投稿者: コセルペプチド 
1ヶ月前
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概要
1999 年の発見以来、グレリンはその独特の生理学的機能と広範な生物学的効果により、生命科学研究の焦点として浮上してきました。グレリンは成長ホルモン (GH) の放出の制御に重要な役割を果たし、エネルギーバランス、食欲制御、胃腸機能、心血管恒常性、神経保護などの複数の重要な生理学的プロセスにも関与しています。
図 1 不活性型 (非アシル グレリン) のグレリン ホルモンは活性型 (アシル グレリン) に変換されます。
グレリンの構造と分布
(1) 構造
化学組成: グレリンは 28 個のアミノ酸から構成されるポリペプチドであり、その一次構造は異なる種間で高い保存性を示します。ヒトの場合、グレリンのアミノ酸配列は GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR です。そのユニークな特徴は、3 位のセリン残基のオクタノイル化修飾であり、これはグレリンが成長ホルモン放出ホルモン受容体 (GHS-R) に結合し、その生物活性を発揮するために重要です。
異性体: 古典的なオクタノイル化グレリンに加えて、脱アセチル化グレリンや他の異性体もあります。脱アセチル化グレリンにはオクタノイル化修飾がなく、GHS-R に高い親和性で結合する能力はありませんが、他の未知の受容体やメカニズムを通じて生物学的効果を発揮できることが研究によって示されています。
(2) 配布
組織分布: グレリンは主に胃底腺の酸分泌細胞によって合成および分泌され、小腸、膵臓、視床下部、下垂体などの複数の組織や器官でも発現します。消化管では、グレリンの発現レベルは胃から小腸に向かって徐々に減少します。中枢神経系では、グレリンは視床下部の弓状核や室傍核などの領域で高度に発現しており、これらの領域は食欲調節、エネルギー代謝、および神経内分泌調節と密接に関連しています。
細胞局在: 胃では、グレリンは主に胃粘膜の内分泌細胞で発現され、胃腸管内の栄養状態を検出し、グレリン分泌を通じて中枢神経系にシグナルを伝達します。下垂体では、グレリンは成長ホルモン細胞に直接作用して、成長ホルモンの放出を調節すると考えられます。
成長ホルモン放出ペプチドの作用機序
(1) 受容体への結合
GHS-R 媒介シグナル伝達経路: グレリンの主な生物学的効果は、成長ホルモン放出ホルモン受容体 1a (GHS-R1a) への結合を通じて達成されます。 GHS-R1a は、下垂体、視床下部、およびその他の末梢組織に広く分布する G タンパク質共役受容体です。 GHS-R1a に結合すると、グレリンは G タンパク質を活性化し、次にホスホリパーゼ C (PLC)-イノシトール三リン酸 (IP3)-カルシウムイオン (Ca⊃2;⁺) シグナル伝達経路を活性化し、細胞内 Ca⊃2;⁺ 濃度の増加をもたらし、最終的には成長ホルモンの放出を促進し、他の生理学的機能を調節します。
非GHS-R媒介メカニズム: GHS-R1aに加えて、グレリンが他の受容体または膜タンパク質との相互作用を通じて生物学的効果を発揮する可能性があることが研究によって示されています。
図 2 グレリンは、3 つの異なる経路を介して視床下部でその効果を発揮します。
(2) 遺伝子発現の制御
視床下部-下垂体軸関連遺伝子: グレリンは、視床下部-下垂体軸における複数の遺伝子の発現を調節できます。下垂体レベルでは、グレリンは成長ホルモン遺伝子の転写を上方制御し、成長ホルモンの合成と放出を促進します。視床下部では、グレリンは成長ホルモン放出ホルモン (GHRH) とソマトスタチン (SS) の発現に影響を及ぼし、GHRH と SS の分泌を調節することで成長ホルモン放出を間接的に制御します。具体的には、グレリンはSS分泌を阻害しながらGHRH分泌を刺激することができ、それによって成長ホルモンの放出を相乗的に促進します。
エネルギー代謝関連遺伝子: 脂肪組織と肝臓では、グレリンがエネルギー代謝に関連する遺伝子の発現を制御します。たとえば、グレリンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 γ (PPARγ) の発現を上方制御し、脂肪細胞の分化と脂肪生成を促進します。同時に、肝臓ではグレリンが糖新生に関連する遺伝子の発現を調節し、血糖値の恒常性に影響を与えます。
成長ホルモン放出ペプチドの生理作用
(1) 成長ホルモンの分泌を促進する
下垂体への直接作用: グレリンは、下垂体前葉の成長ホルモン細胞に直接作用し、GHS-R1a 媒介シグナル伝達経路を通じて成長ホルモンの合成と放出を促進する強力な成長ホルモン放出剤です。成長ホルモン放出ホルモン (GHRH) と比較して、グレリンは成長ホルモンの放出をより迅速に刺激し、この 2 つは相乗効果をもたらします。生理学的条件下では、グレリン、GHRH、およびソマトスタチンは共同して成長ホルモンの脈動分泌を調節し、正常な成長ホルモンレベルを維持します。
成長への影響: 成長ホルモンは、体の成長と発達を促進する上で重要な役割を果たします。グレリンは、成長ホルモンの放出を促進することにより、間接的に成長に影響を与えます。小児期および青年期には、グレリンの正常な分泌が骨格の成長や筋肉の発達などのプロセスに不可欠です。成長ホルモン欠乏症の患者では、グレリンの分泌レベルが低いことがよくあります。グレリンまたはその類似体の外因性投与は、成長ホルモンレベルを効果的に増加させ、成長と発達を促進します。
(2) エネルギー代謝の調節
食欲の調節： 「飢餓ホルモン」として知られるグレリンは、食欲を調節する重要なシグナル伝達分子です。視床下部の弓状核では、グレリンは神経ペプチド Y (NPY)/アグーチ関連タンパク質 (AgRP) ニューロン上の GHS-R1a 受容体に結合し、NPY と AgRP の放出を刺激し、それによって食欲を高め、食物摂取を促進します。グレリンはまた、視床下部の室傍核にあるコルチコトロピン放出ホルモン (CRH) ニューロンの活動を調節することによって、間接的に食欲に影響を与えます。断食中はグレリンレベルが上昇し、空腹感を引き起こします。食後はグレリンレベルが急速に低下し、満腹感が高まります。
エネルギーバランスの調節： グレリンはエネルギー代謝の調節にも関与し、体のエネルギーバランスを維持します。グレリンは脂肪分解を促進し、脂肪酸の酸化を増加させ、体のエネルギー供給を強化します。グレリンはインスリン分泌を阻害し、末梢組織でのグルコースの取り込みと利用を減少させ、血糖値を上昇させて体に追加のエネルギー源を提供します。グレリンの慢性的な高発現は、過剰なエネルギー摂取、脂肪蓄積、およびその後の肥満などの代謝障害を引き起こす可能性があります。
(3) 胃腸機能への影響
胃酸の分泌と胃腸の運動性: 消化管では、グレリンは胃酸の分泌と胃腸の運動性において重要な調節役割を果たしています。グレリンは胃粘膜壁細胞を刺激して胃酸を分泌させ、胃内の酸性環境を調節して食物の消化と吸収を助けます。グレリンは胃腸の蠕動運動を促進し、胃腸管内の推進運動を強化し、胃腸管からの食物の排出を加速します。機能性ディスペプシアや胃不全麻痺などの特定の胃腸障害では、異常なグレリンレベルが胃酸分泌や胃腸運動の混乱を引き起こす可能性があります。
胃腸粘膜の保護: グレリンは胃腸粘膜を保護する効果があります。胃腸粘膜細胞の増殖と修復を促進し、粘膜バリア機能を高め、胃酸やピロリ菌などの有害物質によるダメージから守ります。胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの疾患モデルでは、グレリンの外因性投与により潰瘍の治癒が促進され、粘膜損傷の程度が軽減されます。
(4) 心血管系の調節
心臓機能の調節: グレリンは心臓で広く発現しており、心臓機能において重要な調節役割を果たしています。グレリンは心筋の収縮性を高め、心拍出量を増加させ、心臓のポンプ機能を改善します。心筋虚血再灌流損傷モデルでは、グレリンは心筋細胞のアポトーシスと壊死を減少させ、梗塞サイズを減少させ、心臓保護効果を発揮します。そのメカニズムは、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)/プロテインキナーゼ B (Akt) シグナル伝達経路などの細胞内生存シグナル伝達経路の活性化に関連している可能性があります。
血管張力の調節: グレリンは血管張力を調節し、安定した血圧を維持します。血管平滑筋細胞に作用して、アンジオテンシン II などの血管収縮物質の効果を阻害し、血管拡張を引き起こし、末梢血管抵抗を低下させ、それによって血圧を低下させます。グレリンはまた、血管内皮細胞接着分子の発現を阻害し、炎症細胞の接着と浸潤を軽減し、血管保護効果を発揮し、アテローム性動脈硬化症の発症を防ぎます。
(5) 神経保護作用
ニューロンの生存と増殖: 神経系では、グレリンはニューロンを保護する効果があります。神経幹細胞の増殖と分化を促進し、ニューロンの数を増加させ、神経系の正常な発達と機能を維持します。アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患のモデルでは、グレリンは神経細胞のアポトーシスを阻害し、神経炎症反応を軽減し、認知機能と運動機能を改善します。その神経保護機構は、細胞内酸化ストレス応答の調節、アポトーシスシグナル伝達経路の阻害、および神経伝達物質の放出の促進に関連している可能性があります。
神経内分泌調節: 神経内分泌調節因子として、グレリンは視床下部-下垂体-副腎軸 (HPA 軸) の機能の調節に関与します。ストレス条件下では、グレリンレベルの上昇により HPA 軸の過剰な活性化が抑制され、コルチコステロイドの分泌が減少し、それによってストレスによって引き起こされる身体への損傷が軽減されます。さらに、グレリンは視床下部-下垂体-甲状腺軸 (HPT 軸) および視床下部-下垂体-生殖腺軸 (HPG 軸) を調節し、神経内分泌系の恒常性を維持します。
(6) その他の生理作用
免疫調節: グレリンは免疫系でも役割を果たします。免疫細胞の機能を調節し、リンパ球の増殖と分化を促進し、体の免疫応答能力を強化します。炎症状態では、グレリンは腫瘍壊死因子-α (TNF-α) やインターロイキン-6 (IL-6) などの炎症性サイトカインの放出を阻害することで、炎症反応を軽減し、免疫調節効果と抗炎症効果を発揮します。
骨代謝の調節: グレリンは骨代謝を調節する効果があります。骨芽細胞の増殖と分化を促進し、破骨細胞の活性を阻害することで骨量を増加させ、骨形成を促進します。骨粗鬆症患者では、グレリンレベルが低下することが多く、グレリンが骨粗鬆症の発症に関連している可能性があることが示唆されています。グレリンまたはその類似体の外因性投与は、骨粗鬆症の新しい治療戦略を提供する可能性があります。
成長ホルモン放出ペプチドの応用
(1) 臨床治療への応用
成長ホルモン欠乏症: 成長ホルモン欠乏症の患者の場合、グレリンとその類似体は治療薬として機能します。成長ホルモンの放出を刺激することにより、患者の成長と発達を促進します。従来の成長ホルモン補充療法と比較して、グレリンとその類似体は安全性と忍容性が優れており、内因性成長ホルモンの分泌を調節することにより、より生理学的に適切な方法で成長を促進する可能性があります。
図 3 GH の内分泌調節と治療的遮断。
代謝疾患
肥満と糖尿病： 肥満の治療において、グレリンは「飢餓ホルモン」と呼ばれていますが、グレリンレベルまたはそのシグナル伝達経路を調節することで、エネルギー代謝が改善され、食欲が減り、体重減少が達成される可能性があります。グレリンの受容体への結合をブロックするグレリン受容体アンタゴニストを開発すると、食欲を抑制し、食物摂取量を減らすことができます。糖尿病患者にとって、グレリンは、インスリン分泌の調節やインスリン抵抗性の改善などのメカニズムを通じて、血糖値に有益な効果を発揮する可能性があります。グレリンの外因性投与は、糖尿病ラットの血糖コントロールとインスリン感受性を改善し、糖尿病治療に新たな洞察を提供します。
メタボリックシンドローム： メタボリックシンドロームは、肥満、高血圧、高血糖、脂質異常症を特徴とする一連の疾患です。グレリンは、エネルギー代謝および心血管調節における役割により、メタボリックシンドローム治療の潜在的な標的となる可能性があります。グレリンレベルを調節することにより、体重減少、血圧低下、血糖値や脂質の異常の改善など、メタボリックシンドローム患者の複数の代謝障害指標を同時に改善できる可能性があります。
胃腸疾患:
機能性ディスペプシアおよび胃不全麻痺： 機能性ディスペプシアおよび胃不全麻痺の患者の場合、グレリンとその類似体は、胃腸の運動性を促進し、胃酸分泌を増加させることにより、消化器症状を改善し、胃内容排出を促進します。グレリン類似体を使用すると、機能性ディスペプシア患者の上腹部の痛みや膨満感などの症状を効果的に軽減し、生活の質を改善できます。
胃腸潰瘍: グレリンは胃腸粘膜に対する保護効果により、潰瘍の治癒を促進することができるため、胃腸潰瘍の治療に潜在的な応用価値があります。グレリンまたはその類似体の外因性投与は、潰瘍の修復プロセスを促進し、潰瘍の再発を減少させる可能性があります。
心血管疾患:
心筋虚血再灌流傷害： 心筋虚血再灌流傷害の治療において、グレリンはその心臓保護効果により、新規治療薬として期待されています。心筋虚血再灌流の前または最中にグレリンまたはその類似体を投与することにより、心筋細胞の損傷を軽減し、梗塞サイズを最小限に抑え、心臓機能を改善することができます。動物実験と臨床試験の結果は有望な結果を示しており、心筋虚血再灌流障害の治療に新しい戦略を提供しています。
心不全： 心不全患者では、グレリンレベルが低下することが多く、心不全の重症度に相関しています。グレリンまたはその類似体を補給すると、心筋の収縮性を高め、心臓のエネルギー代謝を改善し、心筋細胞のアポトーシスを阻害することにより、心不全患者の心臓機能が改善され、それによって患者の生活の質と生存率が向上する可能性があります。
神経変性疾患:
アルツハイマー病およびパーキンソン病: グレリンの神経保護効果を考慮すると、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の治療に潜在的な応用価値があります。グレリンまたはその類似体を投与することにより、神経細胞のアポトーシスを阻害し、神経炎症反応を軽減し、患者の認知機能および運動機能を改善する可能性があります。
脳卒中および外傷性脳損傷: 脳卒中や外傷性脳損傷などの急性神経損傷において、グレリンは、神経損傷の軽減や神経再生の促進などのメカニズムを通じて神経保護効果を発揮する可能性があります。研究では、脳卒中または外傷性脳損傷の動物モデルにおいて、グレリンの使用により梗塞サイズが縮小したり、脳損傷の程度が緩和され、それによって神経機能の転帰が改善されることが示されています。グレリンは脳卒中や外傷性脳損傷の補助療法として機能し、患者のリハビリテーションの成果をさらに高める可能性があります。
結論
多機能の内因性ペプチドとして、グレリンは、成長と発達、エネルギー代謝、胃腸機能、心血管系の恒常性、神経保護などのさまざまな生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしています。
情報源
[1] Basuny A、Aboelainin M、Hamed E. グレリンの構造と生理学的機能 [J]。科学および技術研究の生物医学ジャーナル、2020、31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080。
[2] イブラヒム A M. グレリン - 生理学的機能と調節 [J]。 Eur Endocrinol、2015、11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90。
[3] Khatib N、Gaidhane S、Gaidhane AM、他。グレリン: 成長ホルモン分泌における調節ペプチドとしてのグレリン。[J]。臨床診断研究ジャーナル: Jcdr、2014、8 8:MC13-MC17。 https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124。
[4] Brahmkhatri V、Prasanna C、Atreya H. がんにおけるインスリン様成長因子システム: 新規標的療法[J]。 Biomed Research International、2014、2015.DOI:10.1155/2015/538019。
[5] Strasser F. グレリンの臨床応用。[J]。現在の製薬デザイン、2012、18 31:4800-4812。 https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286。
