Od Cocer Peptides 
pred mesiacom
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
Prehľad
Od svojho objavu v roku 1999 sa ghrelín stal ústredným bodom výskumu v biologických vedách vďaka svojim jedinečným fyziologickým funkciám a širokým biologickým účinkom. Ghrelín hrá kľúčovú úlohu pri regulácii uvoľňovania rastového hormónu (GH) a je tiež zapojený do viacerých dôležitých fyziologických procesov, vrátane energetickej rovnováhy, regulácie chuti do jedla, gastrointestinálnych funkcií, kardiovaskulárnej homeostázy a neuroprotekcie.
Obrázok 1 Hormón grelín vo svojej neaktívnej forme (desacyl ghrelín) sa premieňa na aktívnu formu (acyl ghrelín).
Štruktúra a distribúcia ghrelínu
(1) Štruktúra
Chemické zloženie: Ghrelín je polypeptid zložený z 28 aminokyselín, ktorého primárna štruktúra vykazuje vysokú ochranu u rôznych druhov. U ľudí je aminokyselinová sekvencia ghrelínu GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Jeho unikátnou vlastnosťou je oktanoylačná modifikácia serínového zvyšku v polohe 3, ktorá je rozhodujúca pre väzbu ghrelínu na receptor hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHS-R) a pre uplatnenie jeho biologickej aktivity.
Izoméry: Okrem klasického oktanoylovaného ghrelínu existujú aj deacetylované grelíny a iné izoméry. Hoci deacetylovanému ghrelínu chýba oktanoylačná modifikácia a nemá schopnosť viazať sa na GHS-R s vysokou afinitou, výskum ukázal, že môže mať biologické účinky prostredníctvom iných neznámych receptorov alebo mechanizmov.
(2) Distribúcia
Distribúcia v tkanivách: Ghrelín je primárne syntetizovaný a vylučovaný bunkami vylučujúcimi kyselinu v žalúdočných fundických žľazách a je tiež exprimovaný vo viacerých tkanivách a orgánoch, vrátane tenkého čreva, pankreasu, hypotalamu a hypofýzy. V gastrointestinálnom trakte hladiny expresie grelínu postupne klesajú od žalúdka po tenké črevo. V centrálnom nervovom systéme je ghrelín vysoko exprimovaný v oblastiach, ako je oblúkové jadro a paraventrikulárne jadro hypotalamu, ktoré sú úzko spojené s reguláciou chuti do jedla, energetickým metabolizmom a neuroendokrinnou reguláciou.
Bunková lokalizácia: V žalúdku je Ghrelín primárne exprimovaný v endokrinných bunkách žalúdočnej sliznice, ktoré dokážu zistiť stav výživy v gastrointestinálnom trakte a prenášať signály do centrálneho nervového systému prostredníctvom sekrécie ghrelínu. V hypofýze môže Ghrelin priamo pôsobiť na bunky rastového hormónu, aby reguloval uvoľňovanie rastového hormónu.
Mechanizmus účinku peptidu uvoľňujúceho rastový hormón
(1) Väzba na receptory
Signálna dráha sprostredkovaná GHS-R: Primárne biologické účinky ghrelínu sa dosahujú prostredníctvom väzby na receptor 1a hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHS-R1a). GHS-R1a je receptor spojený s G proteínom široko distribuovaný v hypofýze, hypotalame a iných periférnych tkanivách. Po naviazaní na GHS-R1a ghrelín aktivuje G proteíny, ktoré následne aktivujú signálnu dráhu fosfolipázy C (PLC)-inozitoltrifosfát (IP3)-vápenatý ión (Ca⊃2;⁺), čo vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie Ca⊃2;⁺ a v konečnom dôsledku reguluje uvoľňovanie ďalších fyziologických funkcií rastového hormónu.
Mechanizmy nesprostredkované GHS-R: Okrem GHS-R1a štúdie ukázali, že ghrelín môže mať biologické účinky aj prostredníctvom interakcií s inými receptormi alebo membránovými proteínmi.
Obrázok 2 Ghrelín uplatňuje svoje účinky v hypotalame tromi rôznymi cestami.
(2) Regulácia génovej expresie
Gény súvisiace s osou hypotalamus-hypofýza: Ghrelín môže regulovať expresiu viacerých génov v osi hypotalamus-hypofýza. Na úrovni hypofýzy môže ghrelín upregulovať transkripciu génu rastového hormónu, čím podporuje syntézu a uvoľňovanie rastového hormónu. V hypotalame môže ghrelín ovplyvňovať expresiu hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHRH) a somatostatínu (SS), čím nepriamo reguluje uvoľňovanie rastového hormónu moduláciou sekrécie GHRH a SS. Konkrétne môže ghrelín stimulovať sekréciu GHRH a zároveň inhibovať sekréciu SS, čím synergicky podporuje uvoľňovanie rastového hormónu.
Gény súvisiace s energetickým metabolizmom: V tukovom tkanive a pečeni reguluje ghrelín expresiu génov súvisiacich s energetickým metabolizmom. Napríklad ghrelín môže upregulovať expresiu receptora y aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPARy), čím podporuje diferenciáciu a lipogenézu adipocytov; súčasne v pečeni ghrelín reguluje expresiu génov súvisiacich s glukoneogenézou, čo ovplyvňuje homeostázu hladín glukózy v krvi.
Fyziologické účinky peptidu uvoľňujúceho rastový hormón
(1) Podpora uvoľňovania rastového hormónu
Priame pôsobenie na hypofýzu: Ghrelin je silné činidlo uvoľňujúce rastový hormón, ktoré priamo pôsobí na bunky rastového hormónu v prednej hypofýze, pričom podporuje syntézu a uvoľňovanie rastového hormónu prostredníctvom signálnej dráhy sprostredkovanej GHS-R1a. V porovnaní s hormónom uvoľňujúcim rastový hormón (GHRH) ghrelín stimuluje uvoľňovanie rastového hormónu rýchlejšie a tieto dva účinky majú synergické účinky. Za fyziologických podmienok ghrelín, GHRH a somatostatín spoločne regulujú pulzujúcu sekréciu rastového hormónu, pričom udržiavajú normálne hladiny rastového hormónu.
Účinky na rast: Rastový hormón hrá kľúčovú úlohu pri podpore telesného rastu a vývoja. Ghrelín nepriamo ovplyvňuje rast tým, že podporuje uvoľňovanie rastového hormónu. Počas detstva a dospievania je normálna sekrécia ghrelínu rozhodujúca pre procesy, ako je rast kostry a vývoj svalov. U pacientov s deficitom rastového hormónu sú hladiny sekrécie ghrelínu často nízke. Exogénne podávanie ghrelínu alebo jeho analógov môže účinne zvýšiť hladiny rastového hormónu a podporiť rast a vývoj.
(2) Regulácia energetického metabolizmu
Regulácia chuti do jedla: Ghrelín, známy ako 'hormón hladu', je dôležitá signálna molekula regulujúca chuť do jedla. V oblúkovom jadre hypotalamu sa ghrelín viaže na receptory GHS-R1a na neurónoch neuropeptid Y (NPY)/proteín súvisiaci s agouti (AgRP), čím stimuluje uvoľňovanie NPY a AgRP, čím zvyšuje chuť do jedla a podporuje príjem potravy. Ghrelín tiež nepriamo ovplyvňuje chuť do jedla reguláciou aktivity neurónov hormónu uvoľňujúceho kortikotropín (CRH) v paraventrikulárnom jadre hypotalamu. Počas pôstu hladiny ghrelínu stúpajú, čo spúšťa hlad; po jedle hladina ghrelínu rýchlo klesá, čím sa zvyšuje pocit plnosti.
Regulácia energetickej bilancie: Ghrelin sa podieľa aj na regulácii energetického metabolizmu, udržiavaní energetickej rovnováhy organizmu. Ghrelín podporuje lipolýzu, zvyšuje oxidáciu mastných kyselín a zlepšuje zásobovanie tela energiou. Ghrelín inhibuje sekréciu inzulínu, znižuje absorpciu a využitie glukózy periférnym tkanivom a zvyšuje hladinu glukózy v krvi, čím poskytuje telu ďalšie zdroje energie. Chronická vysoká expresia ghrelínu môže viesť k nadmernému príjmu energie, hromadeniu tuku a následne metabolickým poruchám, ako je obezita.
(3) Účinky na gastrointestinálnu funkciu
Sekrécia žalúdočnej kyseliny a gastrointestinálna motilita: V gastrointestinálnom trakte hrá ghrelín kľúčovú regulačnú úlohu pri sekrécii žalúdočnej kyseliny a gastrointestinálnej motilite. Ghrelín stimuluje parietálne bunky žalúdočnej sliznice k vylučovaniu žalúdočnej kyseliny, čím reguluje kyslé prostredie v žalúdku, čo pomáha pri trávení a vstrebávaní potravy. Ghrelín podporuje gastrointestinálnu peristaltiku, zvyšuje propulzívne pohyby v gastrointestinálnom trakte a urýchľuje vyprázdňovanie potravy z gastrointestinálneho traktu. Pri určitých gastrointestinálnych poruchách, ako je funkčná dyspepsia a gastroparéza, môžu abnormálne hladiny ghrelínu viesť k narušeniu sekrécie žalúdočnej kyseliny a gastrointestinálnej motility.
Ochrana gastrointestinálnej sliznice: Ghrelín má ochranný účinok na sliznicu gastrointestinálneho traktu. Podporuje proliferáciu a opravu buniek sliznice gastrointestinálneho traktu, zvyšuje funkciu slizničnej bariéry a chráni pred poškodením spôsobeným škodlivými látkami, ako je žalúdočná kyselina a Helicobacter pylori. V modeloch chorôb, ako sú žalúdočné vredy a dvanástnikové vredy, exogénne podávanie ghrelínu urýchľuje hojenie vredov a znižuje rozsah poškodenia sliznice.
(4) Regulácia kardiovaskulárneho systému
Regulácia srdcovej funkcie: Ghrelín je široko exprimovaný v srdci a hrá dôležitú regulačnú úlohu v srdcovej funkcii. Ghrelín zvyšuje kontraktilitu myokardu, zvyšuje srdcový výdaj a zlepšuje funkciu srdcovej pumpy. V modeloch ischemicko-reperfúzneho poškodenia myokardu ghrelín znižuje apoptózu a nekrózu buniek myokardu, znižuje veľkosť infarktu a má kardioprotektívny účinok. Jeho mechanizmus môže súvisieť s aktiváciou signálnych dráh intracelulárneho prežitia, ako je napríklad signálna dráha fosfoinozitid 3-kinázy (PI3K)/proteínkinázy B (Akt).
Regulácia vaskulárneho napätia: Ghrelin reguluje vaskulárne napätie a udržiava stabilný krvný tlak. Pôsobí na bunky hladkého svalstva ciev, aby inhiboval účinky vazokonstrikčných látok, ako je angiotenzín II, čo spôsobuje vazodilatáciu, znižuje periférny vaskulárny odpor, a tým znižuje krvný tlak. Ghrelín tiež inhibuje expresiu adhéznych molekúl vaskulárnych endotelových buniek, znižuje adhéziu a infiltráciu zápalových buniek, má vaskulárny ochranný účinok a bráni rozvoju aterosklerózy.
(5) Neuroprotektívne účinky
Prežitie a proliferácia neurónov: V nervovom systéme má ghrelín ochranný účinok na neuróny. Podporuje proliferáciu a diferenciáciu nervových kmeňových buniek, zvyšuje počet neurónov a udržuje normálny vývoj a funkciu nervového systému. V modeloch neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, môže ghrelín inhibovať apoptózu neurónov, znižovať neurozápalové reakcie a zlepšovať kognitívne a motorické funkcie. Jeho neuroprotektívne mechanizmy môžu súvisieť s reguláciou reakcií intracelulárneho oxidačného stresu, inhibíciou signálnych dráh apoptózy a podporou uvoľňovania neurotransmiterov.
Neuroendokrinná regulácia: Ako neuroendokrinný regulačný faktor sa Ghrelin podieľa na regulácii funkcie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (os HPA). V stresových podmienkach inhibujú zvýšené hladiny ghrelínu nadmernú aktiváciu osi HPA, čím sa znižuje sekrécia kortikosteroidov a tým sa zmierňuje poškodenie tela spôsobené stresom. Okrem toho ghrelín reguluje os hypotalamus-hypofýza-štítna žľaza (os HPT) a os hypotalamus-hypofýza-gonáda (os HPG), pričom udržiava homeostázu neuroendokrinného systému.
(6) Iné fyziologické účinky
Imunitná regulácia: Ghrelín tiež hrá úlohu v imunitnom systéme. Môže regulovať funkciu imunitných buniek, podporovať proliferáciu a diferenciáciu lymfocytov a zvyšovať kapacitu imunitnej odpovede organizmu. Pri zápalových stavoch môže ghrelín inhibovať uvoľňovanie zápalových cytokínov, ako je tumor nekrotizujúci faktor-a (TNF-a) a interleukín-6 (IL-6), čím znižuje zápalové reakcie a má imunomodulačné a protizápalové účinky.
Regulácia metabolizmu kostí: Ghrelín má regulačné účinky na metabolizmus kostí. Podporuje proliferáciu a diferenciáciu osteoblastov, inhibuje aktivitu osteoklastov, čím zvyšuje kostnú hmotu a podporuje tvorbu kostí. U pacientov s osteoporózou sú hladiny grelínu často znížené, čo naznačuje, že ghrelín môže súvisieť s rozvojom osteoporózy. Exogénne podávanie ghrelínu alebo jeho analógov môže poskytnúť nové terapeutické stratégie pre osteoporózu.
Aplikácie peptidu uvoľňujúceho rastový hormón
(1) Klinicko-terapeutické aplikácie
Nedostatok rastového hormónu: U pacientov s nedostatkom rastového hormónu môže Ghrelin a jeho analógy slúžiť ako terapeutické látky. Stimuláciou uvoľňovania rastového hormónu podporujú rast a vývoj u pacientov. V porovnaní s tradičnou substitučnou terapiou rastovým hormónom, Ghrelin a jeho analógy ponúkajú lepšiu bezpečnosť a znášanlivosť a môžu podporovať rast fyziologicky vhodnejším spôsobom reguláciou sekrécie endogénneho rastového hormónu.
Obrázok 3 Endokrinná regulácia GH a terapeutická blokáda.
Metabolické choroby
Obezita a cukrovka: Pri liečbe obezity, hoci sa Ghrelin označuje ako „hormón hladu“, regulácia hladiny ghrelínu alebo jeho signálnych dráh môže zlepšiť energetický metabolizmus, znížiť chuť do jedla a dosiahnuť úbytok hmotnosti. Vývoj antagonistov receptora ghrelínu na blokovanie väzby ghrelínu na receptory môže potlačiť chuť do jedla a znížiť príjem potravy. U diabetických pacientov môže mať Ghrelin priaznivé účinky na hladiny glukózy v krvi prostredníctvom mechanizmov, ako je regulácia sekrécie inzulínu a zlepšenie inzulínovej rezistencie. Exogénne podávanie ghrelínu zlepšuje kontrolu glukózy v krvi a citlivosť na inzulín u diabetických potkanov, čo ponúka nové poznatky o liečbe cukrovky.
Metabolický syndróm: Metabolický syndróm je skupina ochorení charakterizovaných obezitou, hypertenziou, hyperglykémiou a dyslipidémiou. Vďaka svojej úlohe v energetickom metabolizme a kardiovaskulárnej regulácii sa ghrelín môže stať potenciálnym cieľom liečby metabolického syndrómu. Reguláciou hladín ghrelínu môže byť možné súčasne zlepšiť viaceré ukazovatele metabolických porúch u pacientov s metabolickým syndrómom, ako je strata hmotnosti, zníženie krvného tlaku a zlepšenie abnormalít glukózy a lipidov v krvi.
Gastrointestinálne ochorenia:
Funkčná dyspepsia a gastroparéza: U pacientov s funkčnou dyspepsiou a gastroparézou môžu ghrelín a jeho analógy zlepšiť tráviace symptómy a urýchliť vyprázdňovanie žalúdka podporou gastrointestinálnej motility a zvýšením sekrécie žalúdočnej kyseliny. Použitie analógov ghrelínu môže účinne zmierniť symptómy, ako je bolesť v hornej časti brucha a nadúvanie u pacientov s funkčnou dyspepsiou, a tým zlepšiť kvalitu ich života.
Gastrointestinálne vredy: Vďaka ochrannému účinku ghrelinu na gastrointestinálnu sliznicu môže podporovať hojenie vredov a má teda potenciálnu aplikačnú hodnotu pri liečbe gastrointestinálnych vredov. Exogénne podávanie ghrelínu alebo jeho analógov môže urýchliť proces hojenia vredov a znížiť recidívu vredov.
Kardiovaskulárne ochorenia:
Ischemicko-reperfúzne poškodenie myokardu: Pri liečbe ischemicko-reperfúzneho poškodenia myokardu je Ghrelin vďaka svojim kardioprotektívnym účinkom sľubný ako nové terapeutické činidlo. Podávaním ghrelínu alebo jeho analógov pred alebo počas ischémie-reperfúzie myokardu môže znížiť poškodenie buniek myokardu, minimalizovať veľkosť infarktu a zlepšiť funkciu srdca. Experimenty na zvieratách a výsledky klinických štúdií ukázali sľubné výsledky, ktoré ponúkajú nové stratégie na liečbu ischemicko-reperfúzneho poškodenia myokardu.
Srdcové zlyhanie: U pacientov so srdcovým zlyhaním sú hladiny ghrelínu často znížené a korelujú so závažnosťou srdcového zlyhania. Doplnenie ghrelínu alebo jeho analógov môže zlepšiť srdcovú funkciu u pacientov so srdcovým zlyhaním zvýšením kontraktility myokardu, zlepšením metabolizmu srdcovej energie a inhibíciou apoptózy myokardiálnych buniek, čím sa zlepší kvalita života a miera prežitia pacientov.
Neurodegeneratívne ochorenia:
Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba: Vzhľadom na neuroprotektívne účinky Ghrelinu má potenciálnu aplikačnú hodnotu pri liečbe neurodegeneratívnych ochorení, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba. Podávaním ghrelínu alebo jeho analógov môže inhibovať apoptózu neurónov, znížiť neurozápalové reakcie a zlepšiť kognitívne a motorické funkcie pacientov.
Mŕtvica a traumatické poranenie mozgu: Pri akútnych neurologických poraneniach, ako je mŕtvica a traumatické poranenie mozgu, môže Ghrelin prejavovať neuroprotektívne účinky prostredníctvom mechanizmov vrátane zníženia poškodenia neurónov a podpory regenerácie neurónov. Štúdie ukázali, že na zvieracích modeloch mŕtvice alebo traumatického poranenia mozgu môže použitie ghrelínu znížiť veľkosť infarktu alebo zmierniť rozsah poškodenia mozgu, čím sa zlepší neurologické funkčné výsledky. Ghrelín môže slúžiť ako doplnková terapia pri mozgovej príhode a traumatickom poranení mozgu, čím sa ďalej zlepšujú výsledky rehabilitácie pacientov.
Závery
Ako multifunkčný endogénny peptid hrá Ghrelín kľúčovú úlohu v rôznych fyziologických procesoch, vrátane rastu a vývoja, energetického metabolizmu, gastrointestinálnej funkcie, homeostázy kardiovaskulárneho systému a neuroprotekcie.
Zdroje
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Štruktúra a fyziologické funkcie ghrelínu[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin – Fyziologické funkcie a regulácia[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelín: ghrelín ako regulačný Peptid v sekrécii rastového hormónu.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research : Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Systém rastového faktora podobného inzulínu pri rakovine: nové cielené terapie[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinická aplikácia ghrelínu.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
