Avtor Cocer Peptides 
pred 1 mesecem
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Pregled
Od svojega odkritja leta 1999 je grelin zaradi svojih edinstvenih fizioloških funkcij in širokih bioloških učinkov postal osrednja točka raziskav v znanostih o življenju. Grelin ima ključno vlogo pri uravnavanju sproščanja rastnega hormona (GH) in je vključen tudi v več pomembnih fizioloških procesov, vključno z energijskim ravnovesjem, uravnavanjem apetita, delovanjem prebavil, kardiovaskularno homeostazo in nevroprotekcijo.
Slika 1 Hormon grelin v svoji neaktivni obliki (desacil grelin) se pretvori v svojo aktivno obliko (acil grelin).
Struktura in porazdelitev grelina
(1) Struktura
Kemijska sestava: grelin je polipeptid, sestavljen iz 28 aminokislin, njegova primarna struktura pa je visoko ohranjena pri različnih vrstah. Pri ljudeh je aminokislinsko zaporedje grelina GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Njegova edinstvena značilnost je modifikacija oktanoilacije na serinskem ostanku na položaju 3, ki je ključnega pomena za vezavo grelina na receptor hormona, ki sprošča rastni hormon (GHS-R) in izvajanje njegove biološke aktivnosti.
Izomeri: Poleg klasičnega oktanoiliranega grelina obstajajo tudi deacetilirani grelin in drugi izomeri. Čeprav deacetilirani grelin nima modifikacije oktanoilacije in nima sposobnosti vezave na GHS-R z visoko afiniteto, so raziskave pokazale, da lahko izvaja biološke učinke prek drugih neznanih receptorjev ali mehanizmov.
(2) Distribucija
Porazdelitev v tkivih: grelin primarno sintetizirajo in izločajo celice, ki izločajo kislino, v žlezah fundusa želodca, izraža pa se tudi v številnih tkivih in organih, vključno s tankim črevesom, trebušno slinavko, hipotalamusom in hipofizo. V gastrointestinalnem traktu se ravni izražanja grelina postopoma zmanjšujejo od želodca do tankega črevesa. V osrednjem živčnem sistemu je grelin močno izražen v regijah, kot sta arkuatno jedro in paraventrikularno jedro hipotalamusa, ki sta tesno povezana z regulacijo apetita, presnovo energije in nevroendokrino regulacijo.
Celična lokalizacija: V želodcu se grelin primarno izraža v endokrinih celicah želodčne sluznice, ki lahko zaznajo prehransko stanje v prebavnem traktu in prenašajo signale v centralni živčni sistem prek izločanja grelina. V hipofizi lahko grelin neposredno deluje na celice rastnega hormona za uravnavanje sproščanja rastnega hormona.
Mehanizem delovanja peptida, ki sprošča rastni hormon
(1) Vezava na receptorje
GHS-R posredovana signalna pot: Primarni biološki učinki grelina so doseženi z vezavo na receptor 1a hormona, ki sprošča rastni hormon (GHS-R1a). GHS-R1a je receptor, vezan na protein G, široko razširjen v hipofizi, hipotalamusu in drugih perifernih tkivih. Po vezavi na GHS-R1a grelin aktivira proteine G, ki nato aktivirajo signalno pot fosfolipaze C (PLC)-inozitol trisfosfat (IP3)-kalcijev ion (Ca⊃2;⁺), kar vodi do povečanja znotrajcelične koncentracije Ca⊃2;⁺ in končno spodbuja sproščanje rastnega hormona in uravnava druge fiziološke funkcije.
Mehanizmi, ki jih ne posreduje GHS-R: poleg GHS-R1a so študije pokazale, da ima lahko grelin tudi biološke učinke prek interakcij z drugimi receptorji ali membranskimi proteini.
Slika 2 Grelin izvaja svoje učinke v hipotalamusu po treh različnih poteh.
(2) Regulacija izražanja genov
Geni, povezani s hipotalamo-hipofizno osjo: Grelin lahko uravnava izražanje več genov v hipotalamo-hipofizni osi. Na ravni hipofize lahko grelin poveča transkripcijo gena za rastni hormon, kar spodbuja sintezo in sproščanje rastnega hormona. V hipotalamusu lahko grelin vpliva na izražanje hormona, ki sprošča rastni hormon (GHRH) in somatostatina (SS), s čimer posredno uravnava sproščanje rastnega hormona z moduliranjem izločanja GHRH in SS. Natančneje, grelin lahko stimulira izločanje GHRH, hkrati pa zavira izločanje SS, s čimer sinergistično spodbuja sproščanje rastnega hormona.
Geni, povezani z energijsko presnovo: v maščobnem tkivu in jetrih grelin uravnava izražanje genov, povezanih z energijsko presnovo. Grelin lahko na primer poveča izražanje receptorja γ, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma (PPARγ), s čimer spodbuja diferenciacijo in lipogenezo adipocitov; istočasno v jetrih grelin uravnava izražanje genov, povezanih z glukoneogenezo, in vpliva na homeostazo ravni glukoze v krvi.
Fiziološki učinki peptida, ki sprošča rastni hormon
(1) Spodbujanje sproščanja rastnega hormona
Neposredno delovanje na hipofizo: grelin je močno sredstvo za sproščanje rastnega hormona, ki neposredno deluje na celice rastnega hormona v sprednjem delu hipofize ter spodbuja sintezo in sproščanje rastnega hormona prek signalne poti, ki jo posreduje GHS-R1a. V primerjavi s hormonom, ki sprošča rastni hormon (GHRH), grelin spodbuja hitrejše sproščanje rastnega hormona in imata sinergistične učinke. V fizioloških pogojih grelin, GHRH in somatostatin skupaj uravnavajo utripajoče izločanje rastnega hormona in tako vzdržujejo normalno raven rastnega hormona.
Učinki na rast: Rastni hormon ima ključno vlogo pri pospeševanju telesne rasti in razvoja. Grelin posredno vpliva na rast s spodbujanjem sproščanja rastnega hormona. V otroštvu in adolescenci je normalno izločanje grelina ključnega pomena za procese, kot sta rast skeleta in razvoj mišic. Pri bolnikih s pomanjkanjem rastnega hormona so ravni izločanja grelina pogosto nizke. Eksogeno dajanje grelina ali njegovih analogov lahko učinkovito poveča raven rastnega hormona in spodbuja rast in razvoj.
(2) Regulacija energetskega metabolizma
Regulacija apetita: Grelin, znan kot 'hormon lakote', je pomembna signalna molekula, ki uravnava apetit. V arkuatnem jedru hipotalamusa se grelin veže na receptorje GHS-R1a na nevronih nevropeptida Y (NPY)/agouti povezanega proteina (AgRP), kar spodbuja sproščanje NPY in AgRP, s čimer se poveča apetit in pospeši vnos hrane. Grelin posredno vpliva tudi na apetit z uravnavanjem aktivnosti nevronov kortikotropin-sproščujočega hormona (CRH) v paraventrikularnem jedru hipotalamusa. Med postom se raven grelina dvigne, kar sproži lakoto; po jedi se raven grelina hitro zniža, kar poveča občutek sitosti.
Regulacija energijskega ravnovesja: grelin sodeluje tudi pri regulaciji energijske presnove in ohranja energijsko ravnovesje telesa. Grelin pospešuje lipolizo, povečuje oksidacijo maščobnih kislin in povečuje oskrbo telesa z energijo. Grelin zavira izločanje inzulina, zmanjša privzem in izkoriščanje glukoze v perifernih tkivih ter zviša raven glukoze v krvi, kar telesu zagotavlja dodatne vire energije. Kronično visoko izražanje grelina lahko vodi do čezmernega vnosa energije, kopičenja maščobe in posledično do presnovnih motenj, kot je debelost.
(3) Učinki na delovanje prebavil
Izločanje želodčne kisline in gibljivost prebavil: grelin ima v prebavnem traktu ključno regulativno vlogo pri izločanju želodčne kisline in gibljivosti prebavil. Grelin stimulira parietalne celice želodčne sluznice, da izločajo želodčno kislino, uravnava kislo okolje v želodcu, kar pomaga pri prebavi in absorpciji hrane. Grelin spodbuja peristaltiko prebavil, krepi propulzivna gibanja v prebavilih in pospešuje praznjenje hrane iz prebavil. Pri nekaterih gastrointestinalnih motnjah, kot sta funkcionalna dispepsija in gastropareza, lahko nenormalne ravni grelina povzročijo motnje v izločanju želodčne kisline in motiliteti prebavil.
Zaščita sluznice prebavil: Grelin ima zaščitni učinek na sluznico prebavil. Spodbuja proliferacijo in obnovo celic sluznice prebavil, krepi delovanje sluznice in ščiti pred poškodbami, ki jih povzročajo škodljive snovi, kot sta želodčna kislina in Helicobacter pylori. Pri modelih bolezni, kot so razjede na želodcu in dvanajstniku, eksogeno dajanje grelina pospeši celjenje razjede in zmanjša obseg poškodbe sluznice.
(4) Uravnavanje srčno-žilnega sistema
Regulacija srčne funkcije: grelin se močno izraža v srcu in ima pomembno regulativno vlogo pri srčni funkciji. Grelin poveča kontraktilnost miokarda, poveča minutni volumen srca in izboljša črpalno funkcijo srca. V modelih miokardne ishemije in reperfuzijske poškodbe grelin zmanjša apoptozo in nekrozo miokardnih celic, zmanjša velikost infarkta in ima kardioprotektivni učinek. Njegov mehanizem je lahko povezan z aktivacijo znotrajceličnih signalnih poti preživetja, kot je signalna pot fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K)/protein kinaze B (Akt).
Regulacija žilne napetosti: Grelin uravnava žilno napetost in vzdržuje stabilen krvni tlak. Deluje na vaskularne gladke mišične celice, da zavira učinke vazokonstriktivnih snovi, kot je angiotenzin II, povzroča vazodilatacijo, zmanjšuje periferni žilni upor in s tem zniža krvni tlak. Grelin zavira tudi izražanje adhezijskih molekul vaskularnih endotelijskih celic, zmanjšuje adhezijo in infiltracijo vnetnih celic, izvaja vaskularni zaščitni učinek in preprečuje razvoj ateroskleroze.
(5) Nevroprotektivni učinki
Nevronsko preživetje in proliferacija: V živčnem sistemu ima grelin zaščitni učinek na nevrone. Spodbuja proliferacijo in diferenciacijo nevralnih izvornih celic, povečuje število nevronov ter ohranja normalen razvoj in delovanje živčnega sistema. V modelih nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen, lahko grelin zavira nevronsko apoptozo, zmanjša nevrovnetne odzive ter izboljša kognitivne in motorične funkcije. Njegovi nevroprotektivni mehanizmi so lahko povezani z uravnavanjem intracelularnih odzivov na oksidativni stres, zaviranjem signalnih poti apoptoze in spodbujanjem sproščanja nevrotransmiterjev.
Nevroendokrina regulacija: Grelin kot nevroendokrini regulatorni dejavnik sodeluje pri uravnavanju delovanja osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (os HPA). V stresnih razmerah povišane ravni grelina zavirajo čezmerno aktivacijo osi HPA, zmanjšajo izločanje kortikosteroidov in s tem ublažijo poškodbe telesa, ki jih povzroči stres. Poleg tega grelin uravnava os hipotalamus-hipofiza-ščitnica (os HPT) in os hipotalamus-hipofiza-gonade (os HPG), s čimer vzdržuje homeostazo nevroendokrinega sistema.
(6) Drugi fiziološki učinki
Imunska regulacija: grelin ima tudi vlogo v imunskem sistemu. Lahko uravnava delovanje imunskih celic, spodbuja proliferacijo in diferenciacijo limfocitov ter poveča sposobnost imunskega odziva telesa. Pri vnetnih stanjih lahko grelin zavre sproščanje vnetnih citokinov, kot sta faktor tumorske nekroze-α (TNF-α) in interlevkin-6 (IL-6), s čimer zmanjša vnetne odzive ter ima imunomodulatorne in protivnetne učinke.
Regulacija presnove kosti: grelin ima uravnavajoče učinke na presnovo kosti. Spodbuja proliferacijo in diferenciacijo osteoblastov, zavira aktivnost osteoklastov, s čimer povečuje kostno maso in pospešuje tvorbo kosti. Pri bolnikih z osteoporozo so ravni grelina pogosto znižane, kar nakazuje, da je lahko grelin povezan z razvojem osteoporoze. Eksogeno dajanje grelina ali njegovih analogov lahko zagotovi nove terapevtske strategije za osteoporozo.
Uporaba peptida, ki sprošča rastni hormon
(1) Klinične terapevtske aplikacije
Pomanjkanje rastnega hormona: Pri bolnikih s pomanjkanjem rastnega hormona grelin in njegovi analogi lahko služijo kot terapevtska sredstva. S spodbujanjem sproščanja rastnega hormona spodbujajo rast in razvoj bolnikov. V primerjavi s tradicionalno nadomestno terapijo z rastnim hormonom grelin in njegovi analogi nudijo boljšo varnost in prenašanje ter lahko spodbujajo rast na bolj fiziološko primeren način z uravnavanjem izločanja endogenega rastnega hormona.
Slika 3 Endokrina regulacija GH in terapevtska blokada.
Presnovne bolezni
Debelost in sladkorna bolezen: Čeprav se grelin imenuje 'hormon lakote', pri zdravljenju debelosti lahko uravnavanje ravni grelina ali njegovih signalnih poti izboljša presnovo energije, zmanjša apetit in doseže izgubo teže. Razvijanje antagonistov receptorja grelina za blokiranje vezave grelina na receptorje lahko zavre apetit in zmanjša vnos hrane. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo lahko grelin ugodno vpliva na raven glukoze v krvi prek mehanizmov, kot sta uravnavanje izločanja insulina in izboljšanje odpornosti proti insulinu. Eksogeno dajanje grelina izboljša nadzor glukoze v krvi in občutljivost za inzulin pri diabetičnih podganah, kar ponuja nova spoznanja za zdravljenje sladkorne bolezni.
Metabolični sindrom: Metabolični sindrom je skupina bolezni, za katero so značilni debelost, hipertenzija, hiperglikemija in dislipidemija. Zaradi svoje vloge pri energetski presnovi in kardiovaskularni regulaciji lahko grelin postane potencialna tarča za zdravljenje presnovnega sindroma. Z uravnavanjem ravni grelina je morda mogoče hkrati izboljšati številne kazalnike presnovnih motenj pri bolnikih s presnovnim sindromom, kot so izguba teže, znižanje krvnega tlaka in izboljšanje glukoze v krvi in nepravilnosti lipidov.
Bolezni prebavil:
Funkcionalna dispepsija in gastropareza: Pri bolnikih s funkcionalno dispepsijo in gastroparezo lahko grelin in njegovi analogi izboljšajo prebavne simptome in pospešijo praznjenje želodca s spodbujanjem gibljivosti prebavil in povečanim izločanjem želodčne kisline. Uporaba analogov grelina lahko pri bolnikih s funkcionalno dispepsijo učinkovito ublaži simptome, kot sta bolečina v zgornjem delu trebuha in napihnjenost, ter tako izboljša kakovost njihovega življenja.
Razjede na prebavilih: zaradi zaščitnega učinka grelina na sluznico prebavil lahko spodbuja celjenje razjed in ima tako potencialno uporabno vrednost pri zdravljenju razjed na prebavilih. Eksogeno dajanje grelina ali njegovih analogov lahko pospeši proces popravljanja razjede in zmanjša ponovitev razjede.
Bolezni srca in ožilja:
Poškodba miokardne ishemije-reperfuzije: Pri zdravljenju poškodbe miokardne ishemije-reperfuzije grelin zaradi svojih kardioprotektivnih učinkov obeta kot novo terapevtsko sredstvo. Z dajanjem grelina ali njegovih analogov pred ali med miokardno ishemijo-reperfuzijo lahko zmanjša poškodbo miokardnih celic, minimizira velikost infarkta in izboljša delovanje srca. Poskusi na živalih in rezultati kliničnih preskušanj so pokazali obetavne rezultate, ki ponujajo nove strategije za zdravljenje miokardne ishemije in reperfuzijske poškodbe.
Srčno popuščanje: pri bolnikih s srčnim popuščanjem so ravni grelina pogosto znižane in so v korelaciji z resnostjo srčnega popuščanja. Dodatek z grelinom ali njegovimi analogi lahko izboljša delovanje srca pri bolnikih s srčnim popuščanjem s povečanjem kontraktilnosti miokarda, izboljšanjem metabolizma srčne energije in zaviranjem apoptoze miokardnih celic, s čimer se izboljša kakovost življenja bolnikov in stopnja preživetja.
Nevrodegenerativne bolezni:
Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen: glede na nevroprotektivne učinke grelina ima potencialno vrednost uporabe pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen. Z dajanjem grelina ali njegovih analogov lahko zavira apoptozo nevronov, zmanjša nevrovnetne odzive in izboljša kognitivne in motorične funkcije bolnikov.
Možganska kap in travmatska možganska poškodba: Pri akutnih nevroloških poškodbah, kot sta možganska kap in travmatska možganska poškodba, ima grelin lahko nevroprotektivne učinke prek mehanizmov, vključno z zmanjšanjem poškodbe nevronov in spodbujanjem regeneracije živcev. Študije so pokazale, da lahko pri živalskih modelih možganske kapi ali travmatične poškodbe možganov uporaba grelina zmanjša velikost infarkta ali ublaži obseg poškodbe možganov, s čimer izboljša nevrološke funkcionalne rezultate. Grelin lahko služi kot dodatna terapija za možgansko kap in travmatično poškodbo možganov, kar dodatno izboljša rezultate rehabilitacije bolnikov.
Sklepi
Grelin ima kot multifunkcionalni endogeni peptid ključno vlogo pri različnih fizioloških procesih, vključno z rastjo in razvojem, energetskim metabolizmom, delovanjem prebavil, homeostazo kardiovaskularnega sistema in nevroprotekcijo.
Viri
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Struktura in fiziološke funkcije grelina [J]. Biomedicinska revija za znanstvene in tehnične raziskave, 2020, 31. DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin – Fiziološke funkcije in regulacija [J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Grelin: grelin kot regulatorni peptid pri izločanju rastnega hormona [J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 2014, 8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Target Therapies [J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinična uporaba grelina [J]. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18 31: 4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
