Аутор Цоцер Пептидес 
пре 1 месец
СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.
Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.
Преглед
Од свог открића 1999. године, грелин се појавио као фокусна тачка истраживања у науци о животу због својих јединствених физиолошких функција и широких биолошких ефеката. Грелин игра кључну улогу у регулисању ослобађања хормона раста (ГХ) и такође је укључен у више важних физиолошких процеса, укључујући енергетски баланс, регулацију апетита, гастроинтестиналну функцију, кардиоваскуларну хомеостазу и неуропротекцију.
Слика 1 Хормон грелина у свом неактивном облику (дезацил грелин) се претвара у свој активни облик (ацил грелин).
Структура и дистрибуција грелина
(1) Структура
Хемијски састав: Грелин је полипептид састављен од 28 аминокиселина, чија примарна структура показује високу очуваност код различитих врста. Код људи, аминокиселинска секвенца грелина је ГССФЛСПЕХКРВККРКЕСККППАКЛКПР. Његова јединствена карактеристика је модификација октаноилације на серинском остатку на позицији 3, што је кључно за везивање грелина за рецептор хормона који ослобађа хормон раста (ГХС-Р) и за испољавање његове биолошке активности.
Изомери: Поред класичног октаноилираног грелина, постоје и деацетиловани грелин и други изомери. Иако деацетилованом грелину недостаје модификација октаноилације и не поседује способност да се веже за ГХС-Р са високим афинитетом, истраживања су показала да може да испољава биолошке ефекте преко других непознатих рецептора или механизама.
(2) Дистрибуција
Дистрибуција ткива: Грелин се примарно синтетише и лучи ћелијама које луче киселину у фундичним жлездама желуца и такође се експримује у више ткива и органа, укључујући танко црево, панкреас, хипоталамус и хипофизу. У гастроинтестиналном тракту, нивои експресије грелина се постепено смањују од желуца до танког црева. У централном нервном систему, грелин је високо експримиран у регионима као што су лучно језгро и паравентрикуларно језгро хипоталамуса, који су уско повезани са регулацијом апетита, енергетским метаболизмом и неуроендокрином регулацијом.
Ћелијска локализација: У желуцу, грелин се првенствено експримира у ендокриним ћелијама слузнице желуца, које могу открити нутритивни статус унутар гастроинтестиналног тракта и пренети сигнале централном нервном систему кроз секрецију грелина. У хипофизи, грелин може директно да делује на ћелије хормона раста да регулише ослобађање хормона раста.
Механизам деловања пептида који ослобађа хормон раста
(1) Везивање за рецепторе
ГХС-Р-посредовани сигнални пут: Примарни биолошки ефекти грелина се постижу везивањем за рецептор хормона раста који ослобађа хормон 1а (ГХС-Р1а). ГХС-Р1а је рецептор повезан са Г протеином широко распрострањен у хипофизи, хипоталамусу и другим периферним ткивима. Након везивања за ГХС-Р1а, грелин активира Г протеине, који заузврат активирају сигнални пут фосфолипазе Ц (ПЛЦ)-иноситол трисфосфат (ИП3)-калцијум јона (Ца⊃2;⁺), што доводи до повећања интрацелуларне концентрације Ца⊃2; функције.
Механизми који нису посредовани ГХС-Р: Поред ГХС-Р1а, студије су показале да грелин такође може имати биолошке ефекте кроз интеракције са другим рецепторима или мембранским протеинима.
Слика 2 Грелин испољава своје ефекте у хипоталамусу преко три различита пута.
(2) Регулација експресије гена
Гени повезани са осовином хипоталамус-хипофиза: Грелин може регулисати експресију више гена у осовини хипоталамус-хипофиза. На нивоу хипофизе, грелин може да регулише транскрипцију гена за хормон раста, промовишући синтезу и ослобађање хормона раста. У хипоталамусу, грелин може утицати на експресију хормона који ослобађа хормон раста (ГХРХ) и соматостатина (СС), индиректно регулишући ослобађање хормона раста модулацијом лучења ГХРХ и СС. Тачније, грелин може да стимулише секрецију ГХРХ док инхибира лучење СС, чиме се синергистички промовише ослобађање хормона раста.
Гени који се односе на енергетски метаболизам: У масном ткиву и јетри, грелин регулише експресију гена повезаних са енергетским метаболизмом. На пример, грелин може појачати експресију рецептора γ активираног пролифератором пероксизома (ППАРγ), промовишући диференцијацију адипоцита и липогенезу; истовремено, у јетри, грелин регулише експресију гена повезаних са глуконеогенезом, утичући на хомеостазу нивоа глукозе у крви.
Физиолошки ефекти пептида који ослобађа хормон раста
(1) Промовисање ослобађања хормона раста
Директно дејство на хипофизу: Грелин је моћно средство за ослобађање хормона раста које директно делује на ћелије хормона раста у предњој хипофизи, промовишући синтезу и ослобађање хормона раста путем сигналног пута посредованог ГХС-Р1а. У поређењу са хормоном који ослобађа хормон раста (ГХРХ), грелин стимулише брже ослобађање хормона раста, а ова два имају синергистичке ефекте. У физиолошким условима, грелин, ГХРХ и соматостатин заједнички регулишу пулсирајућу секрецију хормона раста, одржавајући нормалне нивое хормона раста.
Ефекти на раст: Хормон раста игра кључну улогу у промовисању телесног раста и развоја. Грелин индиректно утиче на раст промовишући ослобађање хормона раста. Током детињства и адолесценције, нормално лучење грелина је кључно за процесе као што су раст скелета и развој мишића. Код пацијената са недостатком хормона раста, нивои секреције грелина су често ниски. Егзогена примена грелина или његових аналога може ефикасно повећати ниво хормона раста и подстаћи раст и развој.
(2) Регулација енергетског метаболизма
Регулација апетита: Грелин, познат као 'хормон глади', је важан сигнални молекул који регулише апетит. У лучном језгру хипоталамуса, грелин се везује за ГХС-Р1а рецепторе на неуронима неуропептида И (НПИ)/агоути-релатед протеин (АгРП), стимулишући ослобађање НПИ и АгРП, чиме се повећава апетит и промовише унос хране. Грелин такође индиректно утиче на апетит тако што регулише активност неурона кортикотропин-ослобађајућег хормона (ЦРХ) у паравентрикуларном језгру хипоталамуса. Током поста ниво грелина расте, изазивајући глад; након јела, нивои грелина се брзо смањују, појачавајући осећај ситости.
Регулација енергетског биланса: Грелин такође учествује у регулацији енергетског метаболизма, одржавајући енергетски баланс тела. Грелин подстиче липолизу, повећава оксидацију масних киселина и побољшава снабдевање тела енергијом. Грелин инхибира лучење инсулина, смањује узимање и коришћење глукозе у периферном ткиву и подиже ниво глукозе у крви, обезбеђујући телу додатне изворе енергије. Хронична висока експресија грелина може довести до прекомерног уноса енергије, акумулације масти, а потом и метаболичких поремећаја као што је гојазност.
(3) Ефекти на гастроинтестиналну функцију
Секреција желудачне киселине и гастроинтестинални мотилитет: У гастроинтестиналном тракту, грелин игра кључну регулаторну улогу у секрецији желудачне киселине и гастроинтестиналном мотилитету. Грелин стимулише паријеталне ћелије слузокоже желуца да луче желудачну киселину, регулишући киселу средину у желуцу, што помаже у варењу и апсорпцији хране. Грелин подстиче гастроинтестиналну перисталтику, појачавајући пропулзивне покрете у гастроинтестиналном тракту и убрзавајући пражњење хране из гастроинтестиналног тракта. Код одређених гастроинтестиналних поремећаја, као што су функционална диспепсија и гастропареза, абнормални нивои грелина могу довести до поремећаја у лучењу желудачне киселине и гастроинтестиналном мотилитету.
Заштита гастроинтестиналне слузокоже: Грелин има заштитни ефекат на гастроинтестиналну слузокожу. Промовише пролиферацију и поправку ћелија гастроинтестиналне слузокоже, побољшава функцију мукозне баријере и штити од оштећења изазваних штетним супстанцама као што су желудачна киселина и Хелицобацтер пилори. Код модела болести као што су чир на желуцу и дуоденални чир, егзогена примена грелина убрзава зарастање чира и смањује степен оштећења слузокоже.
(4) Регулација кардиоваскуларног система
Регулација срчане функције: Грелин је широко изражен у срцу и игра важну регулаторну улогу у срчаној функцији. Грелин побољшава контрактилност миокарда, повећава минутни волумен срца и побољшава функцију пумпања срца. У моделима исхемијске-реперфузијске повреде миокарда, грелин смањује апоптозу и некрозу ћелија миокарда, смањује величину инфаркта и испољава кардиопротективни ефекат. Његов механизам може бити повезан са активацијом сигналних путева интрацелуларног преживљавања, као што је сигнални пут фосфоинозитид 3-киназе (ПИ3К)/протеин киназе Б (Акт).
Регулација васкуларне напетости: Грелин регулише васкуларну напетост и одржава стабилан крвни притисак. Делује на ћелије глатких мишића крвних судова да инхибира ефекте вазоконстриктивних супстанци као што је ангиотензин ИИ, изазивајући вазодилатацију, смањујући периферни васкуларни отпор и на тај начин снижавајући крвни притисак. Грелин такође инхибира експресију адхезионих молекула васкуларних ендотелних ћелија, смањујући адхезију и инфилтрацију инфламаторних ћелија, вршећи васкуларни заштитни ефекат и спречавајући развој атеросклерозе.
(5) Неуропротективни ефекти
Опстанак и пролиферација неурона: У нервном систему, грелин има заштитни ефекат на неуроне. Промовише пролиферацију и диференцијацију нервних матичних ћелија, повећава број неурона и одржава нормалан развој и функцију нервног система. У моделима неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест, грелин може инхибирати неуронску апоптозу, смањити неуроинфламаторне одговоре и побољшати когнитивне и моторичке функције. Његови неуропротективни механизми могу бити повезани са регулацијом интрацелуларног одговора на оксидативни стрес, инхибирањем сигналних путева апоптозе и промовисањем ослобађања неуротрансмитера.
Неуроендокрина регулација: Као неуроендокрини регулаторни фактор, грелин учествује у регулисању функције хипоталамус-хипофизно-надбубрежне осе (ХПА оса). У условима стреса, повишени нивои грелина инхибирају прекомерну активацију ХПА осе, смањујући лучење кортикостероида и на тај начин ублажавајући оштећење организма изазвано стресом. Поред тога, грелин регулише осовину хипоталамус-хипофиза-тироидна жлезда (оса ХПТ) и осовину хипоталамус-хипофиза-гонада (ос ХПГ), одржавајући хомеостазу неуроендокриног система.
(6) Други физиолошки ефекти
Регулација имунитета: Грелин такође игра улогу у имунолошком систему. Може да регулише функцију имуних ћелија, промовише пролиферацију и диференцијацију лимфоцита и побољша капацитет имунолошког одговора тела. У инфламаторним стањима, грелин може инхибирати ослобађање инфламаторних цитокина, као што су фактор некрозе тумора-α (ТНФ-α) и интерлеукин-6 (ИЛ-6), смањујући на тај начин инфламаторне одговоре и испољавајући имуномодулаторне и антиинфламаторне ефекте.
Регулација метаболизма костију: Грелин има регулаторне ефекте на метаболизам костију. Промовише пролиферацију и диференцијацију остеобласта, инхибира активност остеокласта, чиме се повећава коштана маса и промовише формирање костију. Код пацијената са остеопорозом, нивои грелина су често смањени, што сугерише да грелин може бити повезан са развојем остеопорозе. Егзогена примена грелина или његових аналога може да обезбеди нове терапијске стратегије за остеопорозу.
Примене пептида који ослобађа хормон раста
(1) Клиничке терапеутске примене
Недостатак хормона раста: За пацијенте са недостатком хормона раста, грелин и његови аналози могу послужити као терапеутски агенси. Стимулишући ослобађање хормона раста, подстичу раст и развој пацијената. У поређењу са традиционалном терапијом замене хормона раста, грелин и његови аналози нуде бољу безбедност и подношљивост и могу да подстичу раст на физиолошки прикладнији начин регулацијом лучења ендогеног хормона раста.
Слика 3. Ендокрина регулација ГХ и терапијска блокада.
Метаболиц Дисеасес
Гојазност и дијабетес: У лечењу гојазности, иако се грелин назива „хормоном глади“, регулисање нивоа грелина или његових сигналних путева може побољшати енергетски метаболизам, смањити апетит и постићи губитак тежине. Развијање антагониста рецептора грелина за блокирање везивања грелина за рецепторе може потиснути апетит и смањити унос хране. За дијабетичаре, грелин може имати благотворне ефекте на ниво глукозе у крви кроз механизме као што су регулисање лучења инсулина и побољшање инсулинске резистенције. Егзогена примена грелина побољшава контролу глукозе у крви и осетљивост на инсулин код дијабетичких пацова, нудећи нове увиде у лечење дијабетеса.
Метаболички синдром: Метаболички синдром је група болести које карактеришу гојазност, хипертензија, хипергликемија и дислипидемија. Због своје улоге у енергетском метаболизму и кардиоваскуларној регулацији, грелин може постати потенцијална мета за лечење метаболичког синдрома. Регулисањем нивоа грелина може бити могуће истовремено побољшати више индикатора метаболичких поремећаја код пацијената са метаболичким синдромом, као што су губитак тежине, смањење крвног притиска и побољшање абнормалности глукозе у крви и липида.
Гастроинтестиналне болести:
Функционална диспепсија и гастропареза: За пацијенте са функционалном диспепсијом и гастропарезом, грелин и његови аналози могу побољшати пробавне симптоме и убрзати пражњење желуца промоцијом гастроинтестиналног мотилитета и повећањем лучења желудачне киселине. Употреба аналога грелина може ефикасно ублажити симптоме као што су бол у горњем делу абдомена и надимање код пацијената са функционалном диспепсијом, чиме се побољшава њихов квалитет живота.
Гастроинтестинални чиреви: Због заштитног ефекта Грелина на гастроинтестиналну слузокожу, може подстаћи зарастање чира и стога има потенцијалну примену у лечењу гастроинтестиналних улкуса. Егзогена примена грелина или његових аналога може убрзати процес поправке чира и смањити рецидив чира.
Кардиоваскуларне болести:
Повреда исхемије-реперфузије миокарда: У лечењу исхемијске-реперфузијске повреде миокарда, грелин, због својих кардиопротективних ефеката, обећава као нови терапеутски агенс. Применом грелина или његових аналога пре или током исхемијске реперфузије миокарда, може да смањи оштећење ћелија миокарда, минимизира величину инфаркта и побољша срчану функцију. Експерименти на животињама и резултати клиничких испитивања показали су обећавајуће резултате, нудећи нове стратегије за лечење исхемијске-реперфузијске повреде миокарда.
Срчана инсуфицијенција: Код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом, нивои грелина су често смањени и корелирају са озбиљношћу срчане инсуфицијенције. Додавање грелина или његових аналога може побољшати срчану функцију код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом повећањем контрактилности миокарда, побољшањем срчаног енергетског метаболизма и инхибирањем апоптозе ћелија миокарда, чиме се побољшава квалитет живота пацијената и стопа преживљавања.
Неуродегенеративне болести:
Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест: Имајући у виду Гхрелинове неуропротективне ефекте, има потенцијалну примену у лечењу неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест. Применом грелина или његових аналога, он може инхибирати неуронску апоптозу, смањити неуроинфламаторне одговоре и побољшати когнитивне и моторичке функције пацијената.
Мождани удар и трауматска повреда мозга: У акутним неуролошким повредама као што су мождани удар и трауматска повреда мозга, грелин може имати неуропротективне ефекте кроз механизме укључујући смањење оштећења неурона и промовисање неуралне регенерације. Студије су показале да на животињским моделима можданог удара или трауматске повреде мозга, употреба грелина може смањити величину инфаркта или ублажити степен оштећења мозга, чиме се побољшавају неуролошки функционални исходи. Грелин може послужити као додатна терапија за мождани удар и трауматске повреде мозга, додатно побољшавајући исходе рехабилитације пацијената.
Закључци
Као мултифункционални ендогени пептид, грелин игра кључну улогу у различитим физиолошким процесима, укључујући раст и развој, енергетски метаболизам, гастроинтестиналну функцију, хомеостазу кардиоваскуларног система и неуропротекцију.
Извори
[1] Басуни А, Абоелаинин М, Хамед Е. Структура и физиолошке функције грелина [Ј]. Биомедицински часопис за научна и техничка истраживања, 2020,31.ДОИ:10.26717/БЈСТР.2020.31.005080.
[2] Ибрахим А М. Грелин – Физиолошке функције и регулација[Ј]. Еур Ендоцринол, 2015,11(2):90-95.ДОИ:10.17925/ЕЕ.2015.11.02.90.
[3] Кхатиб Н, Гаидхане С, Гаидхане АМ, ет ал. Грелин: грелин као регулаторни пептид у секрецији хормона раста.[Ј]. Часопис за клиничка и дијагностичка истраживања: Јцдр, 2014,8 8:МЦ13-МЦ17. хттпс://апи.семантицсцхолар.орг/ЦорпусИД:25154124.
[4] Брахмкхатри В, Прасанна Ц, Атреиа Х. Систем фактора раста сличан инсулину код рака: нове циљане терапије [Ј]. Биомед Ресеарцх Интернатионал, 2014,2015.ДОИ:10.1155/2015/538019.
[5] Страссер Ф. Клиничка примена грелина.[Ј]. Цуррент Пхармацеутицал Десигн, 2012,18 31:4800-4812. хттпс://апи.семантицсцхолар.орг/ЦорпусИД:7696286.
