Cocer Peptides tərəfindən 
1 ay əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
Ümumi baxış
1999-cu ildə kəşf edildiyi gündən qrelin özünəməxsus fizioloji funksiyaları və geniş bioloji təsirləri sayəsində həyat elmlərində tədqiqatın mərkəzi nöqtəsi kimi ortaya çıxdı. Ghrelin böyümə hormonunun (GH) salınmasının tənzimlənməsində həlledici rol oynayır və eyni zamanda enerji balansı, iştahın tənzimlənməsi, mədə-bağırsaq funksiyası, ürək-damar homeostazı və neyroproteksiya da daxil olmaqla bir çox vacib fizioloji proseslərdə iştirak edir.
Şəkil 1 Qrelin hormonu qeyri-aktiv formada (desasil qrelin) aktiv formasına (açil qrelin) çevrilir.
Qrelinin strukturu və paylanması
(1) Struktur
Kimyəvi Tərkibi: Qrelin 28 amin turşusundan ibarət polipeptiddir, əsas strukturu müxtəlif növlər arasında yüksək qorunma nümayiş etdirir. İnsanlarda qrelinin amin turşusu ardıcıllığı GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-dir. Onun unikal xüsusiyyəti, qrelinin böyümə hormonunu buraxan hormon reseptoruna (GHS-R) bağlanması və onun bioloji fəaliyyətinin göstərilməsi üçün çox vacib olan 3-cü mövqedə olan serin qalığı üzərində oktanolyasiya modifikasiyasıdır.
İzomerlər: Klassik oktanollaşdırılmış qrelinə əlavə olaraq, deasetilləşdirilmiş qrelin və digər izomerlər də var. Baxmayaraq ki, deasetilləşdirilmiş qrelin oktanolyasiya modifikasiyasına malik deyil və yüksək yaxınlıq ilə GHS-R-yə bağlanma qabiliyyətinə malik deyil, tədqiqat göstərmişdir ki, o, digər naməlum reseptorlar və ya mexanizmlər vasitəsilə bioloji təsir göstərə bilər.
(2) Paylanma
Toxumaların paylanması: Ghrelin ilk növbədə mədə kök vəzilərində turşu ifraz edən hüceyrələr tərəfindən sintez edilir və ifraz olunur və həmçinin nazik bağırsaq, pankreas, hipotalamus və hipofiz vəzi də daxil olmaqla bir çox toxuma və orqanlarda ifadə edilir. Mədə-bağırsaq traktında qrelinin ifadə səviyyələri mədədən nazik bağırsağa qədər tədricən azalır. Mərkəzi sinir sistemində qrelin iştahın tənzimlənməsi, enerji mübadiləsi və neyroendokrin tənzimlənməsi ilə sıx əlaqəli olan hipotalamusun qövsvari nüvəsi və paraventrikulyar nüvəsi kimi bölgələrdə yüksək şəkildə ifadə edilir.
Hüceyrə lokalizasiyası: Mədədə qrelin ilk növbədə mədə mukozasının endokrin hüceyrələrində ifadə olunur ki, bu da mədə-bağırsaq traktında qidalanma vəziyyətini aşkar edə və qrelin ifrazı vasitəsilə mərkəzi sinir sisteminə siqnal ötürə bilir. Hipofiz vəzində Ghrelin böyümə hormonunun sərbəst buraxılmasını tənzimləmək üçün böyümə hormonu hüceyrələrinə birbaşa təsir göstərə bilər.
Artım Hormonu-Relizinq Peptidin Fəaliyyət Mexanizmi
(1) Reseptorlara bağlanma
GHS-R-vasitəçili siqnal yolu: Ghrelinin əsas bioloji təsirləri böyümə hormonu buraxan hormon reseptoru 1a (GHS-R1a) ilə bağlanmaqla əldə edilir. GHS-R1a hipofiz vəzində, hipotalamusda və digər periferik toxumalarda geniş yayılmış G zülalı ilə əlaqəli reseptordur. GHS-R1a-ya bağlandıqdan sonra qrelin G zülallarını aktivləşdirir, bu da öz növbəsində fosfolipaz C (PLC)-inositol trisfosfat (IP3)-kalsium ionu (Ca⊃2;⁺) siqnal yolunu aktivləşdirir, hüceyrədaxili Ca⊃2;⁺ və digər artım stimullaşdırıcı hormon konsentrasiyasının artmasına səbəb olur;⁺ fizioloji funksiyalar.
Qeyri-GHS-R-vasitəçiliyi olmayan mexanizmlər: GHS-R1a-ya əlavə olaraq, tədqiqatlar göstərmişdir ki, qrelin digər reseptorlar və ya membran zülalları ilə qarşılıqlı təsir vasitəsilə də bioloji təsir göstərə bilər.
Şəkil 2 Ghrelin hipotalamusda üç fərqli yolla təsirini göstərir.
(2) Gen ifadəsinin tənzimlənməsi
Hipotalamus-hipofiz oxu ilə əlaqəli genlər: Ghrelin hipotalamus-hipofiz oxunda çoxlu genin ifadəsini tənzimləyə bilər. Hipofiz səviyyəsində qrelin böyümə hormonu geninin transkripsiyasını tənzimləyə bilər, böyümə hormonunun sintezini və sərbəst buraxılmasını təşviq edir. Hipotalamusda qrelin böyümə hormonu azad edən hormonun (GHRH) və somatostatinin (SS) ifadəsinə təsir göstərə bilər, GHRH və SS sekresiyasını modulyasiya edərək böyümə hormonunun salınmasını dolayı yolla tənzimləyir. Xüsusilə, qrelin SS sekresiyasını maneə törətməklə yanaşı GHRH ifrazını stimullaşdıra bilər və bununla da böyümə hormonunun salınmasını sinergik şəkildə təşviq edir.
Enerji mübadiləsi ilə əlaqəli genlər: Yağ toxumasında və qaraciyərdə qrelin enerji mübadiləsi ilə əlaqəli genlərin ifadəsini tənzimləyir. Məsələn, qrelin peroksizom proliferatoru ilə aktivləşdirilmiş reseptor γ (PPARγ) ifadəsini tənzimləyə bilər, adipositlərin differensasiyası və lipogenezi təşviq edir; eyni zamanda qaraciyərdə qrelin qanda qlükoza səviyyəsinin homeostazına təsir edərək qlükoneogenezlə əlaqəli genlərin ifadəsini tənzimləyir.
Böyümə hormonu buraxan peptidin fizioloji təsiri
(1) Böyümə hormonunun salınmasını təşviq etmək
Hipofiz bezinə birbaşa təsir: Ghrelin, GHS-R1a-vasitəçili siqnal yolu ilə böyümə hormonunun sintezini və sərbəst buraxılmasını təşviq edən, ön hipofiz vəzindəki böyümə hormonu hüceyrələrinə birbaşa təsir edən güclü böyümə hormonu buraxan agentdir. Böyümə hormonu azad edən hormonla (GHRH) müqayisədə, qrelin böyümə hormonunun ifrazını daha sürətli stimullaşdırır və hər ikisinin sinergik təsiri var. Fizioloji şəraitdə qrelin, GHRH və somatostatin birlikdə böyümə hormonunun pulsatil sekresiyasını tənzimləyir, böyümə hormonunun normal səviyyəsini saxlayır.
Böyümə təsiri: Böyümə hormonu bədənin böyüməsini və inkişafını təşviq etməkdə əsas rol oynayır. Ghrelin, böyümə hormonunun sərbəst buraxılmasını təşviq edərək böyüməyə dolayı təsir göstərir. Uşaqlıq və yeniyetməlik dövründə qrelinin normal ifrazı skeletin böyüməsi və əzələ inkişafı kimi proseslər üçün çox vacibdir. Böyümə hormonu çatışmazlığı olan xəstələrdə qrelinin ifraz səviyyəsi çox vaxt aşağı olur. Qrelinin və ya onun analoqlarının ekzogen administrasiyası böyümə hormonunun səviyyəsini effektiv şəkildə artıra və böyümə və inkişafı təşviq edə bilər.
(2) Enerji Metabolizmasının Tənzimlənməsi
İştahın tənzimlənməsi: 'Aclıq hormonu' kimi tanınan qrelin iştahı tənzimləyən mühüm siqnal molekuludur. Hipotalamusun qövsvari nüvəsində qrelin neyropeptid Y (NPY)/aguti ilə əlaqəli protein (AgRP) neyronlarında GHS-R1a reseptorlarına bağlanaraq NPY və AgRP-nin sərbəst buraxılmasını stimullaşdırır, bununla da iştahı artırır və qida qəbulunu təşviq edir. Qrelin həmçinin hipotalamusun paraventrikulyar nüvəsindəki kortikotropin-relizinq hormon (CRH) neyronlarının fəaliyyətini tənzimləyərək iştaha dolayı təsir göstərir. Oruc zamanı qrelin səviyyəsi yüksəlir, aclıq hissi yaradır; yeməkdən sonra qrelin səviyyəsi sürətlə azalaraq toxluq hissini artırır.
Enerji balansının tənzimlənməsi: Ghrelin eyni zamanda bədənin enerji balansını saxlayaraq enerji mübadiləsinin tənzimlənməsində iştirak edir. Ghrelin lipolizi təşviq edir, yağ turşularının oksidləşməsini artırır və bədənin enerji təchizatını artırır. Ghrelin insulin ifrazını maneə törədir, periferik toxumaların udulmasını və qlükoza istifadəsini azaldır və qanda qlükoza səviyyəsini yüksəldir, bədəni əlavə enerji mənbələri ilə təmin edir. Qrelinin xroniki yüksək ifadəsi həddindən artıq enerji qəbuluna, yağ yığılmasına və sonradan piylənmə kimi metabolik pozğunluqlara səbəb ola bilər.
(3) Mədə-bağırsaq funksiyasına təsiri
Mədə turşusu ifrazı və mədə-bağırsaq hərəkətliliyi: Mədə-bağırsaq traktında qrelin mədə turşusu ifrazında və mədə-bağırsaq hərəkətliliyində mühüm tənzimləyici rol oynayır. Ghrelin mədə mukozasının parietal hüceyrələrini mədə turşusu ifraz etmək üçün stimullaşdırır, mədədəki turşu mühiti tənzimləyir, qidanın həzminə və udulmasına kömək edir. Ghrelin mədə-bağırsaq peristaltikasını təşviq edir, mədə-bağırsaq traktında itələyici hərəkətləri gücləndirir və qidanın mədə-bağırsaq traktından boşalmasını sürətləndirir. Funksional dispepsiya və qastroparez kimi bəzi mədə-bağırsaq pozğunluqlarında anormal qrelin səviyyələri mədə turşusu ifrazının və mədə-bağırsaq hərəkətliliyinin pozulmasına səbəb ola bilər.
Mədə-bağırsaq mukozasının qorunması: Ghrelin mədə-bağırsaq mukozasına qoruyucu təsir göstərir. O, mədə-bağırsaq traktının selikli qişasının hüceyrələrinin çoxalmasını və bərpasını təşviq edir, selikli qişanın baryer funksiyasını gücləndirir və mədə turşusu və Helicobacter pylori kimi zərərli maddələrin yaratdığı zədələrdən qoruyur. Mədə xorası və onikibarmaq bağırsaq xorası kimi xəstəlik modellərində qrelinin ekzogen administrasiyası xoranın sağalmasını sürətləndirir və selikli qişanın zədələnmə dərəcəsini azaldır.
(4) Ürək-damar sisteminin tənzimlənməsi
Ürək funksiyasının tənzimlənməsi: Qrelin ürəkdə geniş şəkildə ifadə edilir və ürək funksiyasında mühüm tənzimləyici rol oynayır. Ghrelin miokardın kontraktilliyini artırır, ürək çıxışını artırır və ürəyin nasos funksiyasını yaxşılaşdırır. Miokard işemiyası-reperfuziya zədəsi modellərində qrelin miokard hüceyrələrinin apoptozunu və nekrozunu azaldır, infarktın ölçüsünü azaldır və kardioprotektiv təsir göstərir. Onun mexanizmi fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)/protein kinaz B (Akt) siqnal yolu kimi hüceyrədaxili sağ qalma siqnal yollarının aktivləşdirilməsi ilə bağlı ola bilər.
Damar Gərginliyinin Tənzimlənməsi: Ghrelin damar gərginliyini tənzimləyir və sabit qan təzyiqini saxlayır. O, damarların hamar əzələ hüceyrələrinə təsir edərək angiotenzin II kimi vazokonstriktiv maddələrin təsirini maneə törədir, vazodilatasiyaya səbəb olur, periferik damar müqavimətini azaldır və bununla da qan təzyiqini aşağı salır. Ghrelin həmçinin damar endotel hüceyrələrinin yapışma molekullarının ifadəsini maneə törədir, iltihablı hüceyrələrin yapışmasını və infiltrasiyasını azaldır, damar qoruyucu təsir göstərir və aterosklerozun inkişafının qarşısını alır.
(5) Neyroprotektiv təsirlər
Neyronların sağ qalması və yayılması: Sinir sistemində qrelin neyronlara qoruyucu təsir göstərir. O, sinir kök hüceyrələrinin çoxalmasına və differensasiyasına kömək edir, neyronların sayını artırır və sinir sisteminin normal inkişafını və funksiyasını qoruyur. Alzheimer xəstəliyi və Parkinson xəstəliyi kimi neyrodegenerativ xəstəliklərin modellərində qrelin neyron apoptozu maneə törədə, neyroinflamatuar reaksiyaları azalda, bilişsel və motor funksiyalarını yaxşılaşdıra bilər. Onun nöroprotektiv mexanizmləri hüceyrədaxili oksidləşdirici stress reaksiyalarını tənzimləmək, apoptoz siqnal yollarını maneə törətmək və neyrotransmitterlərin sərbəst buraxılmasını təşviq etmək ilə əlaqəli ola bilər.
Neyroendokrin Tənzimləmə: Neyroendokrin tənzimləyici amil olaraq, Ghrelin hipotalamik-hipofiz-adrenal oxun (HPA oxu) funksiyasının tənzimlənməsində iştirak edir. Stress şəraitində yüksək qrelin səviyyələri HPA oxunun həddindən artıq aktivləşməsini maneə törədir, kortikosteroid sekresiyasını azaldır və bununla da bədənə stressin səbəb olduğu zədələri azaldır. Bundan əlavə, qrelin neyroendokrin sistemin homeostazını saxlayaraq hipotalamo-hipofiz-tiroid oxunu (HPT oxu) və hipotalamo-hipofiz-qonad oxunu (HPG oxu) tənzimləyir.
(6) Digər fizioloji təsirlər
İmmunitetin tənzimlənməsi: Qrelin də immunitet sistemində rol oynayır. İmmunitet hüceyrələrinin funksiyasını tənzimləyə, limfositlərin yayılmasını və differensiasiyasını təşviq edə və bədənin immun reaksiya qabiliyyətini gücləndirə bilər. İltihabi vəziyyətlərdə qrelin şiş nekrozu faktoru-α (TNF-α) və interleykin-6 (IL-6) kimi iltihablı sitokinlərin sərbəst buraxılmasını maneə törədə bilər, bununla da iltihab reaksiyalarını azaldır və immunomodulyator və antiinflamatuar təsir göstərir.
Sümük Metabolizminin Tənzimlənməsi: Ghrelin sümük metabolizmasına tənzimləyici təsir göstərir. Osteoblastların proliferasiyasını və differensasiyasını təşviq edir, osteoklastların fəaliyyətini maneə törədir, bununla da sümük kütləsini artırır və sümük əmələ gəlməsini təşviq edir. Osteoporozlu xəstələrdə qrelinin səviyyəsi tez-tez azalır, bu da qrelinin osteoporozun inkişafı ilə əlaqəli ola biləcəyini göstərir. Qrelinin və ya onun analoqlarının ekzogen tətbiqi osteoporoz üçün yeni terapevtik strategiyalar təmin edə bilər.
Böyümə Hormonunu Azaldan Peptidin Tətbiqləri
(1) Klinik Terapevtik Tətbiqlər
Böyümə hormonu çatışmazlığı: Böyümə hormonu çatışmazlığı olan xəstələr üçün Ghrelin və onun analoqları terapevtik agent kimi xidmət edə bilər. Böyümə hormonunun sərbəst buraxılmasını stimullaşdıraraq, xəstələrdə böyümə və inkişafı təşviq edirlər. Ənənəvi böyümə hormonu əvəzedici terapiya ilə müqayisədə, Ghrelin və onun analoqları daha yaxşı təhlükəsizlik və dözümlülük təklif edir və endogen böyümə hormonunun ifrazını tənzimləyərək böyüməni daha fizioloji cəhətdən uyğun şəkildə təşviq edə bilər.
Şəkil 3 GH və terapevtik blokadanın endokrin tənzimlənməsi.
Metabolik xəstəliklər
Piylənmə və Diabet: Piylənmənin müalicəsində, Qhrelin 'aclıq hormonu' olaraq adlandırılsa da, qrelin səviyyələrini və ya onun siqnal yollarını tənzimləmək enerji mübadiləsini yaxşılaşdıra, iştahı azalda və arıqlamağa nail ola bilər. Ghrelin reseptor antaqonistlərinin reseptorlara bağlanmasını bloklamaq üçün inkişaf etdirmək iştahı yatıra və qida qəbulunu azalda bilər. Diabet xəstələri üçün Ghrelin insulin ifrazını tənzimləmək və insulin müqavimətini artırmaq kimi mexanizmlər vasitəsilə qan qlükoza səviyyələrinə faydalı təsir göstərə bilər. Qrelinin ekzogen tətbiqi diabetli siçovullarda qan qlükoza nəzarətini və insulinə həssaslığı yaxşılaşdırır, diabetin müalicəsi üçün yeni anlayışlar təqdim edir.
Metabolik sindrom: Metabolik sindrom piylənmə, hipertoniya, hiperqlikemiya və dislipidemiya ilə xarakterizə olunan xəstəliklər qrupudur. Enerji mübadiləsində və ürək-damar sisteminin tənzimlənməsindəki roluna görə qrelin metabolik sindromun müalicəsi üçün potensial hədəfə çevrilə bilər. Qrelin səviyyəsini tənzimləməklə metabolik sindromu olan xəstələrdə kilo itkisi, qan təzyiqinin azalması və qan qlükoza və lipid anormallıqlarında yaxşılaşma kimi bir çox metabolik pozğunluq göstəricilərini eyni vaxtda yaxşılaşdırmaq mümkün ola bilər.
Mədə-bağırsaq xəstəlikləri:
Funksional dispepsiya və qastroparez: Funksional dispepsiya və qastroparezi olan xəstələr üçün qrelin və onun analoqları mədə-bağırsaq traktının hərəkətliliyini və mədə turşusu ifrazını artırmaqla həzm simptomlarını yaxşılaşdıra və mədə boşalmasını sürətləndirə bilər. Qrelin analoqlarının istifadəsi funksional dispepsi olan xəstələrdə qarın yuxarı hissəsində ağrı və şişkinlik kimi simptomları effektiv şəkildə yüngülləşdirə və bununla da onların həyat keyfiyyətini yaxşılaşdıra bilər.
Mədə-bağırsaq xoraları: Ghrelinin mədə-bağırsaq mukozasına qoruyucu təsiri sayəsində xoranın sağalmasını təşviq edə bilər və beləliklə, mədə-bağırsaq xoralarının müalicəsində potensial tətbiq dəyərinə malikdir. Ghrelin və ya onun analoqlarının ekzogen tətbiqi xoranın bərpası prosesini sürətləndirə və xoranın təkrarlanmasını azalda bilər.
Ürək-damar xəstəlikləri:
Miokard işemiyası-reperfuziya zədəsi: Miokard işemiyası-reperfuziya zədəsinin müalicəsində Ghrelin, kardioprotektiv təsirinə görə, yeni bir terapevtik agent kimi vəd edir. Ghrelin və ya onun analoqlarını miokard işemiyası-reperfuziyadan əvvəl və ya zamanı tətbiq etməklə, miokard hüceyrələrinin zədələnməsini azalda, infarktın ölçüsünü minimuma endirə və ürək funksiyasını yaxşılaşdıra bilər. Heyvanlar üzərində aparılan təcrübələr və klinik sınaqların nəticələri miokard işemiyası-reperfuziya zədəsinin müalicəsi üçün yeni strategiyalar təklif edərək ümidverici nəticələr göstərmişdir.
Ürək çatışmazlığı: Ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə qrelin səviyyəsi tez-tez azalır və ürək çatışmazlığının şiddəti ilə əlaqələndirilir. Ghrelin və ya onun analoqları ilə əlavələr ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə miyokardın kontraktilliyini artırmaq, ürəyin enerji mübadiləsini yaxşılaşdırmaq və miokard hüceyrələrinin apoptozunu maneə törətməklə, bununla da xəstələrin həyat keyfiyyətini və sağ qalma nisbətlərini artırmaqla ürək funksiyasını yaxşılaşdıra bilər.
Neyrodegenerativ xəstəliklər:
Alzheimer Xəstəliyi və Parkinson Xəstəliyi: Ghrelinin neyroprotektiv təsirlərini nəzərə alaraq, Alzheimer xəstəliyi və Parkinson xəstəliyi kimi neyrodegenerativ xəstəliklərin müalicəsində potensial tətbiq dəyərinə malikdir. Ghrelin və ya onun analoqlarını tətbiq etməklə, neyron apoptozu inhibə edə, neyroinflamatuar reaksiyaları azalda və xəstələrin koqnitiv və motor funksiyalarını yaxşılaşdıra bilər.
İnsult və Travmatik Beyin Zədəsi: İnsult və travmatik beyin zədəsi kimi kəskin nevroloji xəsarətlərdə Qrelin neyron zədələnməsini azaltmaq və sinir regenerasiyasını təşviq etmək də daxil olmaqla mexanizmlər vasitəsilə neyroprotektiv təsir göstərə bilər. Tədqiqatlar göstərdi ki, insult və ya travmatik beyin zədəsi olan heyvan modellərində Ghrelinin istifadəsi infarktın ölçüsünü azalda və ya beyin zədələnməsinin dərəcəsini azalda bilər və bununla da nevroloji funksional nəticələri yaxşılaşdırır. Ghrelin insult və travmatik beyin zədəsi üçün əlavə müalicə kimi xidmət edə bilər və xəstələrin reabilitasiya nəticələrini daha da artırır.
Nəticələr
Çoxfunksiyalı endogen peptid kimi qrelin müxtəlif fizioloji proseslərdə, o cümlədən böyümə və inkişafda, enerji mübadiləsində, mədə-bağırsaq funksiyasında, ürək-damar sisteminin homeostazında və neyroproteksiyada mühüm rol oynayır.
Mənbələr
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin[J]. Elmi və Texniki Tədqiqatların Biotibbi Jurnalı, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] İbrahim A M. Ghrelin - Fizioloji Funksiyalar və Tənzimləmə[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelin: böyümə hormonu ifrazında tənzimləyici peptid kimi qrelin.[J]. Klinik və Diaqnostik Araşdırmalar Jurnalı: Jcdr, 2014,8 8: MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Xərçəngdə İnsulinə Bənzər Böyümə Faktor Sistemi: Yeni Hədəfli Müalicələr[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Ştrasser F. Qrelinin klinik tətbiqi.[J]. Cari Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
