Від Cocer Peptides 
1 місяць тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
Огляд
З моменту свого відкриття в 1999 році грелін став центром досліджень у науках про життя завдяки своїм унікальним фізіологічним функціям і широким біологічним ефектам. Грелін відіграє вирішальну роль у регулюванні вивільнення гормону росту (GH), а також бере участь у багатьох важливих фізіологічних процесах, включаючи енергетичний баланс, регуляцію апетиту, функцію шлунково-кишкового тракту, гомеостаз серцево-судинної системи та нейропротекторію.
Рисунок 1 Гормон грелін у неактивній формі (дезацилгрелін) перетворюється на активну форму (ацилгрелін).
Будова та розподіл греліну
(1) Структура
Хімічний склад: грелін — це поліпептид, що складається з 28 амінокислот, первинна структура якого демонструє високу збереженість у різних видів. У людини амінокислотна послідовність греліну GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Його унікальною особливістю є модифікація октаноілювання залишку серину в положенні 3, що має вирішальне значення для зв’язування греліну з рецептором рилізинг-гормону росту (GHS-R) і прояву його біологічної активності.
Ізомери: крім класичного октаноілованого греліну, існують також деацетильований грелін та інші ізомери. Хоча деацетильований грелін не має модифікації октаноілювання та не має здатності зв’язуватися з GHS-R з високою спорідненістю, дослідження показали, що він може проявляти біологічну дію через інші невідомі рецептори або механізми.
(2) Розподіл
Розподіл у тканинах: грелін в основному синтезується та секретується клітинами, що секретують кислоту, у залозах фундального відділу шлунка, а також експресується в багатьох тканинах і органах, включаючи тонкий кишечник, підшлункову залозу, гіпоталамус і гіпофіз. У шлунково-кишковому тракті рівень експресії греліну поступово знижується від шлунка до тонкої кишки. У центральній нервовій системі грелін сильно експресується в таких областях, як дугоподібне ядро та паравентрикулярне ядро гіпоталамуса, які тісно пов’язані з регуляцією апетиту, енергетичним обміном і нейроендокринною регуляцією.
Клітинна локалізація: у шлунку грелін переважно експресується в ендокринних клітинах слизової оболонки шлунка, які можуть визначати стан харчування в шлунково-кишковому тракті та передавати сигнали до центральної нервової системи через секрецію греліну. У гіпофізі грелін може безпосередньо впливати на клітини гормону росту, регулюючи вивільнення гормону росту.
Механізм дії пептиду, що вивільняє гормон росту
(1) Зв'язування з рецепторами
GHS-R-опосередкований сигнальний шлях: первинні біологічні ефекти греліну досягаються шляхом зв’язування з рецептором 1а гормону, що вивільняє гормон росту (GHS-R1a). GHS-R1a є G-білковим рецептором, широко поширеним у гіпофізі, гіпоталамусі та інших периферичних тканинах. Після зв’язування з GHS-R1a грелін активує білки G, які, у свою чергу, активують сигнальний шлях фосфоліпаза С (PLC)-інозитолтрифосфат (IP3)-іон кальцію (Ca⊃2;⁺), що призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації Ca⊃2;⁺ і, зрештою, сприяє вивільненню гормону росту та регулює інші фізіологічні процеси. функції.
Механізми, не опосередковані GHS-R: Дослідження показали, що крім GHS-R1a, грелін також може проявляти біологічну дію через взаємодію з іншими рецепторами або мембранними білками.
Малюнок 2. Грелін впливає на гіпоталамус трьома різними шляхами.
(2) Регулювання експресії генів
Гени, пов’язані з гіпоталамо-гіпофізарною віссю: грелін може регулювати експресію багатьох генів у гіпоталамо-гіпофізарній осі. На рівні гіпофіза грелін може активізувати транскрипцію гена гормону росту, сприяючи синтезу та вивільненню гормону росту. У гіпоталамусі грелін може впливати на експресію рилізинг-гормону росту (GHRH) і соматостатину (SS), опосередковано регулюючи вивільнення гормону росту шляхом модуляції секреції GHRH і SS. Зокрема, грелін може стимулювати секрецію GHRH, пригнічуючи секрецію SS, тим самим синергічно сприяючи вивільненню гормону росту.
Гени, пов’язані з енергетичним метаболізмом: у жировій тканині та печінці грелін регулює експресію генів, пов’язаних з енергетичним метаболізмом. Наприклад, грелін може посилювати експресію рецептора γ, що активується проліфератором пероксисом (PPARγ), сприяючи диференціації адипоцитів і ліпогенезу; одночасно в печінці грелін регулює експресію генів, пов'язаних з глюконеогенезом, впливаючи на гомеостаз рівня глюкози в крові.
Фізіологічні ефекти рилізинг-пептиду гормону росту
(1) Стимулювання вивільнення гормону росту
Пряма дія на гіпофіз: грелін є потужним агентом, що вивільняє гормон росту, який безпосередньо діє на клітини гормону росту в передній долі гіпофіза, сприяючи синтезу та вивільненню гормону росту через сигнальний шлях, опосередкований GHS-R1a. Порівняно з гормоном, що вивільняє гормон росту (GHRH), грелін стимулює вивільнення гормону росту швидше, і обидва мають синергічний ефект. У фізіологічних умовах грелін, GHRH і соматостатин спільно регулюють пульсуючу секрецію гормону росту, підтримуючи нормальний рівень гормону росту.
Вплив на ріст: гормон росту відіграє ключову роль у стимулюванні росту та розвитку організму. Грелін опосередковано впливає на ріст, сприяючи вивільненню гормону росту. У дитинстві та підлітковому віці нормальна секреція греліну має вирішальне значення для таких процесів, як ріст скелета та розвиток м’язів. У пацієнтів з дефіцитом гормону росту рівень секреції греліну часто низький. Екзогенне введення греліну або його аналогів може ефективно підвищити рівень гормону росту та сприяти росту та розвитку.
(2) Регулювання енергетичного метаболізму
Регулювання апетиту: грелін, відомий як «гормон голоду», є важливою сигнальною молекулою, що регулює апетит. В аркуатному ядрі гіпоталамуса грелін зв’язується з рецепторами GHS-R1a на нейропептидах нейропептиду Y (NPY)/агуті-спорідненого білка (AgRP), стимулюючи вивільнення NPY і AgRP, тим самим підвищуючи апетит і сприяючи споживанню їжі. Грелін також опосередковано впливає на апетит, регулюючи активність нейронів кортикотропін-рилізинг-гормону (CRH) у паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса. Під час голодування рівень греліну підвищується, викликаючи відчуття голоду; після їжі рівень греліну швидко знижується, посилюючи відчуття ситості.
Регуляція енергетичного балансу: грелін також бере участь у регуляції енергетичного обміну, підтримуючи енергетичний баланс організму. Грелін сприяє ліполізу, посилює окислення жирних кислот і покращує енергозабезпечення організму. Грелін пригнічує секрецію інсуліну, знижує поглинання та утилізацію глюкози периферичними тканинами, підвищує рівень глюкози в крові, забезпечуючи організм додатковими джерелами енергії. Хронічна висока експресія греліну може призвести до надмірного споживання енергії, накопичення жиру та згодом до метаболічних розладів, таких як ожиріння.
(3) Вплив на функцію шлунково-кишкового тракту
Секреція шлункової кислоти та моторика шлунково-кишкового тракту: у шлунково-кишковому тракті грелін відіграє вирішальну регуляторну роль у секреції шлункової кислоти та моториці шлунково-кишкового тракту. Грелін стимулює парієтальні клітини слизової оболонки шлунка виділяти шлункову кислоту, регулюючи кисле середовище в шлунку, що сприяє травленню та всмоктуванню їжі. Грелін сприяє перистальтиці шлунково-кишкового тракту, посилюючи пропульсивні рухи в шлунково-кишковому тракті та прискорюючи випорожнення їжі з шлунково-кишкового тракту. При певних шлунково-кишкових розладах, таких як функціональна диспепсія та гастропарез, аномальні рівні греліну можуть призвести до порушень секреції шлункової кислоти та моторики шлунково-кишкового тракту.
Захист слизової оболонки шлунково-кишкового тракту: грелін має захисну дію на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Він сприяє проліферації та відновленню клітин слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, покращує функцію слизової оболонки та захищає від пошкоджень, спричинених шкідливими речовинами, такими як шлункова кислота та Helicobacter pylori. У моделях захворювань, таких як виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, екзогенне введення греліну прискорює загоєння виразки та зменшує ступінь пошкодження слизової оболонки.
(4) Регуляція серцево-судинної системи
Регуляція серцевої функції: грелін широко експресується в серці та відіграє важливу регуляторну роль у серцевій діяльності. Грелін посилює скорочувальну здатність міокарда, збільшує серцевий викид і покращує серцеву насосну функцію. У моделях ішемічної реперфузії міокарда грелін зменшує апоптоз і некроз клітин міокарда, зменшує розмір інфаркту та має кардіопротекторний ефект. Його механізм може бути пов’язаний з активацією внутрішньоклітинних сигнальних шляхів виживання, таких як сигнальний шлях фосфоінозитид 3-кінази (PI3K)/протеїнкінази B (Akt).
Регулювання напруги судин: грелін регулює напругу судин і підтримує стабільний артеріальний тиск. Він діє на клітини гладеньких м’язів судин, пригнічуючи дію судинозвужувальних речовин, таких як ангіотензин II, викликаючи вазодилатацію, знижуючи периферичний судинний опір і, таким чином, знижуючи артеріальний тиск. Грелін також пригнічує експресію молекул адгезії ендотеліальних клітин судин, зменшуючи адгезію та інфільтрацію запальних клітин, надаючи захисну дію на судини та запобігаючи розвитку атеросклерозу.
(5) Нейропротекторні ефекти
Виживання та проліферація нейронів: у нервовій системі грелін має захисну дію на нейрони. Він сприяє проліферації та диференціації нервових стовбурових клітин, збільшує кількість нейронів і підтримує нормальний розвиток і функціонування нервової системи. У моделях нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона, грелін може пригнічувати апоптоз нейронів, зменшувати нейрозапальні реакції та покращувати когнітивні та моторні функції. Його нейропротекторні механізми можуть бути пов’язані з регулюванням внутрішньоклітинних реакцій на окислювальний стрес, пригніченням сигнальних шляхів апоптозу та сприянням вивільненню нейромедіаторів.
Нейроендокринна регуляція: як нейроендокринний регуляторний фактор, грелін бере участь у регуляції функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі (вісь HPA). В умовах стресу підвищений рівень греліну пригнічує надмірну активацію осі HPA, зменшуючи секрецію кортикостероїдів і, таким чином, пом’якшуючи пошкодження організму, спричинені стресом. Крім того, грелін регулює вісь гіпоталамус-гіпофіз-щитовидна залоза (вісь HPT) і вісь гіпоталамус-гіпофіз-гонади (вісь HPG), підтримуючи гомеостаз нейроендокринної системи.
(6) Інші фізіологічні ефекти
Імунна регуляція: грелін також відіграє певну роль в імунній системі. Він може регулювати функцію імунних клітин, сприяти проліферації та диференціації лімфоцитів і підвищувати здатність імунної відповіді організму. При запальних станах грелін може пригнічувати вивільнення запальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини-α (TNF-α) та інтерлейкін-6 (IL-6), тим самим зменшуючи запальні реакції та надаючи імуномодулюючу та протизапальну дію.
Регуляція кісткового метаболізму: грелін регулює метаболізм кісткової тканини. Він сприяє проліферації та диференціюванню остеобластів, пригнічує активність остеокластів, тим самим збільшуючи кісткову масу та сприяючи формуванню кісток. У пацієнтів з остеопорозом рівень греліну часто знижується, що свідчить про те, що грелін може бути пов’язаний з розвитком остеопорозу. Екзогенне введення греліну або його аналогів може забезпечити нові терапевтичні стратегії остеопорозу.
Застосування пептиду, що вивільняє гормон росту
(1) Клінічне терапевтичне застосування
Дефіцит гормону росту: для пацієнтів з дефіцитом гормону росту грелін та його аналоги можуть служити терапевтичними засобами. Стимулюючи вивільнення гормону росту, вони сприяють росту та розвитку пацієнтів. Порівняно з традиційною замісною терапією гормоном росту, грелін та його аналоги забезпечують кращу безпеку та переносимість, а також можуть сприяти росту фізіологічно відповіднішим способом, регулюючи секрецію ендогенного гормону росту.
Малюнок 3. Ендокринна регуляція ГР і терапевтична блокада.
Захворювання обміну речовин
Ожиріння та діабет. Незважаючи на те, що грелін називають «гормоном голоду», при лікуванні ожиріння регулюючи рівень греліну або його сигнальні шляхи, можна покращити енергетичний обмін, знизити апетит і досягти втрати ваги. Розробка антагоністів рецепторів греліну для блокування зв’язування греліну з рецепторами може придушити апетит і зменшити споживання їжі. Для хворих на цукровий діабет грелін може сприятливо впливати на рівень глюкози в крові через такі механізми, як регулювання секреції інсуліну та підвищення інсулінорезистентності. Екзогенне введення греліну покращує контроль рівня глюкози в крові та чутливість до інсуліну у діабетичних щурів, пропонуючи нові ідеї для лікування діабету.
Метаболічний синдром: Метаболічний синдром — це група захворювань, що характеризуються ожирінням, гіпертензією, гіперглікемією та дисліпідемією. Завдяки своїй ролі в енергетичному обміні та регуляції серцево-судинної системи грелін може стати потенційною мішенню для лікування метаболічного синдрому. Регулюючи рівень греліну, можна одночасно покращити численні показники метаболічних розладів у пацієнтів з метаболічним синдромом, такі як втрата ваги, зниження артеріального тиску та покращення рівня глюкози в крові та порушення ліпідів.
Шлунково-кишкові захворювання:
Функціональна диспепсія та гастропарез: для пацієнтів із функціональною диспепсією та гастропарезом грелін та його аналоги можуть покращити симптоми травлення та прискорити спорожнення шлунка, сприяючи моториці шлунково-кишкового тракту та посилюючи секрецію шлункової кислоти. Застосування аналогів греліну може ефективно полегшити такі симптоми, як біль у верхній частині живота та здуття у пацієнтів із функціональною диспепсією, тим самим покращуючи якість їхнього життя.
Виразки шлунково-кишкового тракту: завдяки захисній дії греліну на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, він може сприяти загоєнню виразок і, отже, має потенційну цінність застосування при лікуванні виразок шлунково-кишкового тракту. Екзогенне введення греліну або його аналогів може прискорити процес відновлення виразки та зменшити рецидиви виразки.
Серцево-судинні захворювання:
Ішемічно-реперфузійне ушкодження міокарда: у лікуванні ішемічно-реперфузійного ушкодження міокарда грелін, завдяки своїм кардіопротекторним ефектам, є перспективним новим терапевтичним засобом. При введенні греліну або його аналогів до або під час ішемії-реперфузії міокарда можна зменшити пошкодження клітин міокарда, мінімізувати розмір інфаркту та покращити роботу серця. Експерименти на тваринах і результати клінічних випробувань показали багатообіцяючі результати, пропонуючи нові стратегії лікування ішемічно-реперфузійного ушкодження міокарда.
Серцева недостатність: у пацієнтів із серцевою недостатністю рівень греліну часто знижений і корелює з тяжкістю серцевої недостатності. Додавання греліну або його аналогів може покращити серцеву функцію у пацієнтів із серцевою недостатністю шляхом посилення скорочувальної здатності міокарда, покращення серцевого енергетичного обміну та інгібування апоптозу клітин міокарда, тим самим покращуючи якість життя пацієнтів і рівень виживання.
Нейродегенеративні захворювання:
Хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона: враховуючи нейропротекторну дію греліну, він має потенційну цінність застосування в лікуванні нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона. При введенні греліну або його аналогів він може пригнічувати апоптоз нейронів, зменшувати нейрозапальні реакції та покращувати когнітивні та моторні функції пацієнтів.
Інсульт і черепно-мозкова травма: при гострих неврологічних травмах, таких як інсульт і черепно-мозкова травма, грелін може проявляти нейропротекторну дію за допомогою механізмів, включаючи зменшення пошкодження нейронів і сприяння регенерації нервів. Дослідження показали, що на тваринних моделях інсульту або черепно-мозкової травми використання греліну може зменшити розмір інфаркту або пом’якшити ступінь пошкодження мозку, тим самим покращуючи неврологічні функціональні результати. Грелін може служити допоміжною терапією при інсульті та черепно-мозкових травмах, ще більше покращуючи результати реабілітації пацієнтів.
Висновки
Як багатофункціональний ендогенний пептид, грелін відіграє вирішальну роль у різних фізіологічних процесах, включаючи ріст і розвиток, енергетичний метаболізм, функцію шлунково-кишкового тракту, гомеостаз серцево-судинної системи та нейропротекторію.
Джерела
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Структура та фізіологічні функції греліну [J]. Біомедичний журнал наукових і технічних досліджень, 2020, 31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ібрагім А. М. Грелін - Фізіологічні функції та регуляція [J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM та ін. Грелін: грелін як регуляторний пептид у секреції гормону росту [J]. Журнал клінічних і діагностичних досліджень: Jcdr, 2014, 8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Інсуліноподібна система факторів росту при раку: нові методи цільової терапії [J]. Biomed Research International, 2014, 2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Штрассер Ф. Клінічне застосування греліну [J]. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
