Door Cocer Peptides 
1 maand geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
Sinds de ontdekking in 1999 is ghreline naar voren gekomen als een centraal punt van onderzoek in de levenswetenschappen vanwege zijn unieke fysiologische functies en brede biologische effecten. Ghreline speelt een cruciale rol bij het reguleren van de afgifte van groeihormoon (GH) en is ook betrokken bij meerdere belangrijke fysiologische processen, waaronder de energiebalans, regulering van de eetlust, gastro-intestinale functie, cardiovasculaire homeostase en neuroprotectie.
Figuur 1 Ghrelinehormoon in zijn inactieve vorm (desacylghreline) wordt omgezet in zijn actieve vorm (acylghreline).
Structuur en distributie van ghreline
(1) Structuur
Chemische samenstelling: Ghreline is een polypeptide dat bestaat uit 28 aminozuren, waarbij de primaire structuur een hoge conservering vertoont bij verschillende soorten. Bij mensen is de aminozuursequentie van ghreline GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Het unieke kenmerk ervan is de octanoyleringsmodificatie van het serineresidu op positie 3, wat cruciaal is voor de binding van ghreline aan de groeihormoon-releasing hormoonreceptor (GHS-R) en de uitoefening van zijn biologische activiteit.
Isomeren: Naast de klassieke octanoyleerde ghreline zijn er ook gedeacetyleerde ghreline en andere isomeren. Hoewel gedeacetyleerd Ghreline de octanoyleringsmodificatie mist en niet het vermogen heeft om met hoge affiniteit aan GHS-R te binden, heeft onderzoek aangetoond dat het biologische effecten kan uitoefenen via andere onbekende receptoren of mechanismen.
(2) Distributie
Weefselverdeling: Ghreline wordt voornamelijk gesynthetiseerd en uitgescheiden door zuurafscheidende cellen in de maagfundusklieren en komt ook tot expressie in meerdere weefsels en organen, waaronder de dunne darm, pancreas, hypothalamus en hypofyse. In het maagdarmkanaal nemen de ghreline-expressieniveaus geleidelijk af van de maag naar de dunne darm. In het centrale zenuwstelsel komt ghreline in hoge mate tot expressie in gebieden zoals de boogvormige kern en de paraventriculaire kern van de hypothalamus, die nauw verbonden zijn met de regulering van de eetlust, het energiemetabolisme en de neuro-endocriene regulatie.
Cellulaire lokalisatie: In de maag wordt Ghreline voornamelijk tot expressie gebracht in de endocriene cellen van het maagslijmvlies, die de voedingsstatus in het maagdarmkanaal kunnen detecteren en via de secretie van Ghreline signalen naar het centrale zenuwstelsel kunnen doorgeven. In de hypofyse kan Ghreline rechtstreeks inwerken op groeihormooncellen om de afgifte van groeihormoon te reguleren.
Werkingsmechanisme van groeihormoon-vrijgevend peptide
(1) Binding aan receptoren
GHS-R-gemedieerde signaalroute: De primaire biologische effecten van Ghreline worden bereikt door binding aan de groeihormoon-releasing hormoonreceptor 1a (GHS-R1a). GHS-R1a is een G-eiwit-gekoppelde receptor die wijd verspreid is in de hypofyse, hypothalamus en andere perifere weefsels. Na binding aan GHS-R1a activeert ghreline G-eiwitten, die op hun beurt de signaalroute fosfolipase C (PLC)-inositoltrisfosfaat (IP3)-calciumion (Ca⊃2;⁺) activeren, wat leidt tot een toename van de intracellulaire Ca⊃2;⁺-concentratie en uiteindelijk de afgifte van groeihormoon bevordert en andere fysiologische functies reguleert.
Niet-GHS-R-gemedieerde mechanismen: Naast GHS-R1a hebben onderzoeken aangetoond dat ghreline ook biologische effecten kan uitoefenen via interacties met andere receptoren of membraaneiwitten.
Figuur 2 Ghreline oefent zijn effecten uit in de hypothalamus via drie verschillende routes.
(2) Regulatie van genexpressie
Hypothalamus-hypofyse-as-gerelateerde genen: Ghreline kan de expressie van meerdere genen in de hypothalamus-hypofyse-as reguleren. Op hypofyseniveau kan ghreline de transcriptie van het groeihormoongen opreguleren, waardoor de synthese en afgifte van groeihormoon wordt bevorderd. In de hypothalamus kan ghreline de expressie van groeihormoon-releasing hormoon (GHRH) en somatostatine (SS) beïnvloeden, waardoor de afgifte van groeihormoon indirect wordt gereguleerd door de secretie van GHRH en SS te moduleren. Specifiek kan ghreline de GHRH-secretie stimuleren terwijl het de SS-secretie remt, waardoor de afgifte van groeihormoon synergetisch wordt bevorderd.
Genen die verband houden met het energiemetabolisme: In vetweefsel en de lever reguleert ghreline de expressie van genen die verband houden met het energiemetabolisme. Ghreline kan bijvoorbeeld de expressie van peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor γ (PPARγ) opreguleren, waardoor adipocytdifferentiatie en lipogenese worden bevorderd; Tegelijkertijd reguleert ghreline in de lever de expressie van genen die verband houden met gluconeogenese, waardoor de homeostase van de bloedsuikerspiegel wordt beïnvloed.
Fysiologische effecten van groeihormoon-afgevend peptide
(1) Bevordering van de afgifte van groeihormoon
Directe werking op de hypofyse: Ghreline is een krachtig groeihormoon-afgevend middel dat rechtstreeks inwerkt op groeihormooncellen in de hypofysevoorkwab, waardoor de synthese en afgifte van groeihormoon wordt bevorderd via de door GHS-R1a gemedieerde signaalroute. Vergeleken met groeihormoon-releasing hormoon (GHRH) stimuleert ghreline de afgifte van groeihormoon sneller, en de twee hebben synergetische effecten. Onder fysiologische omstandigheden reguleren ghreline, GHRH en somatostatine gezamenlijk de pulserende uitscheiding van groeihormoon, waardoor normale groeihormoonspiegels worden gehandhaafd.
Effecten op de groei: Groeihormoon speelt een sleutelrol bij het bevorderen van de lichamelijke groei en ontwikkeling. Ghreline beïnvloedt indirect de groei door de afgifte van groeihormoon te bevorderen. Tijdens de kindertijd en de adolescentie is de normale uitscheiding van Ghreline cruciaal voor processen zoals de groei van het skelet en de spierontwikkeling. Bij patiënten met groeihormoondeficiëntie zijn de ghrelinesecretieniveaus vaak laag. Exogene toediening van ghreline of zijn analogen kan de groeihormoonspiegels effectief verhogen en de groei en ontwikkeling bevorderen.
(2) Regulatie van het energiemetabolisme
Eetlustregulatie: Ghreline, bekend als het ‘hongerhormoon’, is een belangrijk signaalmolecuul dat de eetlust reguleert. In de boogvormige kern van de hypothalamus bindt ghreline zich aan GHS-R1a-receptoren op neuropeptide Y (NPY)/agouti-gerelateerde eiwit (AgRP) neuronen, waardoor de afgifte van NPY en AgRP wordt gestimuleerd, waardoor de eetlust toeneemt en de voedselinname wordt bevorderd. Ghreline beïnvloedt ook indirect de eetlust door de activiteit van corticotropine-releasing hormoon (CRH) neuronen in de paraventriculaire kern van de hypothalamus te reguleren. Tijdens het vasten stijgen de ghrelineniveaus, waardoor honger ontstaat; na het eten neemt het ghrelinegehalte snel af, waardoor het gevoel van volheid wordt versterkt.
Regulatie van de energiebalans: Ghreline neemt ook deel aan de regulering van het energiemetabolisme, waardoor de energiebalans van het lichaam in stand wordt gehouden. Ghreline bevordert de lipolyse, verhoogt de vetzuuroxidatie en verbetert de energievoorziening van het lichaam. Ghreline remt de insulinesecretie, vermindert de opname van perifeer weefsel en het gebruik van glucose, en verhoogt de bloedsuikerspiegel, waardoor het lichaam van extra energiebronnen wordt voorzien. Chronische hoge expressie van ghreline kan leiden tot overmatige energie-inname, vetophoping en vervolgens metabolische stoornissen zoals obesitas.
(3) Effecten op de gastro-intestinale functie
Maagzuursecretie en gastro-intestinale motiliteit: In het maagdarmkanaal speelt ghreline een cruciale regulerende rol bij de maagzuursecretie en gastro-intestinale motiliteit. Ghreline stimuleert de pariëtale cellen van het maagslijmvlies om maagzuur af te scheiden, waardoor de zure omgeving in de maag wordt gereguleerd, wat helpt bij de vertering en opname van voedsel. Ghreline bevordert de gastro-intestinale peristaltiek, verbetert de voortstuwende bewegingen in het maag-darmkanaal en versnelt de afvoer van voedsel uit het maag-darmkanaal. Bij bepaalde gastro-intestinale stoornissen, zoals functionele dyspepsie en gastroparese, kunnen abnormale ghrelinespiegels leiden tot verstoringen van de maagzuursecretie en de gastro-intestinale motiliteit.
Bescherming van het maagdarmslijmvlies: Ghreline heeft een beschermend effect op het maagdarmslijmvlies. Het bevordert de proliferatie en het herstel van maag-darmslijmvliescellen, verbetert de slijmvliesbarrièrefunctie en beschermt tegen schade veroorzaakt door schadelijke stoffen zoals maagzuur en Helicobacter pylori. In ziektemodellen zoals maagzweren en zweren in de twaalfvingerige darm versnelt exogene toediening van ghreline de genezing van de zweren en vermindert de omvang van de mucosale schade.
(4) Regulatie van het cardiovasculaire systeem
Regulatie van de hartfunctie: Ghreline komt wijdverspreid tot expressie in het hart en speelt een belangrijke regulerende rol in de hartfunctie. Ghreline verbetert de contractiliteit van het myocard, verhoogt het hartminuutvolume en verbetert de pompfunctie van het hart. In modellen voor myocardiale ischemie-reperfusieschade vermindert ghreline de apoptose en necrose van myocardcellen, verkleint de grootte van het infarct en oefent een cardioprotectief effect uit. Het mechanisme ervan kan verband houden met de activering van intracellulaire overlevingssignaleringsroutes, zoals de fosfoinositide 3-kinase (PI3K)/proteïnekinase B (Akt) signaalroute.
Regulatie van vasculaire spanning: Ghreline reguleert de vasculaire spanning en handhaaft een stabiele bloeddruk. Het werkt in op vasculaire gladde spiercellen en remt de effecten van vasoconstrictieve stoffen zoals angiotensine II, waardoor vasodilatatie wordt veroorzaakt, de perifere vasculaire weerstand wordt verminderd en daardoor de bloeddruk wordt verlaagd. Ghreline remt ook de expressie van adhesiemoleculen van vasculaire endotheelcellen, waardoor de adhesie en infiltratie van ontstekingscellen wordt verminderd, een vasculair beschermend effect wordt uitgeoefend en de ontwikkeling van atherosclerose wordt voorkomen.
(5) Neuroprotectieve effecten
Neuronale overleving en proliferatie: In het zenuwstelsel heeft ghreline een beschermend effect op neuronen. Het bevordert de proliferatie en differentiatie van neurale stamcellen, verhoogt het aantal neuronen en handhaaft de normale ontwikkeling en functie van het zenuwstelsel. In modellen van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson kan ghreline neuronale apoptose remmen, neuro-inflammatoire reacties verminderen en cognitieve en motorische functies verbeteren. De neuroprotectieve mechanismen ervan kunnen verband houden met het reguleren van intracellulaire oxidatieve stressreacties, het remmen van apoptose-signaleringsroutes en het bevorderen van de afgifte van neurotransmitters.
Neuro-endocriene regulatie: Als neuro-endocriene regulerende factor neemt Ghrelin deel aan het reguleren van de functie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as). Onder stressomstandigheden remmen verhoogde ghrelineniveaus de overmatige activering van de HPA-as, waardoor de secretie van corticosteroïden wordt verminderd en daardoor de door stress veroorzaakte schade aan het lichaam wordt verminderd. Bovendien reguleert ghreline de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as (HPT-as) en de hypothalamus-hypofyse-gonadale as (HPG-as), waardoor de homeostase van het neuro-endocriene systeem behouden blijft.
(6) Andere fysiologische effecten
Immuunregulatie: Ghreline speelt ook een rol in het immuunsysteem. Het kan de functie van immuuncellen reguleren, de proliferatie en differentiatie van lymfocyten bevorderen en de immuunresponscapaciteit van het lichaam verbeteren. In ontstekingstoestanden kan ghreline de afgifte van inflammatoire cytokines remmen, zoals tumornecrosefactor-α (TNF-α) en interleukine-6 (IL-6), waardoor ontstekingsreacties worden verminderd en immuunmodulerende en ontstekingsremmende effecten worden uitgeoefend.
Regulatie van botmetabolisme: Ghreline heeft regulerende effecten op het botmetabolisme. Het bevordert de proliferatie en differentiatie van osteoblasten, remt de activiteit van osteoclasten, waardoor de botmassa toeneemt en de botvorming wordt bevorderd. Bij patiënten met osteoporose zijn de ghrelinespiegels vaak verlaagd, wat erop wijst dat ghreline in verband kan worden gebracht met de ontwikkeling van osteoporose. Exogene toediening van ghreline of zijn analogen kan nieuwe therapeutische strategieën voor osteoporose opleveren.
Toepassingen van groeihormoon-releasing peptide
(1) Klinisch-therapeutische toepassingen
Groeihormoondeficiëntie: Voor patiënten met groeihormoondeficiëntie kunnen Ghreline en zijn analogen als therapeutische middelen dienen. Door de afgifte van groeihormoon te stimuleren, bevorderen ze de groei en ontwikkeling bij patiënten. Vergeleken met traditionele groeihormoonsubstitutietherapie bieden Ghrelin en zijn analogen een betere veiligheid en verdraagbaarheid, en kunnen ze de groei op een meer fysiologisch geschikte manier bevorderen door de secretie van endogeen groeihormoon te reguleren.
Figuur 3 Endocriene regulatie van GH en therapeutische blokkade.
Metabole ziekten
Obesitas en diabetes: Hoewel Ghrelin ook wel het ‘hongerhormoon’ wordt genoemd bij de behandeling van obesitas, kan het reguleren van de Ghreline-niveaus of de signaalroutes ervan het energiemetabolisme verbeteren, de eetlust verminderen en gewichtsverlies bereiken. Het ontwikkelen van Ghreline-receptorantagonisten om de binding van Ghreline aan receptoren te blokkeren, kan de eetlust onderdrukken en de voedselinname verminderen. Voor diabetespatiënten kan Ghrelin gunstige effecten uitoefenen op de bloedsuikerspiegel via mechanismen zoals het reguleren van de insulinesecretie en het verbeteren van de insulineresistentie. Exogene toediening van Ghrelin verbetert de bloedglucoseregulatie en insulinegevoeligheid bij ratten met diabetes, wat nieuwe inzichten biedt voor de behandeling van diabetes.
Metabool syndroom: Metabool syndroom is een groep ziekten die worden gekenmerkt door obesitas, hypertensie, hyperglykemie en dyslipidemie. Vanwege zijn rol in het energiemetabolisme en de cardiovasculaire regulatie kan ghreline een potentieel doelwit worden voor de behandeling van het metabool syndroom. Door de ghrelinespiegels te reguleren, kan het mogelijk zijn om tegelijkertijd meerdere indicatoren van metabole stoornissen te verbeteren bij patiënten met het metabool syndroom, zoals gewichtsverlies, bloeddrukverlaging en verbeteringen in bloedglucose- en lipidenafwijkingen.
Maagdarmziekten:
Functionele dyspepsie en gastroparese: Bij patiënten met functionele dyspepsie en gastroparese kunnen ghreline en zijn analogen de spijsverteringssymptomen verbeteren en de maaglediging versnellen door de gastro-intestinale motiliteit te bevorderen en de maagzuursecretie te verhogen. Het gebruik van ghreline-analogen kan symptomen zoals pijn in de bovenbuik en een opgeblazen gevoel effectief verlichten bij patiënten met functionele dyspepsie, waardoor hun levenskwaliteit wordt verbeterd.
Gastro-intestinale zweren: Vanwege het beschermende effect van Ghrelin op het maagdarmslijmvlies kan het de genezing van zweren bevorderen en heeft het dus potentiële toepassingswaarde bij de behandeling van maag-darmzweren. Exogene toediening van Ghrelin of zijn analogen kan het herstelproces van de maagzweer versnellen en het terugkeren van de maagzweer verminderen.
Hart- en vaatziekten:
Myocardiale ischemie-reperfusieschade: Bij de behandeling van myocardiale ischemie-reperfusieschade is Ghrelin, vanwege zijn hartbeschermende effecten, veelbelovend als een nieuw therapeutisch middel. Door Ghreline of zijn analogen vóór of tijdens myocardischemie-reperfusie toe te dienen, kan het myocardcelbeschadiging verminderen, de grootte van het infarct minimaliseren en de hartfunctie verbeteren. Dierexperimenten en resultaten van klinische onderzoeken hebben veelbelovende resultaten opgeleverd en bieden nieuwe strategieën voor de behandeling van myocardiale ischemie-reperfusieschade.
Hartfalen: Bij patiënten met hartfalen zijn de ghrelinespiegels vaak verlaagd en correleren ze met de ernst van het hartfalen. Suppletie met Ghreline of zijn analogen kan de hartfunctie bij patiënten met hartfalen verbeteren door de contractiliteit van het myocard te verbeteren, het energiemetabolisme van het hart te verbeteren en apoptose van myocardcellen te remmen, waardoor de levenskwaliteit en overlevingskansen van patiënten worden verbeterd.
Neurodegeneratieve ziekten:
Ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson: Gezien de neuroprotectieve effecten van Ghrelin heeft het potentiële toepassingswaarde bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. Door Ghrelin of zijn analogen toe te dienen, kan het neuronale apoptose remmen, neuro-inflammatoire reacties verminderen en de cognitieve en motorische functies van patiënten verbeteren.
Beroerte en traumatisch hersenletsel: Bij acute neurologische verwondingen zoals beroerte en traumatisch hersenletsel kan Ghrelin neuroprotectieve effecten uitoefenen via mechanismen zoals het verminderen van neuronale schade en het bevorderen van neurale regeneratie. Studies hebben aangetoond dat het gebruik van Ghrelin in diermodellen van beroerte of traumatisch hersenletsel de omvang van het infarct kan verminderen of de omvang van de hersenbeschadiging kan verzachten, waardoor de neurologische functionele resultaten worden verbeterd. Ghrelin kan dienen als aanvullende therapie bij beroerte en traumatisch hersenletsel, waardoor de revalidatieresultaten van patiënten verder worden verbeterd.
Conclusies
Als multifunctioneel endogeen peptide speelt Ghreline een cruciale rol in verschillende fysiologische processen, waaronder groei en ontwikkeling, energiemetabolisme, gastro-intestinale functie, homeostase van het cardiovasculaire systeem en neuroprotectie.
Bronnen
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structuur en fysiologische functies van Ghrelin [J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fysiologische functies en regulatie [J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghreline: ghreline als regulerend peptide bij de secretie van groeihormoon.[J]. Tijdschrift voor klinisch en diagnostisch onderzoek: Jcdr, 2014,8 8: MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insuline-achtig groeifactorsysteem bij kanker: nieuwe gerichte therapieën [J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinische toepassing van ghreline.[J]. Huidig farmaceutisch ontwerp, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
