بواسطة Cocer Peptides 
منذ شهر واحد
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
ملخص
منذ اكتشافه في عام 1999، برز الجريلين كنقطة محورية للبحث في علوم الحياة بسبب وظائفه الفسيولوجية الفريدة وتأثيراته البيولوجية الواسعة. يلعب الجريلين دورًا حاسمًا في تنظيم إطلاق هرمون النمو (GH) ويشارك أيضًا في العديد من العمليات الفسيولوجية المهمة، بما في ذلك توازن الطاقة، وتنظيم الشهية، ووظيفة الجهاز الهضمي، وتوازن القلب والأوعية الدموية، والحماية العصبية.
الشكل 1: يتم تحويل هرمون الجريلين في شكله غير النشط (ديساسيل جريلين) إلى شكله النشط (أسيل جريلين).
هيكل وتوزيع جريلين
(1) الهيكل
التركيب الكيميائي: الجريلين عبارة عن بولي ببتيد يتكون من 28 حمضًا أمينيًا، مع هيكله الأساسي الذي يظهر درجة عالية من الحفظ عبر الأنواع المختلفة. في البشر، تسلسل الأحماض الأمينية للجريلين هو GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. وتتمثل ميزته الفريدة في تعديل الأوكتانويليشن على بقايا السيرين في الموضع 3، وهو أمر بالغ الأهمية لربط الجريلين بمستقبل الهرمون المطلق لهرمون النمو (GHS-R) وممارسة نشاطه البيولوجي.
الأيزومرات: بالإضافة إلى الجريلين الكلاسيكي ذو الأوكتانويل، هناك أيضًا الجريلين منزوع الأسيتيل وأيزومرات أخرى. على الرغم من أن الجريلين منزوع الأسيتيل يفتقر إلى تعديل الأوكتانويل ولا يمتلك القدرة على الارتباط بـ GHS-R بألفة عالية، فقد أظهرت الأبحاث أنه يمكن أن يمارس تأثيرات بيولوجية من خلال مستقبلات أو آليات أخرى غير معروفة.
(2) التوزيع
توزيع الأنسجة: يتم تصنيع وإفراز الجريلين في المقام الأول عن طريق الخلايا المفرزة للحمض في الغدد القاعدية للمعدة ويتم التعبير عنه أيضًا في العديد من الأنسجة والأعضاء، بما في ذلك الأمعاء الدقيقة والبنكرياس ومنطقة ما تحت المهاد والغدة النخامية. في الجهاز الهضمي، تنخفض مستويات التعبير عن هرمون الجريلين تدريجيًا من المعدة إلى الأمعاء الدقيقة. في الجهاز العصبي المركزي، يتم التعبير عن الجريلين بشكل كبير في مناطق مثل النواة المقوسة والنواة المجاورة للبطينات في منطقة ما تحت المهاد، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتنظيم الشهية واستقلاب الطاقة وتنظيم الغدد الصم العصبية.
التوطين الخلوي: في المعدة، يتم التعبير عن الجريلين بشكل أساسي في خلايا الغدد الصماء في الغشاء المخاطي للمعدة، والتي يمكنها اكتشاف الحالة الغذائية داخل الجهاز الهضمي ونقل الإشارات إلى الجهاز العصبي المركزي من خلال إفراز الجريلين. في الغدة النخامية، قد يعمل الجريلين بشكل مباشر على خلايا هرمون النمو لتنظيم إطلاق هرمون النمو.
آلية عمل الببتيد المطلق لهرمون النمو
(1) ملزمة للمستقبلات
مسار الإشارات بوساطة GHS-R: يتم تحقيق التأثيرات البيولوجية الأولية للجريلين من خلال الارتباط بمستقبل الهرمون المطلق لهرمون النمو 1a (GHS-R1a). GHS-R1a هو مستقبل مقترن بالبروتين G موزع على نطاق واسع في الغدة النخامية ومنطقة ما تحت المهاد والأنسجة المحيطية الأخرى. عند الارتباط بـ GHS-R1a، يقوم الجريلين بتنشيط بروتينات G، والتي بدورها تنشط مسار إشارات فسفوليباز C (PLC) - إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (IP3) - أيون الكالسيوم (Ca⊃2;⁺)، مما يؤدي إلى زيادة تركيز Ca⊃2;⁺ داخل الخلايا ويعزز في النهاية إطلاق هرمون النمو وتنظيم الوظائف الفسيولوجية الأخرى.
الآليات التي لا تعتمد على GHS-R: بالإضافة إلى GHS-R1a، أظهرت الدراسات أن الجريلين قد يمارس أيضًا تأثيرات بيولوجية من خلال التفاعلات مع مستقبلات أخرى أو بروتينات غشائية.
الشكل 2: يمارس الجريلين تأثيراته في منطقة ما تحت المهاد عبر ثلاثة مسارات مختلفة.
(2) تنظيم التعبير الجيني
الجينات المرتبطة بمحور الغدة النخامية: يستطيع الجريلين تنظيم التعبير عن جينات متعددة في محور الغدة النخامية. على مستوى الغدة النخامية، يمكن للجريلين تنظيم نسخ جين هرمون النمو، مما يعزز تخليق وإطلاق هرمون النمو. في منطقة ما تحت المهاد، يمكن أن يؤثر الجريلين على التعبير عن الهرمون المطلق لهرمون النمو (GHRH) والسوماتوستاتين (SS)، مما ينظم بشكل غير مباشر إطلاق هرمون النمو عن طريق تعديل إفراز GHRH وSS. على وجه التحديد، يمكن أن يحفز الجريلين إفراز GHRH بينما يثبط إفراز SS، وبالتالي يعزز إطلاق هرمون النمو بشكل تآزري.
الجينات المرتبطة باستقلاب الطاقة: في الأنسجة الدهنية والكبد، ينظم الجريلين التعبير عن الجينات المرتبطة باستقلاب الطاقة. على سبيل المثال، يمكن للجريلين تنظيم التعبير عن مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بالناشر γ (PPARγ)، مما يعزز تمايز الخلايا الشحمية وتكون الدهون؛ في الوقت نفسه، في الكبد، ينظم الجريلين التعبير عن الجينات المرتبطة بتكوين السكر، مما يؤثر على توازن مستويات الجلوكوز في الدم.
التأثيرات الفسيولوجية للببتيد الذي يطلق هرمون النمو
(1) تعزيز إطلاق هرمون النمو
العمل المباشر على الغدة النخامية: الجريلين هو عامل قوي لإطلاق هرمون النمو الذي يعمل بشكل مباشر على خلايا هرمون النمو في الغدة النخامية الأمامية، مما يعزز تخليق وإطلاق هرمون النمو من خلال مسار الإشارات بوساطة GHS-R1a. بالمقارنة مع الهرمون المطلق لهرمون النمو (GHRH)، يحفز الجريلين إطلاق هرمون النمو بسرعة أكبر، وكلاهما لهما تأثيرات تآزرية. في ظل الظروف الفسيولوجية، ينظم الجريلين وGHRH والسوماتوستاتين بشكل مشترك الإفراز النابض لهرمون النمو، مما يحافظ على مستويات هرمون النمو الطبيعية.
التأثيرات على النمو: يلعب هرمون النمو دورًا رئيسيًا في تعزيز نمو الجسم وتطوره. يؤثر الجريلين بشكل غير مباشر على النمو من خلال تعزيز إطلاق هرمون النمو. أثناء مرحلة الطفولة والمراهقة، يعد الإفراز الطبيعي للجريلين أمرًا بالغ الأهمية لعمليات مثل نمو الهيكل العظمي وتطور العضلات. في المرضى الذين يعانون من نقص هرمون النمو، غالبًا ما تكون مستويات إفراز الجريلين منخفضة. يمكن أن يؤدي تناول الجريلين خارجيًا أو نظائره إلى زيادة مستويات هرمون النمو بشكل فعال وتعزيز النمو والتطور.
(2) تنظيم استقلاب الطاقة
تنظيم الشهية: الجريلين، المعروف باسم 'هرمون الجوع'، هو جزيء إشارة مهم ينظم الشهية. في النواة المقوسة لمنطقة ما تحت المهاد، يرتبط الجريلين بمستقبلات GHS-R1a على الخلايا العصبية الببتيد العصبي Y (NPY)/الخلايا العصبية المرتبطة بالبروتين (AgRP)، مما يحفز إطلاق NPY وAgRP، وبالتالي زيادة الشهية وتعزيز تناول الطعام. يؤثر الجريلين أيضًا بشكل غير مباشر على الشهية عن طريق تنظيم نشاط الخلايا العصبية التي تطلق هرمون الكورتيكوتروبين (CRH) في النواة المجاورة للبطينات في منطقة ما تحت المهاد. أثناء الصيام، ترتفع مستويات هرمون الجريلين، مما يؤدي إلى الشعور بالجوع. بعد تناول الطعام، تنخفض مستويات هرمون الجريلين بسرعة، مما يعزز الشعور بالشبع.
تنظيم توازن الطاقة: يشارك الجريلين أيضًا في تنظيم استقلاب الطاقة، مما يحافظ على توازن الطاقة في الجسم. يعزز الجريلين تحلل الدهون، ويزيد من أكسدة الأحماض الدهنية، ويعزز إمدادات الطاقة في الجسم. يمنع الجريلين إفراز الأنسولين، ويقلل من امتصاص الأنسجة المحيطية واستخدام الجلوكوز، ويرفع مستويات الجلوكوز في الدم، مما يوفر للجسم مصادر طاقة إضافية. قد يؤدي التعبير المرتفع المزمن عن هرمون الجريلين إلى الإفراط في تناول الطاقة وتراكم الدهون وبالتالي اضطرابات التمثيل الغذائي مثل السمنة.
(3) التأثيرات على وظيفة الجهاز الهضمي
إفراز حمض المعدة وحركة الجهاز الهضمي: في الجهاز الهضمي، يلعب الجريلين دورًا تنظيميًا حاسمًا في إفراز حمض المعدة وحركة الجهاز الهضمي. يحفز الجريلين الخلايا الجدارية المخاطية في المعدة لإفراز حمض المعدة، مما ينظم البيئة الحمضية داخل المعدة، مما يساعد في هضم الطعام وامتصاصه. يعزز الجريلين التمعج المعوي، مما يعزز الحركات الدافعة في الجهاز الهضمي ويسرع إفراغ الطعام من الجهاز الهضمي. في بعض اضطرابات الجهاز الهضمي، مثل عسر الهضم الوظيفي وخزل المعدة، قد تؤدي مستويات الجريلين غير الطبيعية إلى اضطرابات في إفراز حمض المعدة وحركية الجهاز الهضمي.
حماية الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي: الجريلين له تأثير وقائي على الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي. فهو يعزز تكاثر وإصلاح الخلايا المخاطية في الجهاز الهضمي، ويعزز وظيفة الحاجز المخاطي، ويحمي من الأضرار الناجمة عن المواد الضارة مثل حمض المعدة وهيليكوباكتر بيلوري. في نماذج الأمراض مثل قرحة المعدة وقرحة الاثني عشر، يؤدي تناول الجريلين خارجيًا إلى تسريع شفاء القرحة وتقليل مدى تلف الغشاء المخاطي.
(4) تنظيم نظام القلب والأوعية الدموية
تنظيم وظيفة القلب: يتم التعبير عن الجريلين على نطاق واسع في القلب ويلعب دورًا تنظيميًا مهمًا في وظيفة القلب. يعزز الجريلين انقباض عضلة القلب، ويزيد من النتاج القلبي، ويحسن وظيفة ضخ القلب. في نماذج إصابة نقص تروية عضلة القلب وإعادة ضخه، يقلل الجريلين من موت الخلايا المبرمج ونخر خلايا عضلة القلب، ويقلل من حجم الاحتشاء، ويمارس تأثيرًا وقائيًا للقلب. قد تكون آليتها مرتبطة بتنشيط مسارات إشارات البقاء داخل الخلايا، مثل مسار إشارات فوسفونوسيتيد 3-كيناز (PI3K)/بروتين كيناز ب (Akt).
تنظيم توتر الأوعية الدموية: ينظم الجريلين توتر الأوعية الدموية ويحافظ على استقرار ضغط الدم. وهو يعمل على خلايا العضلات الملساء الوعائية لمنع آثار المواد القابضة للأوعية مثل الأنجيوتنسين II، مما يسبب توسع الأوعية، وتقليل مقاومة الأوعية الدموية الطرفية، وبالتالي خفض ضغط الدم. يمنع الجريلين أيضًا التعبير عن جزيئات التصاق الخلايا البطانية الوعائية، مما يقلل من التصاق الخلايا الالتهابية وتسللها، ويمارس تأثيرًا وقائيًا للأوعية الدموية، ويمنع تطور تصلب الشرايين.
(5) التأثيرات الوقائية للأعصاب
بقاء الخلايا العصبية وانتشارها: في الجهاز العصبي، يكون للجريلين تأثير وقائي على الخلايا العصبية. إنه يعزز تكاثر الخلايا الجذعية العصبية وتمايزها، ويزيد عدد الخلايا العصبية، ويحافظ على التطور الطبيعي ووظيفة الجهاز العصبي. في نماذج الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون، يمكن أن يثبط الجريلين موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية، ويقلل من الاستجابات الالتهابية العصبية، ويحسن الوظائف المعرفية والحركية. قد تكون آليات الحماية العصبية الخاصة به مرتبطة بتنظيم استجابات الإجهاد التأكسدي داخل الخلايا، وتثبيط مسارات إشارات موت الخلايا المبرمج، وتعزيز إطلاق الناقلات العصبية.
تنظيم الغدد الصم العصبية: كعامل تنظيمي للغدد الصم العصبية، يشارك الجريلين في تنظيم وظيفة محور الغدة النخامية والكظرية (محور HPA). في ظل ظروف الإجهاد، تمنع مستويات الجريلين المرتفعة التنشيط المفرط لمحور HPA، مما يقلل من إفراز الكورتيكوستيرويد وبالتالي يخفف من الأضرار الناجمة عن الإجهاد في الجسم. بالإضافة إلى ذلك، ينظم الجريلين محور الغدة النخامية والغدة الدرقية (محور HPT) ومحور الغدة النخامية والغدد التناسلية (محور HPG)، مما يحافظ على توازن نظام الغدد الصم العصبية.
(6) تأثيرات فسيولوجية أخرى
تنظيم المناعة: يلعب الجريلين أيضًا دورًا في جهاز المناعة. يمكنه تنظيم وظيفة الخلايا المناعية، وتعزيز تكاثر الخلايا الليمفاوية وتمايزها، وتعزيز قدرة الاستجابة المناعية في الجسم. في الحالات الالتهابية، يمكن أن يمنع الجريلين إطلاق السيتوكينات الالتهابية، مثل عامل نخر الورم α (TNF-α) والإنترلوكين 6 (IL-6)، وبالتالي تقليل الاستجابات الالتهابية وممارسة التأثيرات المناعية والمضادة للالتهابات.
تنظيم استقلاب العظام: الجريلين له تأثيرات تنظيمية على استقلاب العظام. إنه يعزز تكاثر وتمايز الخلايا العظمية، ويمنع نشاط الخلايا العظمية، وبالتالي يزيد من كتلة العظام ويعزز تكوين العظام. في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام، غالبًا ما تنخفض مستويات الجريلين، مما يشير إلى أن الجريلين قد يرتبط بتطور هشاشة العظام. الإدارة الخارجية للجريلين أو نظائرها قد توفر استراتيجيات علاجية جديدة لهشاشة العظام.
تطبيقات الببتيد المطلق لهرمون النمو
(1) التطبيقات العلاجية السريرية
نقص هرمون النمو: بالنسبة للمرضى الذين يعانون من نقص هرمون النمو، يمكن أن يكون الجريلين ونظائره بمثابة عوامل علاجية. من خلال تحفيز إفراز هرمون النمو، فإنها تعزز النمو والتطور لدى المرضى. بالمقارنة مع العلاج التقليدي ببدائل هرمون النمو، يوفر الجريلين ونظائره أمانًا وتحملًا أفضل، وقد يعزز النمو بطريقة أكثر ملاءمة من الناحية الفسيولوجية عن طريق تنظيم إفراز هرمون النمو الداخلي.
الشكل 3: تنظيم الغدد الصماء لهرمون النمو والحصار العلاجي.
الأمراض الأيضية
السمنة والسكري: في علاج السمنة، على الرغم من أن الجريلين يشار إليه باسم 'هرمون الجوع'، فإن تنظيم مستويات الجريلين أو مسارات إشاراته قد يحسن استقلاب الطاقة، ويقلل الشهية، ويحقق فقدان الوزن. يمكن أن يؤدي تطوير مضادات مستقبلات الجريلين لمنع ارتباط الجريلين بالمستقبلات إلى قمع الشهية وتقليل تناول الطعام. بالنسبة لمرضى السكري، قد يمارس الجريلين تأثيرات مفيدة على مستويات الجلوكوز في الدم من خلال آليات مثل تنظيم إفراز الأنسولين وتحسين مقاومة الأنسولين. يؤدي تناول الجريلين خارجيًا إلى تحسين التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم وحساسية الأنسولين لدى الجرذان المصابة بداء السكري، مما يوفر رؤى جديدة لعلاج مرض السكري.
المتلازمة الأيضية: المتلازمة الأيضية هي مجموعة من الأمراض التي تتميز بالسمنة وارتفاع ضغط الدم وارتفاع السكر في الدم وخلل شحوم الدم. نظرًا لدوره في استقلاب الطاقة وتنظيم القلب والأوعية الدموية، قد يصبح الجريلين هدفًا محتملاً لعلاج متلازمة التمثيل الغذائي. من خلال تنظيم مستويات الجريلين، قد يكون من الممكن تحسين مؤشرات الاضطرابات الأيضية المتعددة في الوقت نفسه لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي، مثل فقدان الوزن، وخفض ضغط الدم، وتحسين نسبة الجلوكوز في الدم واضطرابات الدهون.
أمراض الجهاز الهضمي:
عسر الهضم الوظيفي وخزل المعدة: بالنسبة للمرضى الذين يعانون من عسر الهضم الوظيفي وخزل المعدة، يمكن للجريلين ونظائره تحسين أعراض الجهاز الهضمي وتسريع إفراغ المعدة عن طريق تعزيز حركية الجهاز الهضمي وزيادة إفراز حمض المعدة. إن استخدام نظائر الجريلين يمكن أن يخفف بشكل فعال الأعراض مثل آلام الجزء العلوي من البطن والانتفاخ لدى المرضى الذين يعانون من عسر الهضم الوظيفي، وبالتالي تحسين نوعية حياتهم.
قرحة الجهاز الهضمي: بسبب تأثير الجريلين الوقائي على الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي، فإنه يمكن أن يعزز شفاء القرحة وبالتالي له قيمة تطبيقية محتملة في علاج قرحة الجهاز الهضمي. قد يؤدي تناول الجريلين خارجيًا أو نظائره إلى تسريع عملية إصلاح القرحة وتقليل تكرار القرحة.
أمراض القلب والأوعية الدموية:
إصابة نقص تروية عضلة القلب - إعادة ضخ الدم: في علاج إصابة نقص تروية عضلة القلب - جريلين، بسبب آثاره الوقائية للقلب، يبشر بالخير كعامل علاجي جديد. من خلال إعطاء الجريلين أو نظائره قبل أو أثناء إعادة ضخ نقص تروية عضلة القلب، فإنه يمكن أن يقلل من تلف خلايا عضلة القلب، ويقلل من حجم الاحتشاء، ويحسن وظيفة القلب. أظهرت التجارب على الحيوانات ونتائج التجارب السريرية نتائج واعدة، حيث تقدم استراتيجيات جديدة لعلاج إصابة نقص تروية عضلة القلب بسبب إعادة ضخ الدم.
قصور القلب: في المرضى الذين يعانون من قصور القلب، غالبًا ما تنخفض مستويات الجريلين وترتبط بخطورة قصور القلب. قد تؤدي مكملات الجريلين أو نظائرها إلى تحسين وظيفة القلب لدى مرضى قصور القلب عن طريق تعزيز انقباض عضلة القلب، وتحسين استقلاب الطاقة القلبية، وتثبيط موت الخلايا المبرمج لخلايا عضلة القلب، وبالتالي تحسين نوعية حياة المرضى ومعدلات البقاء على قيد الحياة.
الأمراض التنكسية العصبية:
مرض الزهايمر ومرض باركنسون: نظرًا لتأثيرات الجريلين الوقائية للأعصاب، فإنه يحمل قيمة تطبيقية محتملة في علاج الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون. من خلال إعطاء الجريلين أو نظائره، فإنه قد يمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية، ويقلل من الاستجابات الالتهابية العصبية، ويحسن الوظائف الإدراكية والحركية لدى المرضى.
السكتة الدماغية وإصابات الدماغ المؤلمة: في الإصابات العصبية الحادة مثل السكتة الدماغية وإصابات الدماغ المؤلمة، قد يمارس الجريلين تأثيرات وقائية عصبية من خلال آليات تشمل تقليل تلف الخلايا العصبية وتعزيز التجدد العصبي. أظهرت الدراسات أنه في النماذج الحيوانية للسكتة الدماغية أو إصابات الدماغ المؤلمة، يمكن أن يؤدي استخدام الجريلين إلى تقليل حجم الاحتشاء أو تخفيف مدى تلف الدماغ، وبالتالي تحسين النتائج الوظيفية العصبية. قد يكون الجريلين بمثابة علاج مساعد للسكتة الدماغية وإصابات الدماغ المؤلمة، مما يعزز نتائج إعادة تأهيل المرضى.
الاستنتاجات
بصفته ببتيدًا داخليًا متعدد الوظائف، يلعب الجريلين دورًا حاسمًا في العمليات الفسيولوجية المختلفة، بما في ذلك النمو والتطور، واستقلاب الطاقة، ووظيفة الجهاز الهضمي، وتوازن نظام القلب والأوعية الدموية، والوقاية العصبية.
مصادر
[1] باسوني أ، أبو العينين م، حامد إ. البنية والوظائف الفسيولوجية للجريلين [J]. المجلة الطبية الحيوية للبحث العلمي والتقني، 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] إبراهيم أ.م. جريلين - الوظائف الفسيولوجية والتنظيم[J]. يورو إندوكرينول، 2015،11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] خطيب ن، جيدهان إس، جيدهان آم، وآخرون. الجريلين: الجريلين كببتيد تنظيمي في إفراز هرمون النمو. [J]. مجلة البحوث السريرية والتشخيصية: Jcdr، 2014،8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. نظام عامل النمو الشبيه بالأنسولين في السرطان: علاجات مستهدفة جديدة [J]. بيوميد الدولية للبحوث، 2014،2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] ستراسر ف. التطبيق السريري للجريلين. [J]. التصميم الصيدلاني الحالي، 2012،18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
