De Cocer Peptides 
acum 1 lună
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPURI DE REZULTARE A INFORMAȚIILOR ȘI ÎN SCOP EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
Prezentare generală
De la descoperirea sa în 1999, grelina a apărut ca un punct focal al cercetării în științele vieții datorită funcțiilor sale fiziologice unice și efectelor biologice largi. Grelina joacă un rol crucial în reglarea eliberării hormonului de creștere (GH) și este, de asemenea, implicată în multiple procese fiziologice importante, inclusiv echilibrul energetic, reglarea apetitului, funcția gastrointestinală, homeostazia cardiovasculară și neuroprotecția.
Figura 1 Hormonul ghrelin în forma sa inactivă (desacil ghrelin) este transformat în forma sa activă (acil ghrelin).
Structura și distribuția grelinului
(1) Structură
Compoziție chimică: Ghrelin este o polipeptidă compusă din 28 de aminoacizi, cu structura sa primară prezentând o conservare ridicată la diferite specii. La om, secvența de aminoacizi a grelinei este GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Caracteristica sa unică este modificarea de octanoilare a reziduului de serină în poziția 3, care este crucială pentru legarea grelinei de receptorul hormonului de eliberare a hormonului de creștere (GHS-R) și pentru exercitarea activității sale biologice.
Izomeri: Pe lângă grelina clasică octanoilată, există și grelina deacetilată și alți izomeri. Deși Ghrelinul deacetilat nu are modificarea de octanoilare și nu are capacitatea de a se lega de GHS-R cu afinitate mare, cercetările au arătat că poate exercita efecte biologice prin alți receptori sau mecanisme necunoscute.
(2) Distribuție
Distribuția tisulară: Ghrelina este în principal sintetizată și secretată de celulele secretoare de acid în glandele fundice gastrice și este, de asemenea, exprimată în mai multe țesuturi și organe, inclusiv intestinul subțire, pancreas, hipotalamus și glanda pituitară. În tractul gastrointestinal, nivelurile de expresie a grelinei scad treptat de la stomac la intestinul subțire. În sistemul nervos central, grelina este foarte exprimată în regiuni precum nucleul arcuat și nucleul paraventricular al hipotalamusului, care sunt strâns asociate cu reglarea apetitului, metabolismul energetic și reglarea neuroendocrină.
Localizare celulară: În stomac, grelina este exprimată în primul rând în celulele endocrine ale mucoasei gastrice, care pot detecta starea nutrițională în tractul gastrointestinal și pot transmite semnale către sistemul nervos central prin secreția de grelină. În glanda pituitară, Ghrelin poate acționa direct asupra celulelor hormonului de creștere pentru a regla eliberarea hormonului de creștere.
Mecanismul de acțiune al peptidei de eliberare a hormonului de creștere
(1) Legarea la receptori
Calea de semnalizare mediată de GHS-R: Efectele biologice primare ale Ghrelinului sunt obținute prin legarea de receptorul 1a al hormonului de eliberare a hormonului de creștere (GHS-R1a). GHS-R1a este un receptor cuplat cu proteina G distribuit pe scară largă în glanda pituitară, hipotalamus și alte țesuturi periferice. La legarea de GHS-R1a, grelina activează proteinele G, care, la rândul lor, activează calea de semnalizare a fosfolipazei C (PLC)-inozitol trifosfat (IP3)-ion de calciu (Ca⊃2;⁺), conducând la o creștere a concentrației intracelulare de Ca⊃2;⁺ și, în cele din urmă, promovând eliberarea și funcția hormonală de creștere a altor hormoni de creștere.
Mecanisme care nu sunt mediate de GHS-R: în plus față de GHS-R1a, studiile au arătat că grelina poate exercita și efecte biologice prin interacțiuni cu alți receptori sau proteine membranare.
Figura 2 Ghrelin își exercită efectele în hipotalamus prin trei căi diferite.
(2) Reglarea expresiei genelor
Genele legate de axa hipotalamo-hipofizară: Ghrelin poate regla expresia mai multor gene în axa hipotalamo-hipofizară. La nivel pituitar, grelina poate regla în sus transcrierea genei hormonului de creștere, promovând sinteza și eliberarea hormonului de creștere. În hipotalamus, grelina poate influența expresia hormonului de eliberare a hormonului de creștere (GHRH) și a somatostatinei (SS), reglând indirect eliberarea hormonului de creștere prin modularea secreției de GHRH și SS. În mod specific, grelina poate stimula secreția de GHRH în timp ce inhibă secreția de SS, promovând astfel în mod sinergic eliberarea hormonului de creștere.
Gene legate de metabolismul energetic: În țesutul adipos și ficat, grelina reglează expresia genelor legate de metabolismul energetic. De exemplu, grelina poate regla expresia receptorului γ activat de proliferatorul peroxizomului (PPARγ), promovând diferențierea adipocitelor și lipogeneza; concomitent, in ficat, grelina regleaza expresia genelor legate de gluconeogeneza, influentand homeostazia nivelului de glucoza din sange.
Efectele fiziologice ale peptidei de eliberare a hormonului de creștere
(1) Promovarea eliberării hormonului de creștere
Acțiune directă asupra glandei pituitare: Ghrelin este un agent puternic de eliberare a hormonului de creștere care acționează direct asupra celulelor hormonului de creștere din glanda pituitară anterioară, promovând sinteza și eliberarea hormonului de creștere prin calea de semnalizare mediată de GHS-R1a. În comparație cu hormonul de eliberare a hormonului de creștere (GHRH), grelina stimulează eliberarea hormonului de creștere mai rapid, iar cele două au efecte sinergice. În condiții fiziologice, grelina, GHRH și somatostatina reglează împreună secreția pulsatilă a hormonului de creștere, menținând nivelurile normale ale hormonului de creștere.
Efecte asupra creșterii: hormonul de creștere joacă un rol cheie în promovarea creșterii și dezvoltării corporale. Grelina influențează indirect creșterea prin promovarea eliberării hormonului de creștere. În timpul copilăriei și adolescenței, secreția normală de grelină este crucială pentru procese precum creșterea scheletului și dezvoltarea mușchilor. La pacienții cu deficit de hormon de creștere, nivelurile de secreție de grelină sunt adesea scăzute. Administrarea exogenă a grelinei sau a analogilor săi poate crește eficient nivelul hormonului de creștere și poate promova creșterea și dezvoltarea.
(2) Reglementarea metabolismului energetic
Reglarea apetitului: grelina, cunoscută sub numele de „hormonul foamei”, este o moleculă importantă de semnalizare care reglează apetitul. În nucleul arcuat al hipotalamusului, grelina se leagă de receptorii GHS-R1a de pe neuronii neuropeptidei Y (NPY)/proteinei înrudite cu agouti (AgRP), stimulând eliberarea de NPY și AgRP, crescând astfel apetitul și promovând aportul alimentar. De asemenea, grelina influențează indirect apetitul prin reglarea activității neuronilor hormonului de eliberare a corticotropinei (CRH) din nucleul paraventricular al hipotalamusului. În timpul postului, nivelul de grelină crește, declanșând foamea; după masă, nivelurile de grelină scad rapid, sporind senzația de sațietate.
Reglarea echilibrului energetic: Ghrelin participă și la reglarea metabolismului energetic, menținând echilibrul energetic al organismului. Grelina promovează lipoliza, crește oxidarea acizilor grași și îmbunătățește aprovizionarea cu energie a organismului. Grelina inhibă secreția de insulină, reduce absorbția țesutului periferic și utilizarea glucozei și crește nivelul de glucoză din sânge, oferind organismului surse suplimentare de energie. Expresia cronică ridicată a grelinei poate duce la aportul excesiv de energie, acumularea de grăsime și, ulterior, tulburări metabolice, cum ar fi obezitatea.
(3) Efecte asupra funcției gastrointestinale
Secreția de acid gastric și motilitatea gastrointestinală: În tractul gastrointestinal, grelina joacă un rol de reglare crucială în secreția de acid gastric și motilitatea gastrointestinală. Grelina stimulează celulele parietale ale mucoasei gastrice să secrete acid gastric, reglând mediul acid din stomac, ceea ce ajută la digestia și absorbția alimentelor. Grelina promovează peristaltismul gastrointestinal, sporind mișcările de propulsie în tractul gastrointestinal și accelerând golirea alimentelor din tractul gastrointestinal. În anumite tulburări gastro-intestinale, cum ar fi dispepsia funcțională și gastropareza, nivelurile anormale de grelină pot duce la perturbări ale secreției de acid gastric și ale motilității gastrointestinale.
Protecția mucoasei gastrointestinale: Grelina are un efect protector asupra mucoasei gastrointestinale. Promovează proliferarea și repararea celulelor mucoasei gastrointestinale, îmbunătățește funcția de barieră a mucoasei și protejează împotriva daunelor cauzate de substanțe nocive precum acidul gastric și Helicobacter pylori. În modelele de boală, cum ar fi ulcerul gastric și ulcerul duodenal, administrarea exogenă de grelină accelerează vindecarea ulcerului și reduce gradul de afectare a mucoasei.
(4) Reglarea sistemului cardiovascular
Reglarea funcției cardiace: Ghrelina este exprimată pe scară largă în inimă și joacă un rol important de reglare în funcția cardiacă. Grelina mărește contractilitatea miocardică, crește debitul cardiac și îmbunătățește funcția de pompare cardiacă. În modelele de leziuni de ischemie-reperfuzie miocardică, grelina reduce apoptoza și necroza celulelor miocardice, reduce dimensiunea infarctului și exercită un efect cardioprotector. Mecanismul său poate fi legat de activarea căilor de semnalizare a supraviețuirii intracelulare, cum ar fi calea de semnalizare fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt).
Reglarea tensiunii vasculare: Grelina reglează tensiunea vasculară și menține tensiunea arterială stabilă. Acționează asupra celulelor musculare netede vasculare pentru a inhiba efectele substanțelor vasoconstrictoare precum angiotensina II, provocând vasodilatație, reducând rezistența vasculară periferică și, prin urmare, scăzând tensiunea arterială. Grelina inhibă, de asemenea, expresia moleculelor de adeziune a celulelor endoteliale vasculare, reducând aderența și infiltrarea celulelor inflamatorii, exercitând un efect protector vascular și prevenind dezvoltarea aterosclerozei.
(5) Efecte neuroprotectoare
Supraviețuirea și proliferarea neuronelor: În sistemul nervos, grelina are un efect protector asupra neuronilor. Promovează proliferarea și diferențierea celulelor stem neuronale, crește numărul de neuroni și menține dezvoltarea și funcționarea normală a sistemului nervos. În modelele de boli neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson, grelina poate inhiba apoptoza neuronală, poate reduce răspunsurile neuroinflamatorii și poate îmbunătăți funcțiile cognitive și motorii. Mecanismele sale neuroprotective pot fi legate de reglarea răspunsurilor la stres oxidativ intracelular, inhibarea căilor de semnalizare a apoptozei și promovarea eliberării neurotransmițătorilor.
Reglarea neuroendocrină: Ca factor de reglare neuroendocrină, Ghrelin participă la reglarea funcției axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (axa HPA). În condiții de stres, nivelurile ridicate de grelină inhibă activarea excesivă a axei HPA, reducând secreția de corticosteroizi și astfel atenuând daunele organismului induse de stres. În plus, grelina reglează axa hipotalamo-hipofizo-tiroidă (axa HPT) și axa hipotalamo-hipofizo-gonadală (axa HPG), menținând homeostazia sistemului neuroendocrin.
(6) Alte efecte fiziologice
Reglarea imunității: Ghrelina joacă, de asemenea, un rol în sistemul imunitar. Poate regla funcția celulelor imune, poate promova proliferarea și diferențierea limfocitelor și poate spori capacitatea de răspuns imun a organismului. În stările inflamatorii, grelina poate inhiba eliberarea de citokine inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și interleukina-6 (IL-6), reducând astfel răspunsurile inflamatorii și exercitând efecte imunomodulatoare și antiinflamatorii.
Reglarea metabolismului osos: Grelina are efecte reglatoare asupra metabolismului osos. Promovează proliferarea și diferențierea osteoblastelor, inhibă activitatea osteoclastelor, crescând astfel masa osoasă și promovând formarea osului. La pacienții cu osteoporoză, nivelurile de grelină sunt adesea reduse, ceea ce sugerează că grelina poate fi asociată cu dezvoltarea osteoporozei. Administrarea exogenă a grelinei sau a analogilor săi poate oferi noi strategii terapeutice pentru osteoporoză.
Aplicații ale peptidei de eliberare a hormonului de creștere
(1) Aplicații clinice terapeutice
Deficiență de hormon de creștere: pentru pacienții cu deficiență de hormon de creștere, Ghrelin și analogii săi pot servi ca agenți terapeutici. Stimulând eliberarea hormonului de creștere, acestea promovează creșterea și dezvoltarea la pacienți. În comparație cu terapia tradițională de înlocuire a hormonului de creștere, Ghrelin și analogii săi oferă o mai bună siguranță și tolerabilitate și pot promova creșterea într-un mod mai adecvat din punct de vedere fiziologic prin reglarea secreției de hormon de creștere endogen.
Figura 3 Reglarea endocrină a GH și blocarea terapeutică.
Boli metabolice
Obezitatea și diabetul: în tratamentul obezității, deși Ghrelin este denumit „hormonul foamei”, reglarea nivelurilor de Ghrelin sau a căilor sale de semnalizare poate îmbunătăți metabolismul energetic, reduce pofta de mâncare și poate duce la pierderea în greutate. Dezvoltarea antagoniștilor receptorilor de Ghrelin pentru a bloca legarea Ghrelinei de receptori poate suprima apetitul și poate reduce aportul de alimente. Pentru pacienții diabetici, Ghrelin poate exercita efecte benefice asupra nivelului de glucoză din sânge prin mecanisme precum reglarea secreției de insulină și îmbunătățirea rezistenței la insulină. Administrarea exogenă de Ghrelin îmbunătățește controlul glicemiei și sensibilitatea la insulină la șobolanii diabetici, oferind noi perspective pentru tratamentul diabetului.
Sindromul metabolic: Sindromul metabolic este un grup de boli caracterizate prin obezitate, hipertensiune arterială, hiperglicemie și dislipidemie. Datorită rolului său în metabolismul energetic și reglarea cardiovasculară, grelina poate deveni o țintă potențială pentru tratarea sindromului metabolic. Prin reglarea nivelurilor de grelină, este posibil să se îmbunătățească simultan mai mulți indicatori de tulburări metabolice la pacienții cu sindrom metabolic, cum ar fi pierderea în greutate, reducerea tensiunii arteriale și îmbunătățirea glicemiei și a anomaliilor lipidelor.
Boli gastrointestinale:
Dispepsie funcțională și gastropareză: Pentru pacienții cu dispepsie și gastropareză funcțională, grelina și analogii săi pot îmbunătăți simptomele digestive și pot accelera golirea gastrică prin promovarea motilității gastrointestinale și creșterea secreției de acid gastric. Utilizarea analogilor de grelină poate atenua în mod eficient simptomele precum durerea abdominală superioară și balonarea la pacienții cu dispepsie funcțională, îmbunătățind astfel calitatea vieții acestora.
Ulcere gastrointestinale: Datorită efectului protector al Ghrelinului asupra mucoasei gastrointestinale, poate promova vindecarea ulcerului și, prin urmare, are o potențială valoare de aplicare în tratamentul ulcerului gastrointestinal. Administrarea exogenă de Ghrelin sau analogii săi poate accelera procesul de reparare a ulcerului și poate reduce recurența ulcerului.
Boli cardiovasculare:
Leziuni de ischemie-reperfuzie miocardică: în tratamentul leziunilor de ischemie-reperfuzie miocardică, Ghrelin, datorită efectelor sale cardioprotective, este promițător ca agent terapeutic nou. Prin administrarea Ghrelin sau analogii săi înainte sau în timpul ischemiei-reperfuzie miocardice, poate reduce afectarea celulelor miocardice, poate minimiza dimensiunea infarctului și poate îmbunătăți funcția cardiacă. Experimentele pe animale și rezultatele studiilor clinice au arătat rezultate promițătoare, oferind noi strategii pentru tratamentul leziunilor miocardice-ischemie-reperfuzie.
Insuficiență cardiacă: La pacienții cu insuficiență cardiacă, nivelurile de grelină sunt adesea reduse și se corelează cu severitatea insuficienței cardiace. Suplimentarea cu Ghrelin sau analogii săi poate îmbunătăți funcția cardiacă la pacienții cu insuficiență cardiacă prin creșterea contractilității miocardice, îmbunătățirea metabolismului energetic cardiac și inhibarea apoptozei celulelor miocardice, îmbunătățind astfel calitatea vieții și ratele de supraviețuire ale pacienților.
Boli neurodegenerative:
Boala Alzheimer și boala Parkinson: Având în vedere efectele neuroprotectoare ale Ghrelinului, aceasta are o potențială valoare de aplicare în tratamentul bolilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson. Prin administrarea de Ghrelin sau analogii săi, poate inhiba apoptoza neuronală, poate reduce răspunsurile neuroinflamatorii și poate îmbunătăți funcțiile cognitive și motorii ale pacienților.
Accident vascular cerebral și leziuni cerebrale traumatice: în leziunile neurologice acute, cum ar fi accidentul vascular cerebral și leziunile traumatice ale creierului, Ghrelin poate exercita efecte neuroprotectoare prin mecanisme, inclusiv reducerea leziunilor neuronale și promovarea regenerării neuronale. Studiile au arătat că în modelele animale de accident vascular cerebral sau leziuni cerebrale traumatice, utilizarea Ghrelin poate reduce dimensiunea infarctului sau poate atenua amploarea leziunilor cerebrale, îmbunătățind astfel rezultatele funcționale neurologice. Grelina poate servi ca terapie adjuvantă pentru accident vascular cerebral și leziuni cerebrale traumatice, îmbunătățind și mai mult rezultatele reabilitării pacienților.
Concluzii
Ca peptidă endogenă multifuncțională, Ghrelin joacă un rol crucial în diferite procese fiziologice, inclusiv creștere și dezvoltare, metabolismul energetic, funcția gastrointestinală, homeostazia sistemului cardiovascular și neuroprotecția.
Surse
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Funcții și reglare fiziologică[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM și colab. Grelina: grelina ca peptidă reglatoare în secreția hormonului de creștere.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research : Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Aplicarea clinică a grelinei.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
