Deur Cocer Peptides 
1 maand gelede
ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.
Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.
Oorsig
Sedert sy ontdekking in 1999, het ghrelin na vore getree as 'n fokuspunt van navorsing in die lewenswetenskappe vanweë sy unieke fisiologiese funksies en breë biologiese effekte. Ghrelin speel 'n deurslaggewende rol in die regulering van die vrystelling van groeihormoon (GH) en is ook betrokke by verskeie belangrike fisiologiese prosesse, insluitend energiebalans, eetlusregulering, gastro-intestinale funksie, kardiovaskulêre homeostase en neurobeskerming.
Figuur 1 Ghrelin-hormoon in sy onaktiewe vorm (desacyl-ghrelien) word omgeskakel na sy aktiewe vorm (acyl-ghrelien).
Struktuur en verspreiding van Ghrelin
(1) Struktuur
Chemiese samestelling: Ghrelin is 'n polipeptied wat bestaan uit 28 aminosure, met sy primêre struktuur wat hoë bewaring toon oor verskillende spesies. By mense is die aminosuurvolgorde van ghrelin GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Die unieke kenmerk daarvan is die oktanoileringsmodifikasie op die serienresidu by posisie 3, wat deurslaggewend is vir ghrelien se binding aan die groeihormoon-vrystellende hormoonreseptor (GHS-R) en die uitoefening van sy biologiese aktiwiteit.
Isomere: Benewens die klassieke oktanoyleerde Ghrelin, is daar ook gedeasetyleerde Ghrelin en ander isomere. Alhoewel gedeasetyleerde Ghrelin nie die oktanoileringsmodifikasie het nie en nie die vermoë het om met hoë affiniteit aan GHS-R te bind nie, het navorsing getoon dat dit biologiese effekte deur ander onbekende reseptore of meganismes kan uitoefen.
(2) Verspreiding
Weefselverspreiding: Ghrelin word hoofsaaklik gesintetiseer en afgeskei deur suurafskeiende selle in die gastriese funduskliere en word ook uitgedruk in verskeie weefsels en organe, insluitend die dunderm, pankreas, hipotalamus en pituïtêre klier. In die spysverteringskanaal neem ghrelien-uitdrukkingsvlakke geleidelik af vanaf die maag na die dunderm. In die sentrale senuweestelsel word ghrelin hoogs uitgedruk in streke soos die boogkern en paraventrikulêre kern van die hipotalamus, wat nou geassosieer word met eetlusregulering, energiemetabolisme en neuro-endokriene regulering.
Sellulêre lokalisering: In die maag word Ghrelin hoofsaaklik uitgedruk in die endokriene selle van die maagslymvlies, wat die voedingstatus binne die spysverteringskanaal kan opspoor en seine na die sentrale senuweestelsel kan oordra deur Ghrelin-afskeiding. In die pituïtêre klier kan Ghrelin direk op groeihormoonselle inwerk om groeihormoonvrystelling te reguleer.
Werkingsmeganisme van groeihormoonvrystellende peptide
(1) Binding aan reseptore
GHS-R-gemedieerde seinweg: Die primêre biologiese effekte van Ghrelin word bereik deur binding aan die groeihormoon-vrystellende hormoonreseptor 1a (GHS-R1a). GHS-R1a is 'n G-proteïengekoppelde reseptor wat wyd versprei is in die pituïtêre klier, hipotalamus en ander perifere weefsels. By binding aan GHS-R1a aktiveer ghrelin G-proteïene, wat op sy beurt die fosfolipase C (PLC)-inositoltrisfosfaat (IP3)-kalsiumioon (Ca⊃2;⁺) seinweg aktiveer, wat lei tot 'n toename in intrasellulêre Ca⊃2;⁺ wat lei tot 'n toename in intrasellulêre Ca⊃2;⁺ bevorderende konsentrasie en uiteindelike regulering van groeihormoon.
Nie-GHS-R-gemedieerde meganismes: Benewens GHS-R1a, het studies getoon dat ghrelin ook biologiese effekte kan uitoefen deur interaksies met ander reseptore of membraanproteïene.
Figuur 2 Ghrelin oefen sy effekte in die hipotalamus uit via drie verskillende weë.
(2) Regulering van geenuitdrukking
Hipotalamus-pituïtêre-as-verwante gene: Ghrelin kan die uitdrukking van veelvuldige gene in die hipotalamus-pituïtêre-as reguleer. Op die pituïtêre vlak kan ghrelin die transkripsie van die groeihormoongeen opreguleer, wat die sintese en vrystelling van groeihormoon bevorder. In die hipotalamus kan ghrelin die uitdrukking van groeihormoon-vrystellende hormoon (GHRH) en somatostatien (SS) beïnvloed, wat groeihormoonvrystelling indirek reguleer deur die afskeiding van GHRH en SS te moduleer. Spesifiek, ghrelin kan GHRH-afskeiding stimuleer terwyl SS-afskeiding inhibeer, en sodoende groeihormoonvrystelling sinergisties bevorder.
Energiemetabolismeverwante gene: In vetweefsel en die lewer reguleer ghrelin die uitdrukking van gene wat verband hou met energiemetabolisme. Ghrelin kan byvoorbeeld die uitdrukking van peroksisoomproliferator-geaktiveerde reseptor γ (PPARγ) opreguleer, wat adiposietdifferensiasie en lipogenese bevorder; gelyktydig, in die lewer, reguleer ghrelin die uitdrukking van gene wat verband hou met glukoneogenese, wat die homeostase van bloedglukosevlakke beïnvloed.
Fisiologiese effekte van groeihormoon-vrystellende peptied
(1) Bevordering van vrystelling van groeihormoon
Direkte werking op die pituïtêre klier: Ghrelin is 'n kragtige groeihormoon-vrystellende middel wat direk op groeihormoonselle in die anterior pituïtêre klier inwerk, wat die sintese en vrystelling van groeihormoon deur die GHS-R1a-gemedieerde seinweg bevorder. In vergelyking met groeihormoon-vrystellende hormoon (GHRH), stimuleer ghrelin groeihormoon vrystelling vinniger, en die twee het sinergistiese effekte. Onder fisiologiese toestande reguleer ghrelin, GHRH en somatostatien gesamentlik die pulserende afskeiding van groeihormoon, wat normale groeihormoonvlakke handhaaf.
Effekte op groei: Groeihormoon speel 'n sleutelrol in die bevordering van liggaamlike groei en ontwikkeling. Ghrelin beïnvloed indirek groei deur die vrystelling van groeihormoon te bevorder. Gedurende die kinderjare en adolessensie is normale afskeiding van Ghrelin van kardinale belang vir prosesse soos skeletgroei en spierontwikkeling. By pasiënte met groeihormoontekort is ghrelienafskeidingsvlakke dikwels laag. Eksogene toediening van ghrelin of sy analoë kan groeihormoonvlakke effektief verhoog en groei en ontwikkeling bevorder.
(2) Regulering van Energiemetabolisme
Eetlusregulering: Ghrelin, bekend as die 'hongerhormoon' is 'n belangrike seinmolekule wat eetlus reguleer. In die boogkern van die hipotalamus bind ghrelien aan GHS-R1a-reseptore op neuropeptied Y (NPY)/agouti-verwante proteïen (AgRP) neurone, wat die vrystelling van NPY en AgRP stimuleer, en sodoende eetlus verhoog en voedselinname bevorder. Ghrelin beïnvloed ook indirek eetlus deur die aktiwiteit van kortikotropien-vrystellende hormoon (CRH) neurone in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus te reguleer. Tydens vas styg ghrelinvlakke, wat honger veroorsaak; na eet neem die ghrelienvlakke vinnig af, wat die gevoel van volheid versterk.
Energiebalansregulering: Ghrelin neem ook deel aan die regulering van energiemetabolisme, wat die liggaam se energiebalans handhaaf. Ghrelin bevorder lipolise, verhoog vetsuuroksidasie en verbeter die liggaam se energievoorsiening. Ghrelin inhibeer insulienafskeiding, verminder perifere weefselopname en benutting van glukose, en verhoog bloedglukosevlakke, wat die liggaam van addisionele energiebronne voorsien. Chroniese hoë uitdrukking van ghrelin kan lei tot oormatige energie-inname, vetophoping, en gevolglik metaboliese afwykings soos vetsug.
(3) Effekte op gastroïntestinale funksie
Maagsuurafskeiding en gastroïntestinale motiliteit: In die spysverteringskanaal speel ghrelin 'n deurslaggewende regulerende rol in maagsuurafskeiding en gastroïntestinale motiliteit. Ghrelin stimuleer maagslymvlies pariëtale selle om maagsuur af te skei, wat die suur omgewing binne die maag reguleer, wat help met voedselvertering en absorpsie. Ghrelin bevorder gastro-intestinale peristalse, versterk voortstuwingsbewegings in die spysverteringskanaal en versnel die leegmaak van voedsel uit die spysverteringskanaal. In sekere gastro-intestinale afwykings, soos funksionele dispepsie en gastroparese, kan abnormale Ghrelin-vlakke lei tot ontwrigting in maagsuurafskeiding en gastro-intestinale motiliteit.
Beskerming van die gastroïntestinale mukosa: Ghrelin het 'n beskermende effek op die gastroïntestinale mukosa. Dit bevorder die proliferasie en herstel van gastroïntestinale mukosale selle, verbeter mukosale versperringsfunksie en beskerm teen skade wat veroorsaak word deur skadelike stowwe soos maagsuur en Helicobacter pylori. In siektemodelle soos maagsere en duodenale ulkusse versnel eksogene toediening van grelin ulkusgenesing en verminder die omvang van mukosale skade.
(4) Regulering van die kardiovaskulêre stelsel
Kardiale funksie regulering: Ghrelin word wyd uitgedruk in die hart en speel 'n belangrike regulerende rol in hartfunksie. Ghrelin verbeter miokardiale kontraktiliteit, verhoog kardiale omset en verbeter hartpompfunksie. In miokardiale iskemie-herperfusiebeseringsmodelle verminder ghrelin miokardiale sel-apoptose en nekrose, verminder infarkgrootte en oefen 'n kardiobeskermende effek uit. Die meganisme daarvan kan verband hou met die aktivering van intrasellulêre oorlewingseinweë, soos die fosfoinositied 3-kinase (PI3K)/proteïenkinase B (Akt) seinweg.
Vaskulêre spanningregulering: Ghrelin reguleer vaskulêre spanning en handhaaf stabiele bloeddruk. Dit werk op vaskulêre gladdespierselle om die effekte van vasokonstriktiewe stowwe soos angiotensien II te inhibeer, wat vasodilatasie veroorsaak, perifere vaskulêre weerstand verminder en sodoende bloeddruk verlaag. Ghrelin inhibeer ook die uitdrukking van vaskulêre endoteelsel adhesie molekules, verminder die adhesie en infiltrasie van inflammatoriese selle, oefen 'n vaskulêre beskermende effek uit en voorkom die ontwikkeling van aterosklerose.
(5) Neurobeskermende effekte
Neuronale oorlewing en proliferasie: In die senuweestelsel het ghrelin 'n beskermende effek op neurone. Dit bevorder die proliferasie en differensiasie van neurale stamselle, verhoog die aantal neurone en handhaaf die normale ontwikkeling en funksie van die senuweestelsel. In modelle van neurodegeneratiewe siektes soos Alzheimer se siekte en Parkinson se siekte, kan ghrelin neuronale apoptose inhibeer, neuro-inflammatoriese reaksies verminder en kognitiewe en motoriese funksies verbeter. Die neurobeskermende meganismes daarvan kan verband hou met die regulering van intrasellulêre oksidatiewe stresreaksies, die inhibering van apoptose seinweë en die bevordering van die vrystelling van neurotransmitters.
Neuro-endokriene regulering: As 'n neuro-endokriene regulerende faktor neem Ghrelin deel aan die regulering van die funksie van die hipotalamus-pituïtêre-bynier-as (HPA-as). Onder strestoestande inhibeer verhoogde ghrelienvlakke die oormatige aktivering van die HPA-as, wat kortikosteroïedafskeiding verminder en sodoende stresgeïnduseerde skade aan die liggaam versag. Ghrelin reguleer ook die hipotalamus-pituïtêre-skildklier-as (HPT-as) en die hipotalamus-pituïtêre-gonadale as (HPG-as), wat die homeostase van die neuro-endokriene stelsel handhaaf.
(6) Ander fisiologiese effekte
Immuunregulering: Ghrelin speel ook 'n rol in die immuunstelsel. Dit kan die funksie van immuunselle reguleer, die proliferasie en differensiasie van limfosiete bevorder en die liggaam se immuunresponsvermoë verbeter. In inflammatoriese toestande kan ghrelin die vrystelling van inflammatoriese sitokiene, soos tumornekrosefaktor-α (TNF-α) en interleukien-6 (IL-6) inhibeer, waardeur inflammatoriese response verminder word en immunomodulerende en anti-inflammatoriese effekte uitgeoefen word.
Beenmetabolismeregulering: Ghrelin het regulatoriese effekte op beenmetabolisme. Dit bevorder die proliferasie en differensiasie van osteoblaste, inhibeer die aktiwiteit van osteoklaste, waardeur beenmassa verhoog word en beenvorming bevorder word. By pasiënte met osteoporose word ghrelienvlakke dikwels verlaag, wat daarop dui dat grelin geassosieer kan word met die ontwikkeling van osteoporose. Eksogene toediening van ghrelin of sy analoë kan nuwe terapeutiese strategieë vir osteoporose verskaf.
Toepassings van groeihormoon-vrystellende peptide
(1) Kliniese Terapeutiese Toepassings
Groeihormoontekort: Vir pasiënte met groeihormoontekort kan Ghrelin en sy analoë as terapeutiese middels dien. Deur die vrystelling van groeihormoon te stimuleer, bevorder hulle groei en ontwikkeling by pasiënte. In vergelyking met tradisionele groeihormoonvervangingsterapie, bied Ghrelin en sy analoë beter veiligheid en verdraagsaamheid, en kan groei op 'n meer fisiologies gepaste wyse bevorder deur die afskeiding van endogene groeihormoon te reguleer.
Figuur 3 Endokriene regulering van GH en terapeutiese blokkade.
Metaboliese siektes
Vetsug en Diabetes: In die behandeling van vetsug, alhoewel daar na Ghrelin verwys word as die 'hongerhormoon,' kan die regulering van Ghrelin-vlakke of sy seinweë energiemetabolisme verbeter, eetlus verminder en gewigsverlies bereik. Die ontwikkeling van Ghrelin-reseptorantagoniste om Ghrelinbinding aan reseptore te blokkeer, kan eetlus onderdruk en voedselinname verminder. Vir diabetiese pasiënte kan Ghrelin gunstige uitwerking op bloedglukosevlakke uitoefen deur meganismes soos die regulering van insulienafskeiding en die verbetering van insulienweerstandigheid. Eksogene toediening van Ghrelin verbeter bloedglukosebeheer en insuliensensitiwiteit by diabetiese rotte, wat nuwe insigte vir diabetesbehandeling bied.
Metaboliese sindroom: Metaboliese sindroom is 'n groep siektes wat gekenmerk word deur vetsug, hipertensie, hiperglukemie en dislipidemie. As gevolg van sy rol in energiemetabolisme en kardiovaskulêre regulering, kan ghrelin 'n potensiële teiken word vir die behandeling van metaboliese sindroom. Deur ghrelienvlakke te reguleer, kan dit moontlik wees om gelyktydig verskeie metaboliese versteuringsaanwysers by pasiënte met metaboliese sindroom te verbeter, soos gewigsverlies, bloeddrukverlaging en verbeterings in bloedglukose- en lipiedafwykings.
Gastrointestinale siektes:
Funksionele dispepsie en gastroparese: Vir pasiënte met funksionele dispepsie en gastroparese kan ghrelin en sy analoë spysverteringsimptome verbeter en maaglediging versnel deur gastroïntestinale motiliteit te bevorder en maagsuurafskeiding te verhoog. Die gebruik van ghrelin-analoë kan effektief simptome soos pyn in die boonste buik en opgeblasenheid by pasiënte met funksionele dispepsie verlig, en sodoende hul lewenskwaliteit verbeter.
Gastroïntestinale ulkusse: As gevolg van Ghrelin se beskermende effek op gastroïntestinale mukosa, kan dit ulkusgenesing bevorder en het dus potensiële toepassingswaarde in die behandeling van gastroïntestinale ulkusse. Eksogene toediening van Ghrelin of sy analoë kan die ulkusherstelproses versnel en die herhaling van ulkus verminder.
Kardiovaskulêre siektes:
Miokardiale iskemie-herperfusiebesering: In die behandeling van miokardiale iskemie-herperfusiebesering hou Ghrelin, as gevolg van sy kardiobeskermende effekte, belofte in as 'n nuwe terapeutiese middel. Deur Ghrelin of sy analoë voor of tydens miokardiale iskemie-herperfusie toe te dien, kan dit miokardiale selskade verminder, infarkgrootte verminder en hartfunksie verbeter. Diere-eksperimente en kliniese proefresultate het belowende uitkomste getoon, wat nuwe strategieë bied vir die behandeling van miokardiale iskemie-herperfusiebesering.
Hartversaking: By pasiënte met hartversaking word Ghrelinvlakke dikwels verminder en korreleer met die erns van hartversaking. Aanvulling met Ghrelin of sy analoë kan hartfunksie by pasiënte met hartversaking verbeter deur miokardiale kontraktiliteit te verbeter, kardiale energiemetabolisme te verbeter en miokardiale sel-apoptose te inhibeer, en sodoende pasiënte se lewenskwaliteit en oorlewingsyfers te verbeter.
Neurodegeneratiewe siektes:
Alzheimer se siekte en Parkinson se siekte: Gegewe Ghrelin se neurobeskermende effekte, hou dit potensiële toepassingswaarde in in die behandeling van neurodegeneratiewe siektes soos Alzheimer se siekte en Parkinson se siekte. Deur Ghrelin of sy analoë toe te dien, kan dit neuronale apoptose inhibeer, neuro-inflammatoriese reaksies verminder en pasiënte se kognitiewe en motoriese funksies verbeter.
Beroerte en traumatiese breinbesering: In akute neurologiese beserings soos beroerte en traumatiese breinbesering, kan Ghrelin neurobeskermende effekte uitoefen deur meganismes, insluitend die vermindering van neuronale skade en die bevordering van neurale regenerasie. Studies het getoon dat in dieremodelle van beroerte of traumatiese breinbesering, die gebruik van Ghrelin die infarkgrootte kan verminder of die omvang van breinskade kan versag, en sodoende neurologiese funksionele uitkomste kan verbeter. Ghrelin kan dien as 'n bykomende terapie vir beroerte en traumatiese breinbesering, wat pasiënte se rehabilitasie-uitkomste verder verbeter.
Gevolgtrekkings
As 'n multifunksionele endogene peptied speel Ghrelin 'n deurslaggewende rol in verskeie fisiologiese prosesse, insluitend groei en ontwikkeling, energiemetabolisme, gastro-intestinale funksie, kardiovaskulêre stelsel homeostase en neurobeskerming.
Bronne
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Struktuur en Fisiologiese Funksies van Ghrelin[J]. Biomediese Tydskrif vir Wetenskaplike en Tegniese Navorsing, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fisiologiese Funksies en Regulering[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelin: ghrelin as 'n regulerende peptide in groeihormoonafskeiding.[J]. Tydskrif vir Kliniese en Diagnostiese Navorsing: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulienagtige groeifaktorstelsel in kanker: nuwe geteikende terapieë [J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Kliniese toediening van ghrelin.[J]. Huidige farmaseutiese ontwerp, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
