Autor Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanje in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provodi se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
Pregled
Od svog otkrića 1999. godine, grelin se pojavio kao središnja točka istraživanja u znanostima o životu zbog svojih jedinstvenih fizioloških funkcija i širokih bioloških učinaka. Grelin igra ključnu ulogu u regulaciji oslobađanja hormona rasta (GH), a također je uključen u više važnih fizioloških procesa, uključujući energetsku ravnotežu, regulaciju apetita, gastrointestinalnu funkciju, kardiovaskularnu homeostazu i neuroprotekciju.
Slika 1 Hormon grelin u svom neaktivnom obliku (desacil grelin) pretvara se u svoj aktivni oblik (acil grelin).
Struktura i distribucija grelina
(1) Struktura
Kemijski sastav: Grelin je polipeptid sastavljen od 28 aminokiselina, čija primarna struktura pokazuje visoku očuvanost kod različitih vrsta. Kod ljudi, aminokiselinska sekvenca grelina je GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Njegova jedinstvena značajka je modifikacija oktanoilacije na serinskom ostatku na poziciji 3, koja je ključna za vezivanje grelina na receptor hormona koji oslobađa hormon rasta (GHS-R) i naprezanje njegove biološke aktivnosti.
Izomeri: Osim klasičnog oktanoiliranog grelina, postoje i deacetilirani grelin i drugi izomeri. Iako deacetiliranom grelinu nedostaje modifikacija oktanoilacije i ne posjeduje sposobnost vezanja na GHS-R s visokim afinitetom, istraživanja su pokazala da može ispoljiti biološke učinke putem drugih nepoznatih receptora ili mehanizama.
(2) Distribucija
Distribucija u tkivima: grelin prvenstveno sintetiziraju i izlučuju stanice koje izlučuju kiselinu u želučanim fundusnim žlijezdama, a također se eksprimira u više tkiva i organa, uključujući tanko crijevo, gušteraču, hipotalamus i hipofizu. U gastrointestinalnom traktu razina ekspresije grelina postupno se smanjuje od želuca do tankog crijeva. U središnjem živčanom sustavu, grelin je visoko izražen u regijama kao što su lučna jezgra i paraventrikularna jezgra hipotalamusa, koji su usko povezani s regulacijom apetita, energetskim metabolizmom i neuroendokrinom regulacijom.
Stanična lokalizacija: U želucu se grelin primarno eksprimira u endokrinim stanicama želučane sluznice, koje mogu detektirati nutritivni status unutar gastrointestinalnog trakta i prenijeti signale u središnji živčani sustav putem lučenja grelina. U hipofizi grelin može izravno djelovati na stanice hormona rasta kako bi regulirao otpuštanje hormona rasta.
Mehanizam djelovanja peptida koji oslobađa hormon rasta
(1) Vezanje za receptore
Signalni put posredovan GHS-R: Primarni biološki učinci grelina postižu se vezanjem na receptor 1a hormona koji oslobađa hormon rasta (GHS-R1a). GHS-R1a je receptor povezan s G proteinom široko rasprostranjen u hipofizi, hipotalamusu i drugim perifernim tkivima. Nakon vezanja na GHS-R1a, grelin aktivira G proteine, koji zauzvrat aktiviraju signalni put fosfolipaze C (PLC)-inozitol trifosfat (IP3)-kalcijevih iona (Ca⊃2;⁺), što dovodi do povećanja intracelularne koncentracije Ca⊃2;⁺ i u konačnici potiče oslobađanje hormona rasta i regulira druge fiziološke funkcije.
Mehanizmi koji nisu posredovani GHS-R: Osim GHS-R1a, studije su pokazale da grelin također može ispoljavati biološke učinke kroz interakcije s drugim receptorima ili membranskim proteinima.
Slika 2. Grelin ostvaruje svoje učinke u hipotalamusu putem tri različita puta.
(2) Regulacija ekspresije gena
Geni povezani s hipotalamo-hipofiznom osovinom: Grelin može regulirati ekspresiju više gena u hipotalamo-hipofiznoj osovini. Na razini hipofize grelin može pojačati transkripciju gena hormona rasta, potičući sintezu i otpuštanje hormona rasta. U hipotalamusu grelin može utjecati na ekspresiju hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH) i somatostatina (SS), posredno regulirajući otpuštanje hormona rasta modulirajući izlučivanje GHRH i SS. Točnije, grelin može stimulirati izlučivanje GHRH dok inhibira izlučivanje SS, čime sinergistički potiče oslobađanje hormona rasta.
Geni povezani s energetskim metabolizmom: u masnom tkivu i jetri, grelin regulira ekspresiju gena povezanih s energetskim metabolizmom. Na primjer, grelin može povećati ekspresiju receptora γ (PPARγ) aktiviranog proliferatorom peroksisoma, potičući diferencijaciju adipocita i lipogenezu; istovremeno, u jetri, grelin regulira ekspresiju gena povezanih s glukoneogenezom, utječući na homeostazu razine glukoze u krvi.
Fiziološki učinci peptida koji oslobađa hormon rasta
(1) Poticanje oslobađanja hormona rasta
Izravno djelovanje na hipofizu: grelin je snažno sredstvo za otpuštanje hormona rasta koje izravno djeluje na stanice hormona rasta u prednjoj hipofizi, promičući sintezu i oslobađanje hormona rasta putem signalnog puta posredovanog GHS-R1a. U usporedbi s hormonom koji oslobađa hormon rasta (GHRH), grelin potiče brže oslobađanje hormona rasta, a njih dvoje imaju sinergističke učinke. U fiziološkim uvjetima, grelin, GHRH i somatostatin zajednički reguliraju pulsirajuću sekreciju hormona rasta, održavajući normalnu razinu hormona rasta.
Učinci na rast: Hormon rasta igra ključnu ulogu u promicanju tjelesnog rasta i razvoja. Grelin neizravno utječe na rast potičući oslobađanje hormona rasta. Tijekom djetinjstva i adolescencije, normalno lučenje grelina ključno je za procese kao što su rast kostura i razvoj mišića. U bolesnika s nedostatkom hormona rasta, razina lučenja grelina često je niska. Egzogena primjena grelina ili njegovih analoga može učinkovito povećati razinu hormona rasta i potaknuti rast i razvoj.
(2) Regulacija energetskog metabolizma
Regulacija apetita: Grelin, poznat kao 'hormon gladi', važna je signalna molekula koja regulira apetit. U arkuatnoj jezgri hipotalamusa, grelin se veže za GHS-R1a receptore na neuronu neuropeptida Y (NPY)/agouti-srodnog proteina (AgRP), stimulirajući otpuštanje NPY i AgRP, čime se povećava apetit i potiče unos hrane. Grelin također neizravno utječe na apetit reguliranjem aktivnosti neurona hormona koji oslobađa kortikotropin (CRH) u paraventrikularnoj jezgri hipotalamusa. Tijekom posta, razina grelina raste, izazivajući glad; nakon jela, razina grelina se brzo smanjuje, povećavajući osjećaj sitosti.
Regulacija energetske ravnoteže: Grelin također sudjeluje u regulaciji energetskog metabolizma, održavajući energetsku ravnotežu tijela. Grelin potiče lipolizu, povećava oksidaciju masnih kiselina i poboljšava opskrbu tijela energijom. Grelin inhibira izlučivanje inzulina, smanjuje unos i korištenje glukoze perifernim tkivom te podiže razinu glukoze u krvi, osiguravajući tijelu dodatne izvore energije. Kronična visoka ekspresija grelina može dovesti do prekomjernog unosa energije, nakupljanja masnoće i posljedično metaboličkih poremećaja kao što je pretilost.
(3) Učinci na gastrointestinalnu funkciju
Izlučivanje želučane kiseline i gastrointestinalni motilitet: U gastrointestinalnom traktu, grelin ima ključnu regulatornu ulogu u izlučivanju želučane kiseline i gastrointestinalnom motilitetu. Grelin stimulira parijetalne stanice želučane sluznice na lučenje želučane kiseline, regulirajući kiseli okoliš u želucu, što pomaže u probavi i apsorpciji hrane. Grelin potiče gastrointestinalnu peristaltiku, pojačavajući propulzivne pokrete u gastrointestinalnom traktu i ubrzavajući pražnjenje hrane iz gastrointestinalnog trakta. Kod određenih gastrointestinalnih poremećaja, poput funkcionalne dispepsije i gastropareze, abnormalne razine grelina mogu dovesti do poremećaja u lučenju želučane kiseline i gastrointestinalnom motilitetu.
Zaštita gastrointestinalne sluznice: Grelin ima zaštitni učinak na gastrointestinalnu sluznicu. Potiče proliferaciju i popravak stanica gastrointestinalne sluznice, poboljšava funkciju barijere sluznice i štiti od oštećenja uzrokovanih štetnim tvarima kao što su želučana kiselina i Helicobacter pylori. U modelima bolesti kao što su želučani ulkusi i duodenalni ulkusi, egzogena primjena grelina ubrzava zacjeljivanje ulkusa i smanjuje opseg oštećenja sluznice.
(4) Regulacija kardiovaskularnog sustava
Regulacija srčane funkcije: Grelin se široko eksprimira u srcu i igra važnu regulatornu ulogu u srčanoj funkciji. Grelin pojačava kontraktilnost miokarda, povećava minutni volumen srca i poboljšava pumpnu funkciju srca. U modelima miokardijalne ishemije-reperfuzijske ozljede, grelin smanjuje apoptozu i nekrozu miokardijalnih stanica, smanjuje veličinu infarkta i ima kardioprotektivni učinak. Njegov mehanizam može biti povezan s aktivacijom signalnih putova unutarstaničnog preživljavanja, kao što je signalni put fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K)/protein kinaze B (Akt).
Regulacija vaskularne napetosti: Grelin regulira vaskularnu napetost i održava stabilan krvni tlak. Djeluje na vaskularne glatke mišićne stanice kako bi inhibirao učinke vazokonstriktivnih tvari kao što je angiotenzin II, uzrokujući vazodilataciju, smanjujući periferni vaskularni otpor i time snižavajući krvni tlak. Grelin također inhibira ekspresiju adhezijskih molekula vaskularnih endotelnih stanica, smanjujući adheziju i infiltraciju upalnih stanica, ispoljavajući vaskularni zaštitni učinak i sprječavajući razvoj ateroskleroze.
(5) Neuroprotektivni učinci
Opstanak i proliferacija neurona: U živčanom sustavu grelin ima zaštitni učinak na neurone. Pospješuje proliferaciju i diferencijaciju neuralnih matičnih stanica, povećava broj neurona i održava normalan razvoj i funkciju živčanog sustava. U modelima neurodegenerativnih bolesti kao što su Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest, grelin može inhibirati apoptozu neurona, smanjiti neuroupalne reakcije i poboljšati kognitivne i motoričke funkcije. Njegovi neuroprotektivni mehanizmi mogu biti povezani s regulacijom odgovora na unutarstanični oksidativni stres, inhibicijom signalnih putova apoptoze i poticanjem otpuštanja neurotransmitera.
Neuroendokrina regulacija: Kao neuroendokrini regulatorni čimbenik, grelin sudjeluje u regulaciji funkcije hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne osi (HPA os). U uvjetima stresa, povišene razine grelina inhibiraju prekomjernu aktivaciju HPA osi, smanjujući lučenje kortikosteroida i time ublažavajući stresom izazvano oštećenje tijela. Dodatno, grelin regulira osovinu hipotalamus-hipofiza-štitnjača (os HPT) i osovinu hipotalamus-hipofiza-gonada (os HPG), održavajući homeostazu neuroendokrinog sustava.
(6) Ostali fiziološki učinci
Imunološka regulacija: Grelin također igra ulogu u imunološkom sustavu. Može regulirati funkciju imunoloških stanica, pospješiti proliferaciju i diferencijaciju limfocita i povećati sposobnost imunološkog odgovora tijela. U upalnim stanjima, grelin može inhibirati otpuštanje upalnih citokina, kao što su faktor nekroze tumora-α (TNF-α) i interleukin-6 (IL-6), čime se smanjuju upalne reakcije i ispoljavaju imunomodulatorni i protuupalni učinci.
Regulacija metabolizma kostiju: Grelin ima regulatorne učinke na metabolizam kostiju. Pospješuje proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta, inhibira aktivnost osteoklasta, povećavajući tako koštanu masu i potičući stvaranje kosti. U pacijenata s osteoporozom, razine grelina često su snižene, što sugerira da bi grelin mogao biti povezan s razvojem osteoporoze. Egzogena primjena grelina ili njegovih analoga može pružiti nove terapijske strategije za osteoporozu.
Primjena peptida koji oslobađa hormon rasta
(1) Kliničke terapijske primjene
Nedostatak hormona rasta: Za pacijente s nedostatkom hormona rasta grelin i njegovi analozi mogu poslužiti kao terapeutska sredstva. Poticanjem oslobađanja hormona rasta potiču rast i razvoj bolesnika. U usporedbi s tradicionalnom nadomjesnom terapijom hormona rasta, Ghrelin i njegovi analozi nude bolju sigurnost i podnošljivost, te mogu pospješiti rast na fiziološki prikladniji način reguliranjem lučenja endogenog hormona rasta.
Slika 3. Endokrina regulacija GH i terapijska blokada.
Metaboličke bolesti
Pretilost i dijabetes: U liječenju pretilosti, iako se grelin naziva 'hormonom gladi', reguliranje razine grelina ili njegovih signalnih putova može poboljšati energetski metabolizam, smanjiti apetit i postići gubitak težine. Razvijanje antagonista receptora grelina za blokiranje vezanja grelina na receptore može suzbiti apetit i smanjiti unos hrane. Za dijabetičare grelin može imati blagotvoran učinak na razinu glukoze u krvi kroz mehanizme kao što su regulacija izlučivanja inzulina i poboljšanje inzulinske rezistencije. Egzogena primjena grelina poboljšava kontrolu glukoze u krvi i osjetljivost na inzulin kod štakora s dijabetesom, nudeći nove uvide u liječenje dijabetesa.
Metabolički sindrom: Metabolički sindrom je skupina bolesti koju karakteriziraju pretilost, hipertenzija, hiperglikemija i dislipidemija. Zbog svoje uloge u energetskom metabolizmu i regulaciji kardiovaskularnog sustava, grelin može postati potencijalna meta za liječenje metaboličkog sindroma. Regulacijom razine grelina moguće je istovremeno poboljšati više pokazatelja metaboličkih poremećaja kod pacijenata s metaboličkim sindromom, kao što su gubitak tjelesne težine, smanjenje krvnog tlaka i poboljšanja glukoze u krvi i abnormalnosti lipida.
Gastrointestinalne bolesti:
Funkcionalna dispepsija i gastropareza: Za pacijente s funkcionalnom dispepsijom i gastroparezom, grelin i njegovi analozi mogu poboljšati probavne simptome i ubrzati pražnjenje želuca promicanjem gastrointestinalnog motiliteta i povećanjem izlučivanja želučane kiseline. Korištenje analoga grelina može učinkovito ublažiti simptome kao što su bolovi u gornjem dijelu trbuha i nadutost u bolesnika s funkcionalnom dispepsijom, čime se poboljšava kvaliteta njihova života.
Gastrointestinalni ulkusi: Zbog zaštitnog učinka Grelina na sluznicu probavnog sustava, može pospješiti zacjeljivanje ulkusa i stoga ima potencijalnu vrijednost primjene u liječenju gastrointestinalnih ulkusa. Egzogena primjena grelina ili njegovih analoga može ubrzati proces oporavka ulkusa i smanjiti recidiv ulkusa.
Kardiovaskularne bolesti:
Ishemijsko-reperfuzijska ozljeda miokarda: U liječenju ishemijsko-reperfuzijske ozljede miokarda grelin, zbog svojih kardioprotektivnih učinaka, obećava kao novo terapeutsko sredstvo. Davanjem grelina ili njegovih analoga prije ili tijekom ishemije-reperfuzije miokarda, može se smanjiti oštećenje miokardijalnih stanica, minimizirati veličina infarkta i poboljšati srčana funkcija. Pokusi na životinjama i rezultati kliničkih ispitivanja pokazali su obećavajuće rezultate, nudeći nove strategije za liječenje ishemijsko-reperfuzijske ozljede miokarda.
Zatajenje srca: U bolesnika sa zatajenjem srca, razine grelina su često smanjene i koreliraju s težinom zatajenja srca. Suplementacija grelinom ili njegovim analozima može poboljšati srčanu funkciju kod pacijenata sa zatajenjem srca povećanjem kontraktilnosti miokarda, poboljšanjem metabolizma srčane energije i inhibicijom apoptoze miokardijalnih stanica, čime se poboljšava kvaliteta života pacijenata i stopa preživljavanja.
Neurodegenerativne bolesti:
Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest: S obzirom na neuroprotektivne učinke Grelina, ima potencijalnu vrijednost primjene u liječenju neurodegenerativnih bolesti kao što su Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest. Primjenom grelina ili njegovih analoga može inhibirati apoptozu neurona, smanjiti neuroupalne reakcije i poboljšati kognitivne i motoričke funkcije pacijenata.
Moždani udar i traumatska ozljeda mozga: Kod akutnih neuroloških ozljeda kao što su moždani udar i traumatska ozljeda mozga, grelin može imati neuroprotektivne učinke putem mehanizama koji uključuju smanjenje oštećenja neurona i promicanje neuralne regeneracije. Studije su pokazale da u životinjskim modelima moždanog udara ili traumatske ozljede mozga uporaba grelina može smanjiti veličinu infarkta ili ublažiti opseg oštećenja mozga, čime se poboljšavaju neurološki funkcionalni ishodi. Grelin može poslužiti kao pomoćna terapija za moždani udar i traumatsku ozljedu mozga, dodatno poboljšavajući ishode rehabilitacije pacijenata.
Zaključci
Kao multifunkcionalni endogeni peptid, grelin igra ključnu ulogu u raznim fiziološkim procesima, uključujući rast i razvoj, energetski metabolizam, gastrointestinalnu funkciju, homeostazu kardiovaskularnog sustava i neuroprotekciju.
Izvori
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Struktura i fiziološke funkcije grelina [J]. Biomedicinski časopis za znanstvena i tehnička istraživanja, 2020., 31. DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fiziološke funkcije i regulacija [J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Grelin: grelin kao regulatorni peptid u lučenju hormona rasta.[J]. Časopis za klinička i dijagnostička istraživanja: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies [J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinička primjena grelina.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
