.
Promozione dell'immunomodulazione nell'interfaccia materno-fetale: svolge un ruolo importante nell'immunomodulazione nell'interfaccia materno-fetale, bilanciando la risposta del sistema immunitario materno all'embrione.
3. Ruolo nel trasferimento di embrioni congelati
Gli studi hanno scoperto che la stimolazione elettrica transcutanea dei punti terapeutici (TEAS) combinata con il trattamento con HCG può migliorare gli esiti della gravidanza dei pazienti sottoposti a trasferimento di embrioni congelati [4].
Aumento dello spessore endometriale: il trattamento TEAS aiuta principalmente ad aumentare lo spessore endometriale delle pazienti sottoposte a trasferimento di embrioni congelati. Il trattamento combinato di HCG e TEAS aiuta anche ad aumentare lo spessore endometriale di queste pazienti.
Riduzione dell'indice del flusso sanguigno dell'arteria uterina: i valori del flusso sanguigno endometriale PI e RI nel gruppo TEAS combinato con HCG e nel gruppo TEAS erano significativamente inferiori rispetto a quelli del gruppo di controllo, indicando che il trattamento combinato di HCG e TEAS può ridurre l'indice di flusso sanguigno dell'arteria uterina PI e RI dei pazienti.
Aumento dei livelli di fattori legati al mantenimento della gravidanza nel siero: il trattamento con HCG aiuta principalmente ad aumentare i livelli sierici di P e LIF nei pazienti sottoposti a trasferimento di embrioni congelati. I livelli sierici di LIF nel gruppo TEAS, nel gruppo HCG e nel gruppo TEAS combinato con HCG erano tutti significativamente più alti di quelli del gruppo di controllo. Il tasso di impianto di embrioni nel gruppo combinato era significativamente più alto di quello del gruppo di controllo, suggerendo che il trattamento combinato di TEAS e HCG può migliorare gli esiti della gravidanza delle pazienti sottoposte a trasferimento di embrioni congelati.
4. Trattamento dell'ipogonadismo maschile
L'ipogonadismo causato da un'insufficiente secrezione di gonadotropine negli uomini ha un impatto significativo sulla salute riproduttiva e sulla qualità della vita del paziente. La gonadotropina corionica umana (HCG) svolge un ruolo importante nel trattamento di tali malattie. L'HCG si lega ai recettori sulla superficie delle cellule di Leydig nel testicolo, attivando la via di segnalazione intracellulare e promuovendo la conversione del colesterolo in testosterone. L'aumento del testosterone può favorire la crescita e lo sviluppo del testicolo e aumentarne il volume. Allo stesso tempo, il testosterone può anche stimolare lo sviluppo degli organi riproduttivi come l’epididimo e i vasi deferenti. Il testosterone svolge un ruolo chiave nello sviluppo dei caratteri sessuali secondari maschili. Aumentando il livello di testosterone, il trattamento con HCG può favorire la crescita della barba e dei pomi d'Adamo, migliorare la forza muscolare e aumentare il desiderio sessuale, ecc.
Fonti cellulari, bersagli, cascate di segnalazione associate e funzioni di varie isoforme di HCG in donne non incinte e in gravidanza.
Fonte: PubMed [3]
Quali sono le principali applicazioni dell'HCG?
1. Utilizzato per la diagnosi precoce della gravidanza
L'importanza della misurazione dei livelli sierici di T-HCG e β-HCG all'inizio della gravidanza: raccogliendo casi di gravidanza anomala precoce, misurando il T-HCG sierico utilizzando la chemiluminescenza e misurando il β-HCG sierico utilizzando test radioimmunologici e conducendo osservazioni dinamiche, i risultati hanno mostrato che i livelli sierici di T-HCG e β-HCG nel gruppo della gravidanza ectopica erano significativamente inferiori a quelli del gruppo dell'aborto e del gruppo della gravidanza intrauterina. Ciò indica che la misurazione dei livelli sierici di T-HCG e β-HCG ha una buona specificità e accuratezza diagnostica per differenziare la gravidanza ectopica dalla gravidanza intrauterina, e il T-HCG ha una maggiore sensibilità e affidabilità [5].
Rilevamento combinato di HCG sierico, β-HCG e progesterone per la diagnosi di gravidanza ectopica: rilevando HCG sierico, β-HCG e progesterone in donne incinte normali e donne incinte con gravidanza ectopica, i risultati hanno mostrato che i livelli sierici di HCG, β-HCG e progesterone nelle donne incinte normali erano migliori di quelli nelle donne incinte con gravidanza ectopica. Quando rilevato da solo, il tasso di accuratezza dell'HCG sierico nella diagnosi di gravidanza ectopica era del 70,83%; il tasso di accuratezza della β-HCG è stato del 66,7%; e il tasso di accuratezza del progesterone era del 54,17%. Tuttavia, il rilevamento combinato di HCG sierico, β-HCG e progesterone ha avuto un tasso di accuratezza fino al 95,8% nella diagnosi di gravidanza ectopica [6].
2. Applicazioni nella tecnologia della riproduzione assistita
Ottimizzazione della maturità follicolare: nella stimolazione ovarica, la gonadotropina umana della menopausa (hMG) può ottimizzare la maturità follicolare dopo la desensibilizzazione ipofisaria indotta dagli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (analogo del Gn-RH). Ciò è dovuto principalmente al fatto che evita la risposta irregolare dell’ormone luteinizzante endogeno (LG) che si verifica durante il trattamento con hMG in circa un terzo dei cicli di trattamento. In diversi studi che hanno utilizzato buserelin o degarelix come analoghi del Gn-RH, 282 pazienti hanno ricevuto la fecondazione in vitro, il trasferimento dei gameti intrafalloppio o come parte del trattamento 'in vivo'. Il trattamento combinato con analoghi del GnRH/hMG/HCG ha aumentato significativamente il tasso di gravidanza in tutti i gruppi. Il tasso di gravidanza delle pazienti trattate con HMG/HCG è stato del 17%, mentre il trattamento combinato ha reso incinta il 25% delle pazienti [7].
Migliorare la ricettività endometriale: la gonadotropina corionica umana (HCG) è uno dei segnali importanti prima dell'impianto dell'embrione. Attraverso l'analisi dei tessuti endometriali durante la ricerca, si è scoperto che dopo la somministrazione intrauterina di HCG, il numero di cellule che esprimono le molecole di adesione delle cellule endoteliali VE-caderina (CD144) e S-Endo-1 (CD146) aumentava significativamente. Ciò suggerisce che le molecole di adesione delle cellule endoteliali possono essere un potenziale meccanismo attraverso il quale l’HCG migliora l’impianto dell’embrione e i tassi di gravidanza [8].
2. Trattamento dell'insufficienza luteinica
Negli ultimi due decenni, la somministrazione di progesterone esogeno è stata utilizzata come supporto della fase luteale (LPS), combinata con l’uso della gonadotropina corionica umana (HCG) per innescare la maturazione finale dei follicoli nella stimolazione ovarica controllata. L’introduzione del GnRHa per innescare l’ovulazione indica che senza la supplementazione di HCG, la somministrazione di progesterone esogeno è insufficiente per ottenere un tasso di gravidanza soddisfacente. Ciò ha spinto allo sviluppo di strategie alternative per il supporto della fase luteinica. L’aumento della produzione locale di progesterone endogeno da parte di più corpi lutei è un punto chiave, da un lato, per evitare lo sviluppo della sindrome da iperstimolazione ovarica e, dall’altro, per fornire un livello adeguato di progesterone per mantenere l’impianto.
La ricerca attuale ha valutato il ruolo dell’HCG in microdosi per il supporto della fase luteale e ne ha studiato i potenziali vantaggi e svantaggi. Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche dell'HCG, combinate con diversi metodi di somministrazione dell'HCG come supporto della fase luteale, è stato valutato un modello matematico della distribuzione della concentrazione dell'HCG durante la fase luteale. Si suggerisce che l'attuale supporto della fase luteale fornito insieme all'attivazione del GnRHa (cioè 1500 UI) sia troppo forte e che la somministrazione giornaliera di microdosi di HCG possa fornire un supporto ottimizzato della fase luteale per i farmaci attualmente disponibili. E sono stati forniti i risultati clinici preliminari del metodo HCG a microdosi [9].
3. Trattamento del testicolo ritenuto intra-addominale unilaterale
È stato condotto uno studio su pazienti sottoposti a orchiopessi per testicolo ritenuto intra-addominale unilaterale da settembre 2010 a settembre 2016. Due settimane dopo l'intervento, i genitori dei pazienti sottoposti a trattamento ormonale dovevano seguire un protocollo di 6 settimane. I pazienti hanno ricevuto un'iniezione sottocutanea di 500 UI (Gonasi-HP) ogni settimana. I follow-up sono stati condotti alla fine del trattamento e 6 mesi dopo. Il volume del testicolo è stato misurato ogni volta mediante ecografia ed elastografia e confrontato con quello dei pazienti che non avevano ricevuto il trattamento. I risultati hanno mostrato che 45 pazienti hanno ricevuto il trattamento, con un’età media di 18,0±9,7 mesi. 32 pazienti hanno ricevuto un trattamento ormonale postoperatorio e non si sono verificate reazioni avverse o abbandoni. Tutti i pazienti hanno completato il follow-up. Non ci sono stati casi di atrofia testicolare in nessuno dei due gruppi. Nel gruppo di trattamento, l'81% dei pazienti ha raggiunto la dimensione normale dei testicoli dopo 6 mesi, mentre il volume dei testicoli degli altri pazienti era ancora piccolo. Nel gruppo non trattato, il 46% dei pazienti ha raggiunto la dimensione normale dei testicoli. L’uso postoperatorio della gonadotropina corionica umana (u-HCG) può aumentare il volume e la funzione del testicolo stimolando la crescita e lo sviluppo del testicolo [10].
4. Applicazioni nella ricerca del vaccino β-HCG: è stato condotto un test di stimolazione dell'HCG su donne che erano state immunizzate con il vaccino NII beta-HCG ma non avevano titoli anticorpali anti-HCG, con la stimolazione della secrezione sierica di progesterone come indicatore della risposta del corpo luteo all'HCG per via endovenosa. I risultati hanno mostrato che nel gruppo di controllo, la maggior parte delle donne aveva livelli di secrezione di progesterone significativamente più alti dopo la stimolazione con HCG rispetto al livello basale, mentre i livelli di picco di progesterone nelle donne del gruppo immunizzato non superavano il livello basale dopo la vaccinazione, indicando che gli anticorpi prodotti dal vaccino possono intercettare l’effetto dell’HCG esogeno [11].
In conclusione, l’HCG svolge un ruolo insostituibile in campo medico, soprattutto negli aspetti legati alla riproduzione. Nel trattamento riproduttivo, può indurre efficacemente l'ovulazione, dando speranza ai pazienti con infertilità causata da disturbi dell'ovulazione. Legandosi ai recettori dell’LH nel corpo, può compensare il livello insufficiente di LH nel protocollo antagonista e aiutare con la maturità follicolare. In caso di insufficienza luteinica, l'HCG può stimolare il corpo luteo a secernere progesterone e mantenere un ambiente ormonale appropriato per sostenere la gravidanza. Per l'ipogonadismo maschile causato da un'insufficiente secrezione di gonadotropine, l'HCG può stimolare le cellule di Leydig nel testicolo a sintetizzare e secernere testosterone, promuovendo lo sviluppo del testicolo, migliorando le caratteristiche sessuali secondarie e migliorando la funzione riproduttiva e la qualità della vita del paziente. Allo stesso tempo, l’HCG svolge un ruolo chiave nel mantenimento delle prime fasi della gravidanza, stimolando il corpo luteo a secernere continuamente progesterone per garantire l’impianto e lo sviluppo dell’embrione. Nella diagnosi clinica, il rilevamento del livello di HCG è una base importante per determinare la gravidanza precoce e identificare gravidanze anomale come la gravidanza ectopica, fornendo un forte supporto per un intervento e un trattamento tempestivi.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Chinedu Nwabuobi è un ricercatore con esperienza nei campi di ostetricia e ginecologia, biologia riproduttiva, biochimica e biologia molecolare, chimica e oncologia. È stato affiliato con diverse istituzioni prestigiose, tra cui l'Università della Florida del Sud, l'Università di Rochester e il Memorial Sloan Kettering Cancer Center. La sua ricerca si concentra su argomenti quali le funzioni biologiche e le applicazioni cliniche della gonadotropina corionica umana (HCG), con contributi alla comprensione del suo ruolo nella salute riproduttiva e nelle patologie correlate. Chinedu Nwabuobi è elencato nel riferimento della citazione [3].
