מאת Cocer Peptides 
לפני חודש
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית
מאז גילויו בשנת 1999, גרלין הופיע כמוקד מחקר במדעי החיים בשל תפקידיו הפיזיולוגיים הייחודיים והשפעותיו הביולוגיות הרחבות. גרלין ממלא תפקיד מכריע בוויסות שחרור הורמון הגדילה (GH) והוא מעורב גם במספר תהליכים פיזיולוגיים חשובים, כולל איזון אנרגיה, ויסות תיאבון, תפקוד מערכת העיכול, הומאוסטזיס קרדיווסקולרי והגנה עצבית.
איור 1 הורמון גרלין בצורתו הלא פעילה (Desacyl Ghrelin) הופך לצורתו הפעילה (Acyl Ghrelin).
מבנה והפצה של גרלין
(1) מבנה
הרכב כימי: גרלין הוא פוליפפטיד המורכב מ-28 חומצות אמינו, כאשר המבנה העיקרי שלו מפגין שימור גבוה על פני מינים שונים. בבני אדם, רצף חומצות האמינו של גרלין הוא GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. התכונה הייחודית שלו היא שינוי האוקטנוילציה על שיירי הסרין בעמדה 3, שהוא חיוני לקשירה של גרלין לקולטן הורמון גדילה משחרר הורמון (GHS-R) ולהפעלת הפעילות הביולוגית שלו.
איזומרים: בנוסף לגרלין האוקטנוילטי הקלאסי, ישנם גם גרלין דה-אצטילציה ואיזומרים אחרים. למרות שגרלין דה-אצטילציה חסרה את שינוי האוקטנוילציה ואין לו את היכולת להיקשר ל-GHS-R עם זיקה גבוהה, מחקר הראה שהוא יכול להפעיל השפעות ביולוגיות דרך קולטנים או מנגנונים לא ידועים אחרים.
(2) הפצה
הפצת רקמות: גרלין מסונתז ומופרש בעיקר על ידי תאים מפרישי חומצה בבלוטות קרן הקיבה ומתבטא גם במספר רקמות ואיברים, כולל המעי הדק, הלבלב, ההיפותלמוס ובלוטת יותרת המוח. במערכת העיכול, רמות ביטוי הגרלין יורדות בהדרגה מהקיבה אל המעי הדק. במערכת העצבים המרכזית, גרלין מתבטא מאוד באזורים כמו הגרעין הקשתי והגרעין הפרה-חדרי של ההיפותלמוס, הקשורים קשר הדוק לוויסות התיאבון, חילוף החומרים באנרגיה וויסות נוירואנדוקרינית.
לוקליזציה תאית: בקיבה, גרלין מתבטא בעיקר בתאים האנדוקריניים של רירית הקיבה, שיכולים לזהות את המצב התזונתי בתוך מערכת העיכול ולהעביר אותות למערכת העצבים המרכזית באמצעות הפרשת גרלין. בבלוטת יותרת המוח, גרלין עשוי לפעול ישירות על תאי הורמון הגדילה כדי לווסת את שחרור הורמון הגדילה.
מנגנון הפעולה של פפטיד משחרר הורמוני גדילה
(1) מחייב לקולטנים
מסלול איתות בתיווך GHS-R: ההשפעות הביולוגיות העיקריות של גרלין מושגות באמצעות קשירה לקולטן ההורמון משחרר הורמון גדילה 1a (GHS-R1a). GHS-R1a הוא קולטן צמוד לחלבון G המופץ באופן נרחב בבלוטת יותרת המוח, ההיפותלמוס וברקמות היקפיות אחרות. עם הקישור ל-GHS-R1a, גרלין מפעיל חלבוני G, אשר בתורם מפעילים את מסלול האותות של phospholipase C (PLC)-inositol trisphosphate (IP3)-יון סידן (Ca⊃2;⁺), מה שמוביל לעלייה ב-Ca⊃2;⁺ תוך תאי, המעודד ריכוז אחר של הורמון גדילה ובסופו של דבר מווסת שחרור הורמון גדילה אחר.
מנגנונים שאינם בתיווך GHS-R: בנוסף ל-GHS-R1a, מחקרים הראו שגרלין עשוי להפעיל גם השפעות ביולוגיות באמצעות אינטראקציות עם קולטנים אחרים או חלבוני ממברנה.
איור 2 גרלין מפעיל את השפעותיו בהיפותלמוס באמצעות שלושה מסלולים שונים.
(2) ויסות ביטוי גנים
גנים הקשורים לציר ההיפותלמוס-יותרת המוח: גרלין יכול לווסת את הביטוי של גנים מרובים בציר ההיפותלמוס-היפופיזה. ברמת יותרת המוח, גרלין יכול להגביר את השעתוק של הגן להורמון הגדילה, לקדם את הסינתזה ושחרור הורמון הגדילה. בהיפותלמוס, גרלין יכול להשפיע על הביטוי של הורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH) וסומטוסטטין (SS), לווסת בעקיפין את שחרור הורמון הגדילה על ידי מווסת הפרשת GHRH ו-SS. באופן ספציפי, גרלין יכול לעורר הפרשת GHRH תוך עיכוב הפרשת SS, ובכך לקדם סינרגטית את שחרור הורמון הגדילה.
גנים הקשורים לחילוף החומרים באנרגיה: ברקמת השומן ובכבד, גרלין מווסת את הביטוי של גנים הקשורים לחילוף החומרים באנרגיה. לדוגמה, גרלין יכול להגביר את הביטוי של קולטן γ המופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPARγ), לקדם התמיינות אדיפוציטים וליפוגנזה; בו זמנית, בכבד, גרלין מווסת את הביטוי של גנים הקשורים לגלוקוניאוגנזה, ומשפיעים על ההומאוסטזיס של רמות הגלוקוז בדם.
השפעות פיזיולוגיות של פפטיד משחרר הורמוני גדילה
(1) קידום שחרור הורמון גדילה
פעולה ישירה על בלוטת יותרת המוח: גרלין הוא חומר חזק לשחרור הורמוני גדילה הפועל ישירות על תאי הורמון הגדילה בבלוטת יותרת המוח הקדמית, ומקדם את הסינתזה והשחרור של הורמון הגדילה דרך מסלול האיתות בתיווך GHS-R1a. בהשוואה להורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH), גרלין ממריץ את שחרור הורמון הגדילה מהר יותר, ולשניים יש השפעות סינרגיות. בתנאים פיזיולוגיים, גרלין, GHRH וסומטוסטטין מווסתים במשותף את ההפרשה הפועמת של הורמון הגדילה, תוך שמירה על רמות הורמון גדילה תקינות.
השפעות על גדילה: הורמון הגדילה ממלא תפקיד מפתח בקידום הצמיחה וההתפתחות של הגוף. גרלין משפיע בעקיפין על הצמיחה על ידי קידום שחרור הורמון הגדילה. במהלך הילדות וההתבגרות, הפרשה תקינה של גרלין חיונית לתהליכים כמו גדילת השלד והתפתחות השרירים. בחולים עם מחסור בהורמון גדילה, רמות הפרשת גרלין נמוכות לרוב. מתן אקסוגני של גרלין או אנלוגים שלו יכול להעלות ביעילות את רמות הורמון הגדילה ולקדם צמיחה והתפתחות.
(2) ויסות חילוף החומרים באנרגיה
ויסות תיאבון: גרלין, המכונה 'הורמון הרעב' הוא מולקולת איתות חשובה המווסתת את התיאבון. בגרעין הקשתי של ההיפותלמוס, גרלין נקשר לקולטני GHS-R1a על נוירונים של נוירופפטיד Y (NPY)/אגוטי הקשורים לחלבון (AgRP), ממריץ את שחרור NPY ו-AgRP, ובכך מגביר את התיאבון ומקדם את צריכת המזון. גרלין גם משפיע בעקיפין על התיאבון על ידי ויסות הפעילות של נוירונים של הורמון משחרר קורטיקוטרופין (CRH) בגרעין הפרה-חדרי של ההיפותלמוס. במהלך צום, רמות הגרלין עולות, מה שמעורר רעב; לאחר אכילה, רמות הגרלין יורדות במהירות, מה שמשפר את תחושת השובע.
ויסות מאזן אנרגיה: גרלין משתתף גם בוויסות חילוף החומרים האנרגטי, שומר על מאזן האנרגיה בגוף. גרלין מקדם ליפוליזה, מגביר את חמצון חומצות השומן ומשפר את אספקת האנרגיה של הגוף. גרלין מעכב את הפרשת האינסולין, מפחית את ספיגת הרקמה ההיקפית וניצול הגלוקוז, ומעלה את רמות הגלוקוז בדם, ומספק לגוף מקורות אנרגיה נוספים. ביטוי גבוה כרוני של גרלין עלול להוביל לצריכת אנרגיה מוגזמת, הצטברות שומן, ובעקבות כך להפרעות מטבוליות כגון השמנת יתר.
(3) השפעות על תפקוד מערכת העיכול
הפרשת חומצת קיבה ותנועתיות מערכת העיכול: במערכת העיכול, לגרלין תפקיד רגולטורי מכריע בהפרשת חומצת הקיבה ובתנועתיות מערכת העיכול. גרלין מגרה את תאי הקודקוד של רירית הקיבה להפריש חומצת קיבה, מווסת את הסביבה החומצית בתוך הקיבה, מה שמסייע לעיכול המזון ולספיגה. גרלין מקדם פריסטלטיקה של מערכת העיכול, משפר תנועות הנעה במערכת העיכול ומאיץ את התרוקנות המזון ממערכת העיכול. בהפרעות מסוימות במערכת העיכול, כגון דיספפסיה תפקודית וגסטרופרזיס, רמות גרלין חריגות עלולות להוביל לשיבושים בהפרשת חומצת הקיבה ובתנועתיות מערכת העיכול.
הגנה על רירית מערכת העיכול: לגרלין יש השפעה מגנה על רירית מערכת העיכול. זה מקדם שגשוג ותיקון של תאי רירית מערכת העיכול, משפר את תפקוד מחסום הרירית ומגן מפני נזקים הנגרמים על ידי חומרים מזיקים כגון חומצת קיבה והליקובקטר פילורי. במודלים של מחלות כגון כיבי קיבה וכיבים בתריסריון, מתן אקסוגני של גרלין מאיץ ריפוי כיב ומפחית את מידת הנזק ברירית.
(4) ויסות מערכת הלב וכלי הדם
ויסות תפקוד הלב: גרלין מתבטא באופן נרחב בלב וממלא תפקיד רגולטורי חשוב בתפקוד הלב. גרלין משפר את התכווצות שריר הלב, מגביר את תפוקת הלב ומשפר את תפקוד השאיבה של הלב. במודלים של פציעת איסכמיה-ריפרפוזיה שריר הלב, גרלין מפחית אפופטוזיס ונמק של תאי שריר הלב, מפחית את גודל האוטם ומפעיל אפקט מגן על הלב. המנגנון שלו עשוי להיות קשור להפעלה של מסלולי איתות הישרדות תוך-תאיים, כגון מסלול האיתות phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt).
ויסות מתח כלי דם: גרלין מווסת את מתח כלי הדם ושומר על לחץ דם יציב. זה פועל על תאי שריר חלק בכלי הדם כדי לעכב את ההשפעות של חומרים מכווצים כלי דם כגון אנגיוטנסין II, גורם להרחבת כלי הדם, הפחתת התנגדות כלי הדם ההיקפיים, ובכך מוריד את לחץ הדם. גרלין גם מעכב את הביטוי של מולקולות הידבקות של תאי אנדותל כלי דם, מפחית את ההידבקות והחדירה של תאים דלקתיים, מפעיל אפקט מגן על כלי הדם ומונע התפתחות של טרשת עורקים.
(5) השפעות נוירו-פרוטקטיביות
הישרדות וריבוי נוירונים: במערכת העצבים, לגרלין יש השפעה מגנה על נוירונים. זה מקדם שגשוג והתמיינות של תאי גזע עצביים, מגדיל את מספר הנוירונים ושומר על התפתחות ותפקוד תקינים של מערכת העצבים. במודלים של מחלות ניווניות עצביות כגון מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון, גרלין יכול לעכב אפופטוזיס נוירוני, להפחית תגובות נוירו-דלקתיות ולשפר תפקודים קוגניטיביים ומוטוריים. מנגנוני ההגנה העצביים שלו עשויים להיות קשורים לוויסות תגובות מתח חמצוני תוך תאי, עיכוב מסלולי איתות אפופטוזיס וקידום שחרור נוירוטרנסמיטורים.
ויסות נוירואנדוקריני: כגורם מווסת נוירואנדוקריני, גרלין משתתף בוויסות התפקוד של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל (ציר HPA). בתנאי לחץ, רמות גבוהות של גרלין מעכבות את ההפעלה המוגזמת של ציר ה-HPA, מפחיתה את הפרשת הקורטיקוסטרואידים ובכך מפחיתה את הנזק שנגרם כתוצאה מלחץ לגוף. בנוסף, גרלין מווסת את ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-תירואיד (ציר HPT) ואת הציר ההיפותלמוס-היפופיזה-גונדאלי (ציר HPG), תוך שמירה על ההומיאוסטזיס של המערכת הנוירואנדוקרינית.
(6) השפעות פיזיולוגיות אחרות
ויסות חיסוני: לגרלין תפקיד גם במערכת החיסון. זה יכול לווסת את תפקוד תאי מערכת החיסון, לקדם שגשוג והתמיינות של לימפוציטים ולשפר את יכולת התגובה החיסונית של הגוף. במצבי דלקת, גרלין יכול לעכב שחרור של ציטוקינים דלקתיים, כגון גורם נמק גידולי α (TNF-α) ואינטרלוקין-6 (IL-6), ובכך להפחית תגובות דלקתיות ולהפעיל השפעות אימונומודולטוריות ואנטי דלקתיות.
ויסות חילוף החומרים של העצם: לגרלין יש השפעות רגולטוריות על חילוף החומרים של העצם. זה מקדם שגשוג והתמיינות של אוסטאובלסטים, מעכב את פעילות האוסטאוקלסטים, ובכך מגדיל את מסת העצם ומקדם יצירת עצם. בחולים עם אוסטאופורוזיס, רמות הגרלין מופחתות לעתים קרובות, מה שמצביע על כך שגרלין עשוי להיות קשור להתפתחות אוסטאופורוזיס. מתן אקסוגני של גרלין או האנלוגים שלו עשוי לספק אסטרטגיות טיפוליות חדשות לאוסטאופורוזיס.
יישומים של פפטיד משחרר הורמוני גדילה
(1) יישומים טיפוליים קליניים
מחסור בהורמון גדילה: עבור חולים עם מחסור בהורמון גדילה, גרלין והאנלוגים שלו יכולים לשמש כסוכנים טיפוליים. על ידי גירוי שחרור הורמון הגדילה, הם מקדמים צמיחה והתפתחות בחולים. בהשוואה לטיפול תחליף הורמון גדילה מסורתי, גרלין והאנלוגים שלו מציעים בטיחות וסבילות טובים יותר, ועשויים לקדם גדילה בצורה מתאימה יותר מבחינה פיזיולוגית על ידי ויסות הפרשת הורמון גדילה אנדוגני.
איור 3 ויסות אנדוקריני של GH וחסימה טיפולית.
מחלות מטבוליות
השמנת יתר וסוכרת: בטיפול בהשמנה, למרות שגרלין מכונה 'הורמון הרעב', ויסות רמות הגרלין או מסלולי האיתות שלו עשוי לשפר את חילוף החומרים האנרגטי, להפחית את התיאבון ולהשיג ירידה במשקל. פיתוח אנטגוניסטים לקולטן גרלין לחסימת קישור גרלין לקולטנים יכול לדכא את התיאבון ולהפחית את צריכת המזון. עבור חולי סוכרת, גרלין עשוי להפעיל השפעות מועילות על רמות הגלוקוז בדם באמצעות מנגנונים כגון ויסות הפרשת אינסולין ושיפור תנגודת לאינסולין. מתן אקסוגני של גרלין משפר את בקרת הגלוקוז בדם ורגישות לאינסולין בחולדות סוכרתיות, ומציע תובנות חדשות לטיפול בסוכרת.
תסמונת מטבולית: תסמונת מטבולית היא קבוצה של מחלות המאופיינת בהשמנת יתר, יתר לחץ דם, היפרגליקמיה ודיסליפידמיה. בשל תפקידו במטבוליזם האנרגיה ובוויסות הלב וכלי הדם, גרלין עשוי להפוך למטרה פוטנציאלית לטיפול בתסמונת מטבולית. על ידי ויסות רמות גרלין, ייתכן שניתן יהיה לשפר בו-זמנית מספר אינדיקטורים להפרעות מטבוליות בחולים עם תסמונת מטבולית, כגון ירידה במשקל, הפחתת לחץ דם ושיפורים ברמות הגלוקוז והשומנים בדם.
מחלות במערכת העיכול:
דיספפסיה תפקודית וגסטרופרזיס: עבור חולים עם דיספפסיה וגסטרופרזיס תפקודית, גרלין והאנלוגים שלו יכולים לשפר את תסמיני העיכול ולהאיץ את ריקון הקיבה על ידי קידום תנועתיות מערכת העיכול והגברת הפרשת חומצת קיבה. השימוש באנלוגים לגרלין יכול להקל ביעילות על תסמינים כמו כאבי בטן עליונה ונפיחות בחולים עם דיספפסיה תפקודית, ובכך לשפר את איכות חייהם.
כיבים במערכת העיכול: בשל ההשפעה המגנה של גרלין על רירית מערכת העיכול, הוא יכול לקדם ריפוי כיבים ובכך יש לו ערך יישום פוטנציאלי בטיפול בכיבים במערכת העיכול. מתן אקסוגני של גרלין או האנלוגים שלו עשוי להאיץ את תהליך תיקון הכיב ולהפחית את הישנות הכיב.
מחלות לב וכלי דם:
פציעת איסכמיה-חזרת שריר הלב: בטיפול בפציעת איסכמיה-פרפוזיה של שריר הלב, גרלין, בשל השפעותיו המגן על הלב, מבטיח כחומר טיפולי חדשני. על ידי מתן גרלין או האנלוגים שלו לפני או במהלך ריפרפוזיה של איסכמיה שריר הלב, זה יכול להפחית נזק לתאי שריר הלב, למזער את גודל האוטם ולשפר את תפקוד הלב. ניסויים בבעלי חיים ותוצאות ניסויים קליניים הראו תוצאות מבטיחות, ומציעים אסטרטגיות חדשות לטיפול בפציעת איסכמיה-חזרה של שריר הלב.
אי ספיקת לב: בחולים עם אי ספיקת לב, רמות הגרלין מופחתות לעיתים קרובות ומתואמות עם חומרת אי ספיקת הלב. תוספת של Ghrelin או האנלוגים שלו עשויה לשפר את תפקוד הלב בחולי אי ספיקת לב על ידי שיפור התכווצות שריר הלב, שיפור חילוף החומרים באנרגיה הלבבית ועיכוב אפופטוזיס של תאי שריר הלב, ובכך לשפר את איכות החיים ושיעורי ההישרדות של החולים.
מחלות ניווניות:
מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון: בהתחשב בהשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של גרלין, יש לה ערך יישום פוטנציאלי בטיפול במחלות ניווניות עצביות כגון מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון. על ידי מתן גרלין או האנלוגים שלו, זה עשוי לעכב אפופטוזיס נוירוני, להפחית תגובות נוירו-דלקתיות ולשפר את התפקודים הקוגניטיביים והמוטוריים של החולים.
שבץ ופגיעה מוחית טראומטית: בפציעות נוירולוגיות חריפות כגון שבץ ופגיעה מוחית טראומטית, גרלין עשוי להפעיל השפעות נוירו-הגנה באמצעות מנגנונים הכוללים הפחתת נזק נוירוני וקידום התחדשות עצבית. מחקרים הראו כי במודלים של בעלי חיים של שבץ מוחי או פגיעה מוחית טראומטית, השימוש בגרלין יכול להפחית את גודל האוטם או להפחית את היקף הנזק המוחי, ובכך לשפר את התוצאות התפקודיות הנוירולוגיות. גרלין עשוי לשמש כטיפול משלים לשבץ ולפגיעה מוחית טראומטית, ולשפר עוד יותר את תוצאות השיקום של החולים.
מסקנות
כפפטיד אנדוגני רב תכליתי, גרלין ממלא תפקיד מכריע בתהליכים פיזיולוגיים שונים, כולל צמיחה והתפתחות, חילוף חומרים אנרגטי, תפקוד מערכת העיכול, הומאוסטזיס של מערכת הלב וכלי הדם והגנת העצבים.
מקורות
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin[J]. Journal of Biomedical of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] איברהים א. מ. גרלין - תפקודים פיזיולוגיים וויסות [י]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. גרלין: גרלין כפפטיד מווסת בהפרשת הורמון גדילה.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. System-Insuline Growth Factor in Cancer: Novel Targeted Therapies[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. יישום קליני של גרלין.[J]. עיצוב פרמצבטי נוכחי, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
