Oleh Cocer Peptida 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.
Ringkasan
Sejak ditemukan pada tahun 1999, ghrelin telah menjadi fokus penelitian dalam ilmu kehidupan karena fungsi fisiologisnya yang unik dan efek biologisnya yang luas. Ghrelin memainkan peran penting dalam mengatur pelepasan hormon pertumbuhan (GH) dan juga terlibat dalam berbagai proses fisiologis penting, termasuk keseimbangan energi, pengaturan nafsu makan, fungsi gastrointestinal, homeostasis kardiovaskular, dan perlindungan saraf.
Gambar 1 Hormon ghrelin dalam bentuk tidak aktif (desacyl ghrelin) diubah menjadi bentuk aktif (acyl ghrelin).
Struktur dan Distribusi Ghrelin
(1) Struktur
Komposisi Kimia: Ghrelin adalah polipeptida yang terdiri dari 28 asam amino, dengan struktur utamanya menunjukkan konservasi tinggi di berbagai spesies. Pada manusia, urutan asam amino ghrelin adalah GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Ciri uniknya adalah modifikasi oktanoylasi pada residu serin pada posisi 3, yang penting untuk pengikatan ghrelin pada reseptor hormon pelepas hormon pertumbuhan (GHS-R) dan pelaksanaan aktivitas biologisnya.
Isomer: Selain Ghrelin oktanoylasi klasik, ada juga Ghrelin terdeasetilasi dan isomer lainnya. Meskipun Ghrelin yang terdeasetilasi tidak memiliki modifikasi oktanoylasi dan tidak memiliki kemampuan untuk berikatan dengan GHS-R dengan afinitas tinggi, penelitian menunjukkan bahwa Ghrelin dapat memberikan efek biologis melalui reseptor atau mekanisme lain yang tidak diketahui.
(2) Distribusi
Distribusi jaringan: Ghrelin terutama disintesis dan disekresi oleh sel-sel yang mensekresi asam di kelenjar fundus lambung dan juga diekspresikan di banyak jaringan dan organ, termasuk usus kecil, pankreas, hipotalamus, dan kelenjar pituitari. Di saluran pencernaan, tingkat ekspresi ghrelin menurun secara bertahap dari lambung hingga usus kecil. Di sistem saraf pusat, ghrelin sangat diekspresikan di daerah seperti nukleus arkuata dan nukleus paraventrikular hipotalamus, yang berkaitan erat dengan regulasi nafsu makan, metabolisme energi, dan regulasi neuroendokrin.
Lokalisasi seluler: Di lambung, Ghrelin terutama diekspresikan di sel endokrin mukosa lambung, yang dapat mendeteksi status nutrisi dalam saluran pencernaan dan mengirimkan sinyal ke sistem saraf pusat melalui sekresi Ghrelin. Di kelenjar pituitari, Ghrelin dapat langsung bekerja pada sel hormon pertumbuhan untuk mengatur pelepasan hormon pertumbuhan.
Mekanisme Kerja Peptida Pelepasan Hormon Pertumbuhan
(1) Mengikat Reseptor
Jalur pensinyalan yang dimediasi GHS-R: Efek biologis utama Ghrelin dicapai melalui pengikatan pada reseptor hormon pelepas hormon pertumbuhan 1a (GHS-R1a). GHS-R1a adalah reseptor berpasangan protein G yang didistribusikan secara luas di kelenjar pituitari, hipotalamus, dan jaringan perifer lainnya. Setelah berikatan dengan GHS-R1a, ghrelin mengaktifkan protein G, yang pada gilirannya mengaktifkan jalur pensinyalan fosfolipase C (PLC)-inositol trisfosfat (IP3)-ion kalsium (Ca⊃2;⁺), yang menyebabkan peningkatan konsentrasi Ca⊃2;⁺ intraseluler dan pada akhirnya mendorong pelepasan hormon pertumbuhan dan mengatur fungsi fisiologis lainnya.
Mekanisme yang tidak diperantarai GHS-R: Selain GHS-R1a, penelitian menunjukkan bahwa ghrelin juga dapat memberikan efek biologis melalui interaksi dengan reseptor lain atau protein membran.
Gambar 2 Ghrelin memberikan efeknya pada hipotalamus melalui tiga jalur berbeda.
(2) Regulasi ekspresi gen
Gen yang berhubungan dengan sumbu hipotalamus-hipofisis: Ghrelin dapat mengatur ekspresi beberapa gen di sumbu hipotalamus-hipofisis. Pada tingkat hipofisis, ghrelin dapat meningkatkan regulasi transkripsi gen hormon pertumbuhan, mendorong sintesis dan pelepasan hormon pertumbuhan. Di hipotalamus, ghrelin dapat mempengaruhi ekspresi growth hormone-releasing hormone (GHRH) dan somatostatin (SS), secara tidak langsung mengatur pelepasan hormon pertumbuhan dengan memodulasi sekresi GHRH dan SS. Secara khusus, ghrelin dapat merangsang sekresi GHRH sekaligus menghambat sekresi SS, sehingga secara sinergis mendorong pelepasan hormon pertumbuhan.
Gen yang berhubungan dengan metabolisme energi: Di jaringan adiposa dan hati, ghrelin mengatur ekspresi gen yang berhubungan dengan metabolisme energi. Misalnya, ghrelin dapat meningkatkan regulasi ekspresi reseptor teraktivasi proliferator peroksisom γ (PPARγ), mendorong diferensiasi adiposit dan lipogenesis; secara bersamaan, di hati, ghrelin mengatur ekspresi gen yang berhubungan dengan glukoneogenesis, mempengaruhi homeostasis kadar glukosa darah.
Efek fisiologis peptida pelepas hormon pertumbuhan
(1) Mempromosikan pelepasan hormon pertumbuhan
Tindakan langsung pada kelenjar hipofisis: Ghrelin adalah agen pelepas hormon pertumbuhan yang kuat yang bekerja langsung pada sel-sel hormon pertumbuhan di kelenjar hipofisis anterior, mendorong sintesis dan pelepasan hormon pertumbuhan melalui jalur sinyal yang dimediasi GHS-R1a. Dibandingkan dengan hormon pelepas hormon pertumbuhan (GHRH), ghrelin merangsang pelepasan hormon pertumbuhan lebih cepat, dan keduanya memiliki efek sinergis. Dalam kondisi fisiologis, ghrelin, GHRH, dan somatostatin bersama-sama mengatur sekresi hormon pertumbuhan yang berdenyut, menjaga kadar hormon pertumbuhan normal.
Efek pada pertumbuhan: Hormon pertumbuhan memainkan peran penting dalam mendorong pertumbuhan dan perkembangan tubuh. Ghrelin secara tidak langsung mempengaruhi pertumbuhan dengan mendorong pelepasan hormon pertumbuhan. Selama masa kanak-kanak dan remaja, sekresi normal Ghrelin sangat penting untuk proses seperti pertumbuhan tulang dan perkembangan otot. Pada pasien dengan defisiensi hormon pertumbuhan, tingkat sekresi ghrelin seringkali rendah. Pemberian ghrelin secara eksogen atau analognya dapat secara efektif meningkatkan kadar hormon pertumbuhan dan mendorong pertumbuhan dan perkembangan.
(2) Regulasi Metabolisme Energi
Pengaturan Nafsu Makan: Ghrelin, yang dikenal sebagai “hormon kelaparan”, adalah molekul pemberi sinyal penting yang mengatur nafsu makan. Dalam nukleus arkuata hipotalamus, ghrelin berikatan dengan reseptor GHS-R1a pada neuron neuropeptida Y (NPY)/agouti-related protein (AgRP), merangsang pelepasan NPY dan AgRP, sehingga meningkatkan nafsu makan dan meningkatkan asupan makanan. Ghrelin juga secara tidak langsung mempengaruhi nafsu makan dengan mengatur aktivitas neuron corticotropin-releasing hormone (CRH) di nukleus paraventrikular hipotalamus. Selama puasa, kadar ghrelin meningkat sehingga memicu rasa lapar; setelah makan, kadar ghrelin menurun dengan cepat, meningkatkan rasa kenyang.
Pengaturan keseimbangan energi: Ghrelin juga berperan dalam pengaturan metabolisme energi, menjaga keseimbangan energi tubuh. Ghrelin meningkatkan lipolisis, meningkatkan oksidasi asam lemak, dan meningkatkan pasokan energi tubuh. Ghrelin menghambat sekresi insulin, mengurangi penyerapan jaringan perifer dan pemanfaatan glukosa, dan meningkatkan kadar glukosa darah, menyediakan sumber energi tambahan bagi tubuh. Ekspresi ghrelin yang tinggi secara kronis dapat menyebabkan asupan energi yang berlebihan, penumpukan lemak, dan selanjutnya gangguan metabolisme seperti obesitas.
(3) Efek pada fungsi gastrointestinal
Sekresi asam lambung dan motilitas gastrointestinal: Di saluran pencernaan, ghrelin memainkan peran pengaturan penting dalam sekresi asam lambung dan motilitas gastrointestinal. Ghrelin merangsang sel parietal mukosa lambung untuk mengeluarkan asam lambung, mengatur lingkungan asam di dalam lambung, yang membantu pencernaan dan penyerapan makanan. Ghrelin meningkatkan gerak peristaltik gastrointestinal, meningkatkan gerakan propulsif di saluran cerna dan mempercepat pengosongan makanan dari saluran cerna. Pada gangguan gastrointestinal tertentu, seperti dispepsia fungsional dan gastroparesis, kadar Ghrelin yang abnormal dapat menyebabkan gangguan sekresi asam lambung dan motilitas gastrointestinal.
Perlindungan Mukosa Gastrointestinal: Ghrelin memiliki efek perlindungan pada mukosa gastrointestinal. Ini mendorong proliferasi dan perbaikan sel-sel mukosa gastrointestinal, meningkatkan fungsi penghalang mukosa, dan melindungi terhadap kerusakan yang disebabkan oleh zat berbahaya seperti asam lambung dan Helicobacter pylori. Pada model penyakit seperti tukak lambung dan tukak duodenum, pemberian ghrelin secara eksogen mempercepat penyembuhan tukak dan mengurangi tingkat kerusakan mukosa.
(4) Pengaturan sistem kardiovaskular
Regulasi fungsi jantung: Ghrelin diekspresikan secara luas di jantung dan memainkan peran pengaturan penting dalam fungsi jantung. Ghrelin meningkatkan kontraktilitas miokard, meningkatkan curah jantung, dan meningkatkan fungsi pemompaan jantung. Dalam model cedera reperfusi iskemia miokard, ghrelin mengurangi apoptosis dan nekrosis sel miokard, mengurangi ukuran infark, dan memberikan efek kardioprotektif. Mekanismenya mungkin terkait dengan aktivasi jalur pensinyalan kelangsungan hidup intraseluler, seperti jalur pensinyalan fosfoinositida 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt).
Regulasi Ketegangan Vaskular: Ghrelin mengatur ketegangan pembuluh darah dan menjaga tekanan darah tetap stabil. Ia bekerja pada sel otot polos pembuluh darah untuk menghambat efek zat vasokonstriksi seperti angiotensin II, menyebabkan vasodilatasi, mengurangi resistensi pembuluh darah perifer, dan dengan demikian menurunkan tekanan darah. Ghrelin juga menghambat ekspresi molekul adhesi sel endotel vaskular, mengurangi adhesi dan infiltrasi sel inflamasi, memberikan efek perlindungan pembuluh darah, dan mencegah perkembangan aterosklerosis.
(5) Efek neuroprotektif
Kelangsungan hidup dan proliferasi neuron: Dalam sistem saraf, ghrelin memiliki efek perlindungan pada neuron. Ini mendorong proliferasi dan diferensiasi sel induk saraf, meningkatkan jumlah neuron, dan mempertahankan perkembangan normal dan fungsi sistem saraf. Dalam model penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, ghrelin dapat menghambat apoptosis saraf, mengurangi respons peradangan saraf, dan meningkatkan fungsi kognitif dan motorik. Mekanisme neuroprotektifnya mungkin terkait dengan pengaturan respons stres oksidatif intraseluler, menghambat jalur sinyal apoptosis, dan mendorong pelepasan neurotransmiter.
Regulasi Neuroendokrin: Sebagai faktor pengatur neuroendokrin, Ghrelin berpartisipasi dalam mengatur fungsi sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (sumbu HPA). Dalam kondisi stres, peningkatan kadar ghrelin menghambat aktivasi berlebihan sumbu HPA, mengurangi sekresi kortikosteroid dan dengan demikian mengurangi kerusakan tubuh akibat stres. Selain itu, ghrelin mengatur sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid (sumbu HPT) dan sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad (sumbu HPG), menjaga homeostasis sistem neuroendokrin.
(6) Efek fisiologis lainnya
Regulasi kekebalan: Ghrelin juga berperan dalam sistem kekebalan tubuh. Dapat mengatur fungsi sel kekebalan, meningkatkan proliferasi dan diferensiasi limfosit, dan meningkatkan kapasitas respon imun tubuh. Dalam keadaan inflamasi, ghrelin dapat menghambat pelepasan sitokin inflamasi, seperti tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan interleukin-6 (IL-6), sehingga mengurangi respon inflamasi dan memberikan efek imunomodulator dan anti-inflamasi.
Regulasi Metabolisme Tulang: Ghrelin memiliki efek regulasi pada metabolisme tulang. Ini mendorong proliferasi dan diferensiasi osteoblas, menghambat aktivitas osteoklas, sehingga meningkatkan massa tulang dan mendorong pembentukan tulang. Pada pasien dengan osteoporosis, kadar ghrelin sering kali berkurang, hal ini menunjukkan bahwa ghrelin mungkin berhubungan dengan perkembangan osteoporosis. Pemberian ghrelin atau analognya secara eksogen dapat memberikan strategi terapi baru untuk osteoporosis.
Penerapan Peptida Pelepasan Hormon Pertumbuhan
(1) Aplikasi Terapi Klinis
Defisiensi Hormon Pertumbuhan: Untuk pasien dengan defisiensi hormon pertumbuhan, Ghrelin dan analognya dapat berfungsi sebagai agen terapi. Dengan merangsang pelepasan hormon pertumbuhan, mereka mendorong pertumbuhan dan perkembangan pasien. Dibandingkan dengan terapi penggantian hormon pertumbuhan tradisional, Ghrelin dan analognya menawarkan keamanan dan tolerabilitas yang lebih baik, dan dapat mendorong pertumbuhan dengan cara yang lebih sesuai secara fisiologis dengan mengatur sekresi hormon pertumbuhan endogen.
Gambar 3 Regulasi endokrin GH dan blokade terapeutik.
Penyakit Metabolik
Obesitas dan Diabetes: Dalam pengobatan obesitas, meskipun Ghrelin disebut sebagai “hormon kelaparan”, pengaturan kadar Ghrelin atau jalur sinyalnya dapat meningkatkan metabolisme energi, mengurangi nafsu makan, dan mencapai penurunan berat badan. Mengembangkan antagonis reseptor Ghrelin untuk memblokir pengikatan Ghrelin pada reseptor dapat menekan nafsu makan dan mengurangi asupan makanan. Untuk pasien diabetes, Ghrelin dapat memberikan efek menguntungkan pada kadar glukosa darah melalui mekanisme seperti mengatur sekresi insulin dan meningkatkan resistensi insulin. Pemberian Ghrelin secara eksogen meningkatkan kontrol glukosa darah dan sensitivitas insulin pada tikus diabetes, menawarkan wawasan baru untuk pengobatan diabetes.
Sindrom metabolik: Sindrom metabolik adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan obesitas, hipertensi, hiperglikemia, dan dislipidemia. Karena perannya dalam metabolisme energi dan regulasi kardiovaskular, ghrelin mungkin menjadi target potensial untuk mengobati sindrom metabolik. Dengan mengatur kadar ghrelin, dimungkinkan untuk secara bersamaan memperbaiki beberapa indikator gangguan metabolik pada pasien dengan sindrom metabolik, seperti penurunan berat badan, penurunan tekanan darah, dan perbaikan kelainan glukosa darah dan lipid.
Penyakit Saluran Pencernaan:
Dispepsia fungsional dan gastroparesis: Untuk pasien dengan dispepsia fungsional dan gastroparesis, ghrelin dan analognya dapat memperbaiki gejala pencernaan dan mempercepat pengosongan lambung dengan meningkatkan motilitas gastrointestinal dan meningkatkan sekresi asam lambung. Penggunaan analog ghrelin secara efektif dapat meringankan gejala seperti nyeri perut bagian atas dan kembung pada pasien dispepsia fungsional, sehingga meningkatkan kualitas hidup mereka.
Tukak gastrointestinal: Karena efek perlindungan Ghrelin pada mukosa gastrointestinal, ia dapat mempercepat penyembuhan tukak dan dengan demikian memiliki nilai aplikasi potensial dalam pengobatan tukak gastrointestinal. Pemberian Ghrelin atau analognya secara eksogen dapat mempercepat proses perbaikan tukak dan mengurangi kekambuhan tukak.
Penyakit kardiovaskular:
Cedera iskemia-reperfusi miokard: Dalam pengobatan cedera reperfusi iskemia miokard, Ghrelin, karena efek kardioprotektifnya, menjanjikan sebagai agen terapi baru. Dengan pemberian Ghrelin atau analognya sebelum atau selama reperfusi iskemia miokard, dapat mengurangi kerusakan sel miokard, meminimalkan ukuran infark, dan meningkatkan fungsi jantung. Hasil percobaan pada hewan dan uji klinis telah menunjukkan hasil yang menjanjikan, menawarkan strategi baru untuk pengobatan cedera iskemia-reperfusi miokard.
Gagal jantung: Pada pasien gagal jantung, kadar Ghrelin sering kali berkurang dan berkorelasi dengan tingkat keparahan gagal jantung. Melengkapi dengan Ghrelin atau analognya dapat meningkatkan fungsi jantung pada pasien gagal jantung dengan meningkatkan kontraktilitas miokard, meningkatkan metabolisme energi jantung, dan menghambat apoptosis sel miokard, sehingga meningkatkan kualitas hidup dan tingkat kelangsungan hidup pasien.
Penyakit Neurodegeneratif:
Penyakit Alzheimer dan Penyakit Parkinson: Mengingat efek neuroprotektif Ghrelin, obat ini memiliki nilai penerapan potensial dalam pengobatan penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Dengan pemberian Ghrelin atau analognya, obat ini dapat menghambat apoptosis neuron, mengurangi respons peradangan saraf, dan meningkatkan fungsi kognitif dan motorik pasien.
Stroke dan Cedera Otak Traumatis: Pada cedera neurologis akut seperti stroke dan cedera otak traumatis, Ghrelin dapat memberikan efek neuroprotektif melalui mekanisme termasuk mengurangi kerusakan saraf dan mendorong regenerasi saraf. Penelitian telah menunjukkan bahwa pada model hewan yang mengalami stroke atau cedera otak traumatis, penggunaan Ghrelin dapat mengurangi ukuran infark atau mengurangi tingkat kerusakan otak, sehingga meningkatkan hasil fungsional neurologis. Ghrelin dapat berfungsi sebagai terapi tambahan untuk stroke dan cedera otak traumatis, yang selanjutnya meningkatkan hasil rehabilitasi pasien.
Kesimpulan
Sebagai peptida endogen multifungsi, Ghrelin memainkan peran penting dalam berbagai proses fisiologis, termasuk pertumbuhan dan perkembangan, metabolisme energi, fungsi pencernaan, homeostasis sistem kardiovaskular, dan perlindungan saraf.
Sumber
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Struktur dan Fungsi Fisiologis Ghrelin[J]. Jurnal Biomedis Penelitian Ilmiah & Teknis, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fungsi dan Regulasi Fisiologis[J]. Euro Endokrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, dkk. Ghrelin: ghrelin sebagai Peptida pengatur dalam sekresi hormon pertumbuhan.[J]. Jurnal Penelitian Klinis dan Diagnostik : Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Sistem Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin pada Kanker: Terapi Bertarget Baru[J]. Biomed Research Internasional, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Aplikasi klinis ghrelin.[J]. Desain Farmasi Saat Ini, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
