Yazan: Cocer Peptides 
1 ay önce
BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.
Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.
Genel Bakış
Ghrelin, 1999 yılındaki keşfinden bu yana benzersiz fizyolojik işlevleri ve geniş biyolojik etkileri nedeniyle yaşam bilimlerinde araştırmaların odak noktası olarak ortaya çıkmıştır. Ghrelin, büyüme hormonu (GH) salınımının düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynar ve aynı zamanda enerji dengesi, iştahın düzenlenmesi, gastrointestinal fonksiyon, kardiyovasküler homeostaz ve nörolojik koruma dahil olmak üzere birçok önemli fizyolojik süreçte de rol oynar.
Şekil 1 İnaktif formundaki Ghrelin hormonu (desasil ghrelin), aktif formuna (açil ghrelin) dönüştürülür.
Ghrelinin Yapısı ve Dağılımı
(1) Yapı
Kimyasal Bileşimi: Ghrelin, birincil yapısı farklı türler arasında yüksek koruma gösteren, 28 amino asitten oluşan bir polipeptittir. İnsanlarda grelinin amino asit dizisi GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR'dir. Benzersiz özelliği, grelin'in büyüme hormonu salgılayan hormon reseptörüne (GHS-R) bağlanması ve biyolojik aktivitesinin uygulanması için çok önemli olan 3. pozisyondaki serin kalıntısındaki oktanoilasyon modifikasyonudur.
İzomerler: Klasik oktanoillenmiş Ghrelin'e ek olarak deasetillenmiş Ghrelin ve diğer izomerler de vardır. Her ne kadar deasetillenmiş Ghrelin, oktanoilasyon modifikasyonundan yoksun olsa ve GHS-R'ye yüksek afiniteyle bağlanma yeteneğine sahip olmasa da, araştırmalar diğer bilinmeyen reseptörler veya mekanizmalar yoluyla biyolojik etkiler gösterebileceğini göstermiştir.
(2) Dağıtım
Doku dağılımı: Ghrelin öncelikle gastrik fundus bezlerindeki asit salgılayan hücreler tarafından sentezlenir ve salgılanır ve ayrıca ince bağırsak, pankreas, hipotalamus ve hipofiz bezi dahil olmak üzere birçok doku ve organda da eksprese edilir. Gastrointestinal sistemde ghrelin ekspresyon seviyeleri mideden ince bağırsağa doğru giderek azalır. Merkezi sinir sisteminde ghrelin, iştahın düzenlenmesi, enerji metabolizması ve nöroendokrin düzenlemeyle yakından ilişkili olan hipotalamusun kavisli çekirdeği ve paraventriküler çekirdeği gibi bölgelerde yüksek oranda eksprese edilir.
Hücresel lokalizasyon: Midede, Ghrelin öncelikle mide mukozasının endokrin hücrelerinde eksprese edilir; bu hücreler gastrointestinal sistemdeki beslenme durumunu tespit edebilir ve Ghrelin salgılanması yoluyla merkezi sinir sistemine sinyaller iletebilir. Hipofiz bezinde Ghrelin, büyüme hormonu salınımını düzenlemek için doğrudan büyüme hormonu hücreleri üzerinde etkili olabilir.
Büyüme Hormonu Salgılayan Peptidin Etki Mekanizması
(1) Reseptörlere Bağlanma
GHS-R aracılı sinyal yolu: Ghrelin'in birincil biyolojik etkileri, büyüme hormonu salgılayan hormon reseptörü 1a'ya (GHS-R1a) bağlanarak elde edilir. GHS-R1a, hipofiz bezi, hipotalamus ve diğer periferik dokularda yaygın olarak dağıtılan, G proteinine bağlı bir reseptördür. GHS-R1a'ya bağlandıktan sonra ghrelin, G proteinlerini aktive eder, bu proteinler de fosfolipaz C (PLC)-inositol trisfosfat (IP3)-kalsiyum iyonu (Ca⊃2;⁺) sinyal yolunu aktive ederek hücre içi Ca⊃2;⁺ konsantrasyonunda bir artışa yol açar ve sonuçta büyüme hormonu salınımını teşvik eder ve diğer fizyolojik fonksiyonları düzenler.
GHS-R aracılı olmayan mekanizmalar: Çalışmalar, GHS-R1a'ya ek olarak grelinin diğer reseptörler veya membran proteinleri ile etkileşimler yoluyla da biyolojik etkiler gösterebileceğini göstermiştir.
Şekil 2 Ghrelin hipotalamusta etkilerini üç farklı yolla gösterir.
(2) Gen ifadesinin düzenlenmesi
Hipotalamik-hipofiz ekseni ile ilişkili genler: Ghrelin, hipotalamik-hipofiz ekseninde birden fazla genin ekspresyonunu düzenleyebilir. Hipofiz seviyesinde, ghrelin, büyüme hormonu geninin transkripsiyonunu düzenleyebilir, büyüme hormonunun sentezini ve salınmasını teşvik edebilir. Hipotalamusta ghrelin, büyüme hormonu salgılayan hormon (GHRH) ve somatostatin (SS) ekspresyonunu etkileyebilir, dolaylı olarak GHRH ve SS salgılanmasını modüle ederek büyüme hormonu salınımını düzenleyebilir. Spesifik olarak, ghrelin, SS sekresyonunu inhibe ederken GHRH sekresyonunu uyarabilir, böylece büyüme hormonu salınımını sinerjistik olarak teşvik edebilir.
Enerji metabolizmasıyla ilgili genler: Yağ dokusunda ve karaciğerde ghrelin, enerji metabolizmasıyla ilgili genlerin ifadesini düzenler. Örneğin ghrelin, peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör γ'nın (PPARy) ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek adiposit farklılaşmasını ve lipogenezi teşvik edebilir; Aynı zamanda karaciğerde ghrelin, glukoneogenezle ilgili genlerin ekspresyonunu düzenleyerek kan şekeri seviyelerinin homeostazisini etkiler.
Büyüme hormonu salgılayan peptidin fizyolojik etkileri
(1) Büyüme hormonu salınımının teşvik edilmesi
Hipofiz bezi üzerinde doğrudan etki: Ghrelin, ön hipofiz bezindeki büyüme hormonu hücrelerine doğrudan etki eden, GHS-R1a aracılı sinyal yolu yoluyla büyüme hormonunun sentezini ve salınmasını destekleyen güçlü bir büyüme hormonu salgılayan ajandır. Büyüme hormonu salgılayan hormon (GHRH) ile karşılaştırıldığında ghrelin, büyüme hormonu salınımını daha hızlı uyarır ve ikisinin sinerjistik etkileri vardır. Fizyolojik koşullar altında ghrelin, GHRH ve somatostatin, büyüme hormonunun pulsatil salgılanmasını ortaklaşa düzenleyerek normal büyüme hormonu seviyelerini korur.
Büyüme üzerindeki etkileri: Büyüme hormonu, bedensel büyüme ve gelişmeyi desteklemede önemli bir rol oynar. Ghrelin, büyüme hormonunun salınmasını teşvik ederek dolaylı olarak büyümeyi etkiler. Çocukluk ve ergenlik döneminde Ghrelin'in normal salgılanması, iskelet büyümesi ve kas gelişimi gibi süreçler için çok önemlidir. Büyüme hormonu eksikliği olan hastalarda ghrelin salgı düzeyi genellikle düşüktür. Ghrelin veya analoglarının ekzojen uygulanması, büyüme hormonu seviyelerini etkili bir şekilde artırabilir ve büyümeyi ve gelişmeyi destekleyebilir.
(2) Enerji Metabolizmasının Düzenlenmesi
İştahın Düzenlenmesi: 'Açlık hormonu' olarak bilinen ghrelin, iştahı düzenleyen önemli bir sinyal molekülüdür. Hipotalamusun kavisli çekirdeğinde ghrelin, nöropeptid Y (NPY)/agouti ile ilişkili protein (AgRP) nöronları üzerindeki GHS-R1a reseptörlerine bağlanarak NPY ve AgRP salınımını uyarır, böylece iştahı artırır ve gıda alımını teşvik eder. Ghrelin ayrıca hipotalamusun paraventriküler çekirdeğindeki kortikotropin salgılayan hormon (CRH) nöronlarının aktivitesini düzenleyerek dolaylı olarak iştahı da etkiler. Oruç sırasında ghrelin seviyeleri yükselerek açlığı tetikler; Yemekten sonra ghrelin seviyeleri hızla düşerek tokluk hissini artırır.
Enerji dengesinin düzenlenmesi: Ghrelin ayrıca vücudun enerji dengesini koruyarak enerji metabolizmasının düzenlenmesine de katılır. Ghrelin lipolizi destekler, yağ asidi oksidasyonunu artırır ve vücudun enerji tedarikini artırır. Ghrelin, insülin sekresyonunu inhibe eder, periferik doku alımını ve glikoz kullanımını azaltır ve kan şekeri seviyelerini yükselterek vücuda ek enerji kaynakları sağlar. Kronik yüksek grelin ekspresyonu aşırı enerji alımına, yağ birikimine ve ardından obezite gibi metabolik bozukluklara yol açabilir.
(3) Gastrointestinal fonksiyon üzerindeki etkiler
Mide asidi salgılanması ve gastrointestinal hareketlilik: Gastrointestinal sistemde, ghrelin, mide asidi salgılanmasında ve gastrointestinal hareketlilikte çok önemli bir düzenleyici rol oynar. Ghrelin, mide mukozasının paryetal hücrelerini mide asidi salgılaması için uyarır, mide içindeki asidik ortamı düzenler, bu da gıdanın sindirimi ve emilimine yardımcı olur. Ghrelin, gastrointestinal peristaltizmi teşvik eder, gastrointestinal sistemdeki itici hareketleri arttırır ve gıdanın gastrointestinal sistemden boşaltılmasını hızlandırır. Fonksiyonel dispepsi ve gastroparezi gibi bazı gastrointestinal bozukluklarda anormal Ghrelin seviyeleri, gastrik asit sekresyonunda ve gastrointestinal motilitede bozulmalara neden olabilir.
Gastrointestinal Mukozanın Korunması: Ghrelin, gastrointestinal mukoza üzerinde koruyucu etkiye sahiptir. Gastrointestinal mukozal hücrelerin çoğalmasını ve onarılmasını destekler, mukozal bariyer fonksiyonunu güçlendirir ve mide asidi ve Helicobacter pylori gibi zararlı maddelerin neden olduğu hasara karşı korur. Mide ülserleri ve duodenal ülserler gibi hastalık modellerinde, grelin'in ekzojen uygulanması ülser iyileşmesini hızlandırır ve mukozal hasarın boyutunu azaltır.
(4) Kardiyovasküler sistemin düzenlenmesi
Kardiyak fonksiyonun düzenlenmesi: Ghrelin kalpte yaygın olarak eksprese edilir ve kalp fonksiyonunda önemli bir düzenleyici rol oynar. Ghrelin miyokardiyal kontraktiliteyi arttırır, kalp debisini arttırır ve kalbin pompalama fonksiyonunu iyileştirir. Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarı modellerinde ghrelin, miyokardiyal hücre apoptozunu ve nekrozunu azaltır, enfarktüs boyutunu azaltır ve kardiyoprotektif bir etki gösterir. Mekanizması, fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)/protein kinaz B (Akt) sinyal yolu gibi hücre içi hayatta kalma sinyal yollarının aktivasyonuyla ilişkili olabilir.
Damar Gerginliğinin Düzenlenmesi: Ghrelin damar gerginliğini düzenler ve kan basıncını sabit tutar. Anjiyotensin II gibi vazokonstriktif maddelerin etkilerini inhibe etmek için vasküler düz kas hücreleri üzerinde etki göstererek vazodilatasyona neden olur, periferik vasküler direnci azaltır ve böylece kan basıncını düşürür. Ghrelin ayrıca vasküler endotelyal hücre adezyon moleküllerinin ekspresyonunu da inhibe ederek inflamatuar hücrelerin adezyonunu ve infiltrasyonunu azaltır, vasküler koruyucu etki gösterir ve ateroskleroz gelişimini önler.
(5) Nöroprotektif etkiler
Nöronal hayatta kalma ve çoğalma: Sinir sisteminde grelin nöronlar üzerinde koruyucu bir etkiye sahiptir. Nöral kök hücrelerin çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik eder, nöron sayısını arttırır ve sinir sisteminin normal gelişimini ve fonksiyonunu korur. Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalık modellerinde ghrelin, nöronal apoptozu inhibe edebilir, nöroinflamatuar yanıtları azaltabilir ve bilişsel ve motor fonksiyonları iyileştirebilir. Nöroprotektif mekanizmaları, hücre içi oksidatif stres tepkilerini düzenlemek, apoptoz sinyal yollarını inhibe etmek ve nörotransmiterlerin salınımını teşvik etmekle ilişkili olabilir.
Nöroendokrin Düzenleme: Bir nöroendokrin düzenleyici faktör olarak Ghrelin, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenin (HPA ekseni) fonksiyonunun düzenlenmesine katılır. Stres koşulları altında, yüksek ghrelin seviyeleri HPA ekseninin aşırı aktivasyonunu engelleyerek kortikosteroid salınımını azaltır ve böylece stresin neden olduğu vücutta oluşan hasarı hafifletir. Ek olarak ghrelin, hipotalamik-hipofiz-tiroid eksenini (HPT ekseni) ve hipotalamik-hipofiz-gonadal eksenini (HPG ekseni) düzenleyerek nöroendokrin sistemin homeostazisini korur.
(6) Diğer fizyolojik etkiler
Bağışıklık düzenlemesi: Ghrelin ayrıca bağışıklık sisteminde de rol oynar. Bağışıklık hücrelerinin işlevini düzenleyebilir, lenfositlerin çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik edebilir ve vücudun bağışıklık tepkisi kapasitesini artırabilir. Enflamatuar durumlarda, ghrelin, tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) ve interlökin-6 (IL-6) gibi inflamatuar sitokinlerin salınımını inhibe edebilir, böylece inflamatuar yanıtları azaltabilir ve immünomodülatör ve antiinflamatuar etkiler ortaya çıkarabilir.
Kemik Metabolizmasını Düzenleme: Ghrelinin kemik metabolizması üzerinde düzenleyici etkileri vardır. Osteoblastların çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik eder, osteoklastların aktivitesini inhibe eder, böylece kemik kütlesini arttırır ve kemik oluşumunu teşvik eder. Osteoporozlu hastalarda ghrelin düzeyleri sıklıkla azalır, bu da grelin'in osteoporoz gelişimiyle ilişkili olabileceğini düşündürür. Ghrelin veya analoglarının ekzojen uygulanması osteoporoz için yeni tedavi stratejileri sağlayabilir.
Büyüme Hormonu Salgılayan Peptit Uygulamaları
(1) Klinik Terapötik Uygulamalar
Büyüme Hormonu Eksikliği: Büyüme hormonu eksikliği olan hastalar için Ghrelin ve analogları terapötik ajan olarak kullanılabilir. Büyüme hormonunun salınımını uyararak hastalarda büyüme ve gelişmeyi teşvik ederler. Geleneksel büyüme hormonu replasman tedavisiyle karşılaştırıldığında, Ghrelin ve analogları daha iyi güvenlik ve tolere edilebilirlik sunar ve endojen büyüme hormonunun salgılanmasını düzenleyerek büyümeyi fizyolojik olarak daha uygun bir şekilde destekleyebilir.
Şekil 3 GH'nin endokrin regülasyonu ve terapötik blokaj.
Metabolik Hastalıklar
Obezite ve Diyabet: Obezite tedavisinde, Ghrelin 'açlık hormonu' olarak anılsa da, Ghrelin seviyelerini veya sinyal yollarını düzenlemek enerji metabolizmasını iyileştirebilir, iştahı azaltabilir ve kilo kaybına neden olabilir. Ghrelin'in reseptörlere bağlanmasını engellemek için Ghrelin reseptör antagonistlerinin geliştirilmesi, iştahı baskılayabilir ve gıda alımını azaltabilir. Diyabetik hastalar için Ghrelin, insülin sekresyonunu düzenlemek ve insülin direncini iyileştirmek gibi mekanizmalar yoluyla kan şekeri düzeyleri üzerinde faydalı etkiler gösterebilir. Ghrelin'in eksojen uygulanması, diyabetik sıçanlarda kan şekeri kontrolünü ve insülin duyarlılığını geliştirerek diyabet tedavisi için yeni bilgiler sunuyor.
Metabolik sendrom: Metabolik sendrom, obezite, hipertansiyon, hiperglisemi ve dislipidemi ile karakterize bir grup hastalıktır. Enerji metabolizması ve kardiyovasküler düzenlemedeki rolü nedeniyle ghrelin, metabolik sendromun tedavisinde potansiyel bir hedef haline gelebilir. Ghrelin düzeylerini düzenleyerek, metabolik sendromlu hastalarda kilo kaybı, kan basıncında azalma, kan şekeri ve lipid anormalliklerinde iyileşme gibi birden fazla metabolik bozukluk göstergesini aynı anda iyileştirmek mümkün olabilir.
Gastrointestinal Hastalıklar:
Fonksiyonel dispepsi ve gastroparezi: Fonksiyonel dispepsi ve gastroparezi olan hastalar için ghrelin ve analogları, gastrointestinal motiliteyi teşvik ederek ve gastrik asit sekresyonunu artırarak sindirim semptomlarını iyileştirebilir ve mide boşalmasını hızlandırabilir. Ghrelin analoglarının kullanımı, fonksiyonel dispepsisi olan hastalarda üst karın ağrısı ve şişkinlik gibi semptomları etkili bir şekilde hafifletebilir ve böylece yaşam kalitelerini artırabilir.
Gastrointestinal ülserler: Ghrelin'in gastrointestinal mukoza üzerindeki koruyucu etkisi nedeniyle ülser iyileşmesini destekleyebilir ve dolayısıyla gastrointestinal ülserlerin tedavisinde potansiyel uygulama değerine sahiptir. Ghrelin veya analoglarının ekzojen uygulanması ülser onarım sürecini hızlandırabilir ve ülser nüksetmesini azaltabilir.
Kardiyovasküler hastalıklar:
Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarı: Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarının tedavisinde Ghrelin, kardiyoprotektif etkilerinden dolayı yeni bir terapötik ajan olarak umut vaat etmektedir. Ghrelin veya analoglarının miyokardiyal iskemi-reperfüzyon öncesinde veya sırasında uygulanmasıyla miyokardiyal hücre hasarını azaltabilir, enfarktüs boyutunu en aza indirebilir ve kalp fonksiyonunu iyileştirebilir. Hayvan deneyleri ve klinik deney sonuçları, miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarının tedavisi için yeni stratejiler sunan umut verici sonuçlar göstermiştir.
Kalp yetmezliği: Kalp yetmezliği olan hastalarda Ghrelin seviyeleri sıklıkla azalır ve kalp yetmezliğinin ciddiyeti ile ilişkilidir. Ghrelin veya analoglarının takviyesi, miyokardiyal kontraktiliteyi artırarak, kardiyak enerji metabolizmasını iyileştirerek ve miyokardiyal hücre apoptozunu inhibe ederek kalp yetmezliği hastalarında kalp fonksiyonunu iyileştirebilir, böylece hastaların yaşam kalitesini ve hayatta kalma oranlarını artırabilir.
Nörodejeneratif Hastalıklar:
Alzheimer Hastalığı ve Parkinson Hastalığı: Ghrelin'in nöroprotektif etkileri göz önüne alındığında, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde potansiyel uygulama değeri taşır. Ghrelin veya analoglarının uygulanmasıyla nöronal apoptozu engelleyebilir, nöroinflamatuar yanıtları azaltabilir ve hastaların bilişsel ve motor fonksiyonlarını iyileştirebilir.
İnme ve Travmatik Beyin Hasarı: İnme ve travmatik beyin hasarı gibi akut nörolojik yaralanmalarda Ghrelin, nöronal hasarı azaltmak ve nöral yenilenmeyi teşvik etmek gibi mekanizmalar yoluyla nöroprotektif etkiler gösterebilir. Çalışmalar, felç veya travmatik beyin hasarına sahip hayvan modellerinde Ghrelin kullanımının enfarktüs boyutunu azaltabildiğini veya beyin hasarının boyutunu hafifletebildiğini, böylece nörolojik fonksiyonel sonuçları iyileştirebildiğini göstermiştir. Ghrelin, felç ve travmatik beyin hasarı için yardımcı bir tedavi olarak hizmet verebilir ve hastaların rehabilitasyon sonuçlarını daha da iyileştirebilir.
Sonuçlar
Çok işlevli bir endojen peptid olarak Ghrelin, büyüme ve gelişme, enerji metabolizması, gastrointestinal fonksiyon, kardiyovasküler sistem homeostazisi ve nörolojik koruma dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde önemli bir rol oynar.
Kaynaklar
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Ghrelin'in Yapısı ve Fizyolojik Fonksiyonları[J]. Biyomedikal Bilimsel ve Teknik Araştırma Dergisi, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim AM. Ghrelin - Fizyolojik Fonksiyonlar ve Düzenleme[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, ve diğerleri. Ghrelin: Büyüme hormonu salgılanmasında düzenleyici bir Peptit olarak ghrelin.[J]. Klinik ve Tanısal Araştırmalar Dergisi: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Kanserde İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü Sistemi: Yeni Hedefli Tedaviler[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Grelin'in klinik uygulaması.[J]. Güncel Farmasötik Tasarım, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
