Írta: Cocer Peptides 
1 hónapja
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatásokat (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
Áttekintés
1999-es felfedezése óta a ghrelin az élettudományok kutatásának fókuszpontjává vált egyedülálló fiziológiai funkciói és széleskörű biológiai hatásai miatt. A ghrelin döntő szerepet játszik a növekedési hormon (GH) felszabadulásának szabályozásában, és számos fontos élettani folyamatban is részt vesz, beleértve az energiaegyensúlyt, az étvágyszabályozást, a gyomor-bélrendszer működését, a kardiovaszkuláris homeosztázist és a neuroprotekciót.
1. ábra A ghrelin hormon inaktív formájában (dezacil-ghrelin) átalakul aktív formává (acil-ghrelin).
A ghrelin szerkezete és eloszlása
(1) Szerkezet
Kémiai összetétel: A ghrelin egy 28 aminosavból álló polipeptid, amelynek elsődleges szerkezete magas konzervációt mutat a különböző fajok között. Emberben a ghrelin aminosavszekvenciája GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Egyedülálló tulajdonsága a 3-as pozícióban lévő szerin-maradék oktanoilációs módosulása, amely kulcsfontosságú a ghrelin növekedési hormon-felszabadító hormon receptorhoz (GHS-R) való kötődéséhez és biológiai aktivitásának kifejtéséhez.
Izomerek: A klasszikus oktanoilezett ghrelin mellett deacetilezett ghrelin és más izomerek is találhatók. Bár a dezacetilezett ghrelinből hiányzik az oktanoilációs módosítás, és nem képes nagy affinitással kötődni a GHS-R-hez, a kutatások kimutatták, hogy más ismeretlen receptorokon vagy mechanizmusokon keresztül is képes biológiai hatást kifejteni.
(2) Elosztás
Szövetben való eloszlás: A ghrelint elsősorban a gyomor fundamentális mirigyeiben lévő savkiválasztó sejtek szintetizálják és választják ki, és számos szövetben és szervben is expresszálódnak, beleértve a vékonybelet, a hasnyálmirigyet, a hipotalamuszot és az agyalapi mirigyet. A gyomor-bél traktusban a ghrelin expressziós szintje fokozatosan csökken a gyomortól a vékonybélig. A központi idegrendszerben a ghrelin nagymértékben expresszálódik olyan régiókban, mint a hipotalamusz íves magja és paraventricularis magja, amelyek szorosan kapcsolódnak az étvágyszabályozáshoz, az energia-anyagcseréhez és a neuroendokrin szabályozáshoz.
Sejtes lokalizáció: A gyomorban a ghrelin elsősorban a gyomornyálkahártya endokrin sejtjeiben expresszálódik, amelyek képesek kimutatni a tápláltsági állapotot a gyomor-bél traktuson belül, és a ghrelin szekréción keresztül jeleket továbbítani a központi idegrendszer felé. Az agyalapi mirigyben a ghrelin közvetlenül hathat a növekedési hormon sejtjeire, hogy szabályozza a növekedési hormon felszabadulását.
A növekedési hormont felszabadító peptid hatásmechanizmusa
(1) Receptorokhoz kötődés
GHS-R által közvetített jelátviteli útvonal: A Ghrelin elsődleges biológiai hatásait a növekedési hormon-felszabadító hormon 1a receptorhoz (GHS-R1a) való kötődés révén érik el. A GHS-R1a egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor, amely széles körben elterjedt az agyalapi mirigyben, a hipotalamuszban és más perifériás szövetekben. A GHS-R1a-hoz kötődve a ghrelin aktiválja a G fehérjéket, amelyek viszont aktiválják a foszfolipáz C (PLC)-inozitol-trifoszfát (IP3)-kalcium-ion (Ca⊃2;⁺) jelátviteli útvonalat, ami az intracelluláris Ca⊃2 növekedéséhez vezet, és végső soron szabályozza az egyéb növekedési hormonok koncentrációját és a fiziológiai funkciókat.
Nem GHS-R által közvetített mechanizmusok: A GHS-R1a mellett a vizsgálatok kimutatták, hogy a ghrelin biológiai hatásokat is fejthet ki más receptorokkal vagy membránfehérjékkel való kölcsönhatások révén.
2. ábra A ghrelin három különböző úton fejti ki hatását a hipotalamuszban.
(2) A génexpresszió szabályozása
A hipotalamusz-hipofízis tengelyhez kapcsolódó gének: A ghrelin több gén expresszióját is szabályozhatja a hipotalamusz-hipofízis tengelyben. Az agyalapi mirigy szintjén a ghrelin fokozhatja a növekedési hormon gén transzkripcióját, elősegítve a növekedési hormon szintézisét és felszabadulását. A hipotalamuszban a ghrelin befolyásolhatja a növekedési hormon-felszabadító hormon (GHRH) és a szomatosztatin (SS) expresszióját, közvetetten szabályozva a növekedési hormon felszabadulását a GHRH és SS szekréciójának modulálásával. Pontosabban, a ghrelin serkentheti a GHRH szekréciót, miközben gátolja az SS szekréciót, ezáltal szinergikusan elősegíti a növekedési hormon felszabadulását.
Energiaanyagcserével kapcsolatos gének: A zsírszövetben és a májban a ghrelin szabályozza az energiaanyagcserével kapcsolatos gének expresszióját. Például a ghrelin fokozhatja a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor γ (PPARγ) expresszióját, elősegítve a zsírsejtek differenciálódását és a lipogenezist; ugyanakkor a májban a ghrelin szabályozza a glükoneogenezishez kapcsolódó gének expresszióját, befolyásolva a vércukorszint homeosztázisát.
A növekedési hormont felszabadító peptid élettani hatásai
(1) A növekedési hormon felszabadulásának elősegítése
Közvetlen hatás az agyalapi mirigyre: A ghrelin egy erős növekedési hormon-felszabadító szer, amely közvetlenül hat az agyalapi mirigy elülső részében található növekedési hormon sejtekre, elősegítve a növekedési hormon szintézisét és felszabadulását a GHS-R1a által közvetített jelátviteli útvonalon keresztül. A növekedési hormont felszabadító hormonhoz (GHRH) képest a ghrelin gyorsabban serkenti a növekedési hormon felszabadulását, és a kettőnek szinergikus hatása van. Fiziológiás körülmények között a ghrelin, a GHRH és a szomatosztatin együttesen szabályozzák a növekedési hormon pulzáló szekrécióját, fenntartva a normál növekedési hormon szintet.
A növekedésre gyakorolt hatások: A növekedési hormon kulcsszerepet játszik a testi növekedés és fejlődés elősegítésében. A ghrelin közvetetten befolyásolja a növekedést azáltal, hogy elősegíti a növekedési hormon felszabadulását. Gyermekkorban és serdülőkorban a ghrelin normális szekréciója kulcsfontosságú az olyan folyamatokhoz, mint a csontváz növekedése és az izomfejlődés. A növekedési hormon hiányában szenvedő betegeknél a ghrelin szekréció szintje gyakran alacsony. A ghrelin vagy analógjainak exogén beadása hatékonyan növelheti a növekedési hormon szintjét, és elősegítheti a növekedést és fejlődést.
(2) Az energiaanyagcsere szabályozása
Étvágyszabályozás: A ghrelin, az 'éhséghormon' néven ismert, fontos jelzőmolekula, amely szabályozza az étvágyat. A hipotalamusz íves magjában a ghrelin a neuropeptid Y (NPY)/agouti-rokon protein (AgRP) neuronokon található GHS-R1a receptorokhoz kötődik, serkenti az NPY és AgRP felszabadulását, ezáltal növeli az étvágyat és elősegíti a táplálékfelvételt. A ghrelin közvetve az étvágyat is befolyásolja azáltal, hogy szabályozza a corticotropin-releasing hormon (CRH) neuronok aktivitását a hipotalamusz paraventricularis magjában. A böjt során a ghrelin szintje emelkedik, ami éhséget vált ki; étkezés után a ghrelin szintje gyorsan csökken, fokozva a teltségérzetet.
Energiaegyensúly szabályozás: A ghrelin részt vesz az energia-anyagcsere szabályozásában is, fenntartva a szervezet energiaháztartását. A ghrelin elősegíti a lipolízist, fokozza a zsírsav-oxidációt és fokozza a szervezet energiaellátását. A ghrelin gátolja az inzulinszekréciót, csökkenti a perifériás szövetek felvételét és a glükóz hasznosulását, valamint emeli a vércukorszintet, így további energiaforrásokhoz juttatja a szervezetet. A ghrelin krónikusan magas expressziója túlzott energiabevitelhez, zsírfelhalmozódáshoz, majd anyagcserezavarokhoz, például elhízáshoz vezethet.
(3) A gyomor-bélrendszer működésére gyakorolt hatások
Gyomorsavszekréció és gasztrointesztinális motilitás: A gyomor-bél traktusban a ghrelin kulcsfontosságú szabályozó szerepet játszik a gyomorsav szekréciójában és a gyomor-bélrendszer motilitásában. A ghrelin serkenti a gyomornyálkahártya parietális sejtjeit gyomorsav kiválasztására, szabályozva a gyomor savas környezetét, ami elősegíti az élelmiszerek emésztését és felszívódását. A ghrelin elősegíti a gasztrointesztinális perisztaltikát, fokozza a propulzív mozgásokat a gyomor-bél traktusban és felgyorsítja a táplálék kiürülését a gyomor-bél traktusból. Bizonyos gasztrointesztinális rendellenességek, például funkcionális dyspepsia és gastroparesis esetén a kóros ghrelinszintek a gyomorsavszekréció és a gyomor-bélrendszeri motilitás megzavarásához vezethetnek.
A gasztrointesztinális nyálkahártya védelme: A ghrelin védő hatást fejt ki a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájára. Elősegíti a gasztrointesztinális nyálkahártya sejtjeinek szaporodását és helyreállítását, fokozza a nyálkahártya barrier funkcióját, és véd a káros anyagok, például a gyomorsav és a Helicobacter pylori által okozott károsodások ellen. Az olyan betegségmodellekben, mint a gyomorfekély és a nyombélfekély, a ghrelin exogén beadása felgyorsítja a fekélyek gyógyulását és csökkenti a nyálkahártya károsodásának mértékét.
(4) A szív- és érrendszer szabályozása
Szívműködés szabályozása: A ghrelin széles körben expresszálódik a szívben, és fontos szabályozó szerepet játszik a szívműködésben. A ghrelin fokozza a szívizom kontraktilitását, növeli a perctérfogatot és javítja a szív pumpáló funkcióját. A myocardialis ischaemia-reperfúziós sérülés modelljében a ghrelin csökkenti a szívizomsejtek apoptózisát és nekrózisát, csökkenti az infarktus méretét, és kardioprotektív hatást fejt ki. Mechanizmusa összefügghet az intracelluláris túlélési jelátviteli útvonalak aktiválásával, mint például a foszfoinozitid 3-kináz (PI3K)/protein kinase B (Akt) jelátviteli útvonallal.
Vaszkuláris feszültség szabályozása: A ghrelin szabályozza az érfeszültséget és fenntartja a stabil vérnyomást. A vaszkuláris simaizomsejtekre hatva gátolja az érszűkítő anyagok, például az angiotenzin II hatását, értágulatot okozva, csökkenti a perifériás érellenállást, és ezáltal csökkenti a vérnyomást. A ghrelin gátolja a vaszkuláris endothelsejtek adhéziós molekuláinak expresszióját is, csökkenti a gyulladásos sejtek adhézióját és infiltrációját, érvédő hatást fejt ki, és megakadályozza az érelmeszesedés kialakulását.
(5) Neuroprotektív hatások
A neuronok túlélése és proliferációja: Az idegrendszerben a ghrelin védő hatást fejt ki az idegsejtekre. Elősegíti az idegi őssejtek szaporodását és differenciálódását, növeli a neuronok számát, fenntartja az idegrendszer normális fejlődését és működését. Az olyan neurodegeneratív betegségek modelljeiben, mint az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór, a ghrelin gátolja a neuronális apoptózist, csökkenti a neurogyulladásos válaszokat, valamint javítja a kognitív és motoros funkciókat. Neuroprotektív mechanizmusai összefüggésbe hozhatók az intracelluláris oxidatív stresszválasz szabályozásával, az apoptózis jelátviteli utak gátlásával és a neurotranszmitterek felszabadulásának elősegítésével.
Neuroendokrin szabályozás: Neuroendokrin szabályozó faktorként a Ghrelin részt vesz a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely (HPA tengely) működésének szabályozásában. Stressz körülmények között a megemelkedett ghrelin szint gátolja a HPA tengely túlzott aktiválódását, csökkenti a kortikoszteroid szekréciót, és ezáltal mérsékli a stressz által kiváltott károsodást a szervezetben. Ezenkívül a ghrelin szabályozza a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy tengelyt (HPT tengely) és a hipotalamusz-hipofízis-gonadális tengelyt (HPG tengely), fenntartva a neuroendokrin rendszer homeosztázisát.
(6) Egyéb élettani hatások
Immunszabályozás: A ghrelin az immunrendszerben is szerepet játszik. Szabályozhatja az immunsejtek működését, elősegítheti a limfociták proliferációját és differenciálódását, valamint fokozhatja a szervezet immunválasz képességét. Gyulladásos állapotokban a ghrelin gátolja a gyulladásos citokinek, például a tumor nekrózis faktor-α (TNF-α) és az interleukin-6 (IL-6) felszabadulását, ezáltal csökkenti a gyulladásos válaszokat, és immunmoduláló és gyulladásgátló hatást fejt ki.
Csontanyagcsere szabályozás: A ghrelin szabályozó hatással van a csontanyagcserére. Elősegíti az oszteoblasztok proliferációját és differenciálódását, gátolja az oszteoklasztok aktivitását, ezáltal növeli a csonttömeget és elősegíti a csontképződést. Az oszteoporózisban szenvedő betegeknél a ghrelin szintje gyakran csökken, ami arra utal, hogy a ghrelin összefüggésbe hozható a csontritkulás kialakulásával. A ghrelin vagy analógjainak exogén beadása új terápiás stratégiákat kínálhat a csontritkulás kezelésére.
A növekedési hormont felszabadító peptid alkalmazásai
(1) Klinikai terápiás alkalmazások
Növekedési hormon hiány: A növekedési hormon hiányában szenvedő betegeknél a ghrelin és analógjai terápiás szerként szolgálhatnak. A növekedési hormon felszabadulásának serkentésével elősegítik a betegek növekedését és fejlődését. A hagyományos növekedési hormon helyettesítő terápiához képest a Ghrelin és analógjai jobb biztonságot és tolerálhatóságot kínálnak, és az endogén növekedési hormon szekréciójának szabályozásával fiziológiailag megfelelőbb módon elősegíthetik a növekedést.
3. ábra A GH endokrin szabályozása és terápiás blokád.
Anyagcsere-betegségek
Elhízás és cukorbetegség: Bár az elhízás kezelésében a ghrelint 'éhséghormonként' emlegetik, a ghrelin szintjének vagy jelátviteli útvonalainak szabályozása javíthatja az energiaanyagcserét, csökkentheti az étvágyat és fogyást érhet el. A ghrelin receptor antagonisták kifejlesztése a ghrelin receptorokhoz való kötődésének blokkolására csökkentheti az étvágyat és csökkentheti a táplálékfelvételt. Cukorbetegeknél a Ghrelin jótékony hatást gyakorolhat a vércukorszintre olyan mechanizmusokon keresztül, mint az inzulinszekréció szabályozása és az inzulinrezisztencia javítása. A Ghrelin exogén beadása javítja a vércukorszint szabályozását és az inzulinérzékenységet cukorbeteg patkányokban, új betekintést nyújtva a cukorbetegség kezelésébe.
Metabolikus szindróma: A metabolikus szindróma olyan betegségek csoportja, amelyeket elhízás, magas vérnyomás, hiperglikémia és diszlipidémia jellemez. Az energia-anyagcserében és a kardiovaszkuláris szabályozásban betöltött szerepe miatt a ghrelin potenciális célpont lehet a metabolikus szindróma kezelésében. A ghrelin szintjének szabályozásával lehetséges lehet egyidejűleg javítani a metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél több anyagcserezavar indikátort, mint például a súlycsökkenést, a vérnyomáscsökkenést, valamint a vércukor- és lipid-rendellenességek javulását.
Emésztőrendszeri betegségek:
Funkcionális dyspepsia és gastroparesis: Funkcionális dyspepsiában és gastroparesisben szenvedő betegeknél a ghrelin és analógjai javíthatják az emésztési tüneteket és felgyorsíthatják a gyomor kiürülését azáltal, hogy elősegítik a gyomor-bélrendszeri motilitást és fokozzák a gyomorsavszekréciót. A ghrelin analógok alkalmazása hatékonyan enyhítheti az olyan tüneteket, mint a felső hasi fájdalom és a puffadás funkcionális dyspepsiában szenvedő betegeknél, ezáltal javítva életminőségüket.
Gasztrointesztinális fekélyek: A Ghrelinnek a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájára gyakorolt védő hatása miatt elősegítheti a fekélyek gyógyulását, így potenciálisan alkalmazható a gyomor-bélrendszeri fekélyek kezelésében. A Ghrelin vagy analógjai exogén beadása felgyorsíthatja a fekély gyógyulási folyamatát és csökkentheti a fekély kiújulását.
Szív- és érrendszeri betegségek:
Szívizom iszkémia-reperfúziós sérülés: A szívizom iszkémia-reperfúziós sérülésének kezelésében a Ghrelin szívvédő hatása miatt új terápiás szerként ígérkezik. A Ghrelin vagy analógjainak a myocardialis ischaemia-reperfúzió előtt vagy alatt történő beadásával csökkentheti a szívizomsejtek károsodását, minimalizálhatja az infarktus méretét és javíthatja a szívműködést. Az állatkísérletek és a klinikai vizsgálatok eredményei ígéretes eredményeket mutattak, új stratégiákat kínálva a szívizom ischaemia-reperfúziós sérülésének kezelésére.
Szívelégtelenség: Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a ghrelin szintje gyakran csökken, és korrelál a szívelégtelenség súlyosságával. A ghrelinnal vagy analógjaival történő kiegészítés javíthatja a szívműködést szívelégtelenségben szenvedő betegeknél azáltal, hogy fokozza a szívizom kontraktilitását, javítja a szív energiaanyagcseréjét és gátolja a szívizomsejtek apoptózisát, ezáltal javítva a betegek életminőségét és túlélési arányát.
Neurodegeneratív betegségek:
Alzheimer-kór és Parkinson-kór: Tekintettel a Ghrelin neuroprotektív hatásaira, potenciális alkalmazási értékkel bír a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésében. A Ghrelin vagy analógjai beadásával gátolhatja a neuronális apoptózist, csökkentheti a neuroinflammatorikus válaszokat, valamint javíthatja a betegek kognitív és motoros funkcióit.
Stroke és traumás agysérülés: Akut neurológiai sérülések, például szélütés és traumás agysérülés esetén a Ghrelin olyan mechanizmusokon keresztül fejthet ki neuroprotektív hatást, mint például az idegi károsodás csökkentése és az idegi regeneráció elősegítése. A vizsgálatok kimutatták, hogy a stroke vagy traumás agysérülés állatmodelljeiben a Ghrelin alkalmazása csökkentheti az infarktus méretét vagy enyhítheti az agykárosodás mértékét, ezáltal javítva a neurológiai funkcionális eredményeket. A ghrelin a stroke és a traumás agysérülések kiegészítő terápiájaként szolgálhat, tovább javítva a betegek rehabilitációs eredményeit.
Következtetések
Többfunkciós endogén peptidként a ghrelin döntő szerepet játszik különböző élettani folyamatokban, beleértve a növekedést és fejlődést, az energia-anyagcserét, a gyomor-bélrendszer működését, a kardiovaszkuláris rendszer homeosztázisát és a neuroprotekciót.
Források
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Ghrelin szerkezete és fiziológiai funkciói[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin – Fiziológiai funkciók és szabályozás[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM et al. Ghrelin: ghrelin, mint szabályozó peptid a növekedési hormon szekrécióban.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research : Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Inzulinszerű növekedési faktorrendszer a rákban: Új célzott terápiák[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. A ghrelin klinikai alkalmazása.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
