Ji hêla Cocer Peptides ve 
1 meh berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Ji hêla qanûnê ve bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her şêweyî bikeve.
Têgihiştinî
Ji keşfa xwe ya di sala 1999 de, ghrelin ji ber fonksiyonên xwe yên fîzyolojîk ên bêhempa û bandorên biyolojîkî yên berfireh di zanistên jiyanê de wekî xalek bingehîn a lêkolînê derketiye holê. Ghrelin di birêkûpêkkirina serbestberdana hormona mezinbûnê (GH) de rolek girîng dilîze û di heman demê de di gelek pêvajoyên girîng ên fîzyolojîkî de, di nav de hevsengiya enerjiyê, rêziknameya xwarinê, fonksiyona gastrointestinal, homeostaza dil û damar, û parastina neuroze jî beşdar dibe.
Figure 1 Hormona Ghrelin di forma xwe ya neçalak (desacyl ghrelin) de vediguhere forma xwe ya çalak (acyl ghrelin).
Structure û Belavkirina Ghrelin
(1) Avahî
Pêkhatina Kîmyewî: Ghrelîn polîpeptîdek e ku ji 28 asîdên amînî pêk tê, bi avahiya xwe ya bingehîn ve parastina bilind di nav cûreyên cûda de nîşan dide. Di mirovan de, rêzika asîda amînî ya ghrelin GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR e. Taybetmendiya wê ya bêhempa guheztina oktanoylasyonê ya li ser bermayiya serine ya li pozîsyona 3 ye, ku ji bo girêdana ghrelin bi receptorê hormona serbestberdana hormona mezinbûnê (GHS-R) û pêkanîna çalakiya wê ya biyolojîkî girîng e.
Îzomer: Ji xeynî Ghrelîna octanoylated a klasîk, Ghrelin deacetilated û îzomerên din jî hene. Her çend Ghrelin deacetylated kêmasiya guheztina oktanoylasyonê ye û xwedan şiyana girêdana bi GHS-R-a bi têkiliyek bilind nîne, lêkolînê destnîşan kiriye ku ew dikare bi receptor an mekanîzmayên din ên nenas ve bandorên biyolojîkî bike.
(2) Belavkirin
Dabeşkirina tevneyê: Ghrelin di serî de ji hêla şaneyên asîd-veşartina di rijênên fonên mîdeyê ve tê sentezkirin û derxistin û di heman demê de di gelek tevn û organan de, di nav de rûviya piçûk, pankreas, hîpotalamus, û girêka hîpofîzê jî tê xuyang kirin. Di rêça gastrointestinal de, asta îfadeya ghrelin hêdî hêdî ji zikê berbi rûviya piçûk kêm dibe. Di pergala nerva navendî de, ghrelin li herêmên wekî nucleus a arcuate û nucleus paraventricular ya hîpotalamusê, ku ji nêz ve bi rêziknameya bîhnfirehî, metabolîzma enerjiyê, û rêziknameya neuroendokrîn re têkildar e, pir tête diyar kirin.
Herêmîbûna hucreyî: Di zikê de, Ghrelin di serî de di hucreyên endokrîn ên mukoza mîdeyê de tête diyar kirin, ku dikare statûya xwarinê di hundurê tîrêjê gastrointestinal de tespît bike û bi derziya Ghrelin re sînyalan ji pergala nerva navendî re bişîne. Di gewrê hîpofîzê de, Ghrelin rasterast li ser hucreyên hormona mezinbûnê tevdigere da ku serbestberdana hormona mezinbûnê sererast bike.
Mekanîzmaya Çalakiya Peptîdê Derxistina Hormona Mezinbûnê
(1) Girêdana bi Receptoran
Riya îşaretkirinê ya bi navbeynkariya GHS-R: Bandorên biyolojîkî yên bingehîn ên Ghrelin bi girêdana bi receptora hormona berdana hormona mezinbûnê 1a (GHS-R1a) ve têne bidestxistin. GHS-R1a receptorek bi proteîn-G ye ku bi berfirehî di gewrê hîpofîz, hîpotalamus û tevnên din ên periferîkî de tê belav kirin. Bi girêdana bi GHS-R1a re, grelin proteînên G çalak dike, ku di encamê de rêça sînyala fosfolîpaza C (PLC)-inositol trisfosfat (IP3)-îyona kalsiyûmê (Ca⊃2;+) çalak dike, ku dibe sedema zêdebûna di nav hucreyê de û rê li ber zêdebûna giraniya navhucreyî û rêlibergirtina mezinbûna din a Ca⊃2⁺; fonksiyonên fîzyolojîk.
Mekanîzmayên ne-GHS-R-navbeynkar: Ji bilî GHS-R1a, lêkolînan destnîşan kirin ku ghrelin di heman demê de dibe ku bandorên biyolojîkî jî bi danûstendinên bi receptorên din an proteînên membranê re bike.
Figure 2 Ghrelin bandorên xwe di hîpotalamusê de bi sê riyên cihêreng dike.
(2) Rêzkirina vegotina genê
Genên girêdayî eksê hîpotalamic-hîpofîz: Ghrelin dikare vegotina genên pirjimar di xêza hîpotalamus-hîpofîzê de birêkûpêk bike. Di asta hîpofîzê de, ghrelin dikare veguheztina genê hormona mezinbûnê rêkûpêk bike, sentez û serbestberdana hormona mezinbûnê pêşve bibe. Di hîpotalamusê de, ghrelin dikare bandorê li ser derbirîna hormona serbestberdana hormona mezinbûnê (GHRH) û somatostatin (SS) bike, nerasterast serbestberdana hormona mezinbûnê bi modulkirina derziya GHRH û SS-ê verast dike. Bi taybetî, ghrelin dikare sekreteriya GHRH teşwîq bike dema ku sekreteriya SS-ê asteng dike, bi vî rengî bi hevrêzî serbestberdana hormona mezinbûnê pêşve dike.
Genên girêdayî metabolîzma enerjiyê: Di tevna qelew û kezebê de, ghrelin vegotina genên ku bi metabolîzma enerjiyê ve girêdayî ne bi rê ve dibe. Mînakî, ghrelin dikare vegotina receptorê γ-proliferator-aktîvkirî ya peroxisome-ê (PPARγ) sererast bike, cûdabûna adipocyte û lipogenesis pêşve bibe; di heman demê de, di kezebê de, ghrelin vegotina genên ku bi glukoneogenesisê re têkildar e rêve dike, û bandorê li homeostasis a asta glukozê ya xwînê dike.
Bandorên fîzyolojîkî yên peptide serbestberdana hormona mezinbûnê
(1) Pêşkêşkirina serbestberdana hormona mezinbûnê
Çalakiya rasterast a li ser gêrika hîpofîzê: Ghrelin berberek bi hêz a hormona mezinbûnê ye ku rasterast li ser şaneyên hormona mezinbûnê ya li girêka hîpofîza pêşiyê tevdigere, bi riya riya îşaretkirinê ya bi navbeynkariya GHS-R1a ve sentez û berdana hormona mezinbûnê pêşve dike. Li gorî hormona serbestberdana hormona mezinbûnê (GHRH), ghrelin bi leztir serbestberdana hormona mezinbûnê teşwîq dike, û her du jî xwedî bandorên hevrêzî ne. Di bin şert û mercên fîzyolojîkî de, ghrelin, GHRH, û somatostatin bi hev re veşartina pulsatile ya hormona mezinbûnê rêve dikin, asta hormona mezinbûnê ya normal diparêzin.
Bandorên li ser mezinbûnê: Hormona mezinbûnê di pêşvebirina mezinbûn û pêşkeftina laş de rolek sereke dilîze. Ghrelin nerasterast bandorê li mezinbûnê dike bi pêşvexistina serbestberdana hormona mezinbûnê. Di zaroktî û xortaniyê de, derxistina normal ya Ghrelin ji bo pêvajoyên wekî mezinbûna skelet û pêşkeftina masûlkan pir girîng e. Di nexweşên bi kêmbûna hormona mezinbûnê de, asta derziya grelin pir caran kêm e. Rêveberiya exogenous ya ghrelin an analogên wê dikare bi bandor asta hormona mezinbûnê zêde bike û mezinbûn û pêşkeftinê pêşve bibe.
(2) Rêziknameya Diyabetê ya Enerjiyê
Rêzkirina îştê: Ghrelin, ku wekî 'hormona birçîbûnê' tê zanîn, molekulek îşaretek girîng e ku îştahiyê rêkûpêk dike. Di navika arcuate ya hîpotalamusê de, ghrelin bi receptorên GHS-R1a yên li ser neuropeptide Y (NPY) / proteîna têkildar (AgRP) agouti ve girêdide, serbestberdana NPY û AgRP teşwîq dike, bi vî rengî guhê xwe zêde dike û xwarina xwarinê pêşve dike. Ghrelin di heman demê de bi rêkûpêkkirina çalakiya neuronên hormona berdana kortîkotropîn (CRH) di navokê paraventrikular a hîpotalamusê de nerasterast bandorê li bîhnfirehiyê dike. Di dema rojiyê de, asta grelin bilind dibe, dibe sedema birçîbûnê; piştî xwarinê, asta grelin bi lez kêm dibe, hesta têrbûnê zêde dike.
Rêzkirina hevsengiya enerjiyê: Ghrelin di verastkirina metabolîzma enerjiyê de jî beşdar dibe, hevsengiya enerjiya laş diparêze. Ghrelin lîpolîzê pêşve dike, oksîdasyona asîda rûnê zêde dike, û dabînkirina enerjiyê ya laş zêde dike. Ghrelin deranîna însulînê asteng dike, girtina tevna dorhêl û karanîna glukozê kêm dike, û astên glukozê yên xwînê bilind dike, û laş çavkaniyên enerjiyê yên din peyda dike. Vebijandina bilind a kronîk a ghrelin dibe ku bibe sedema girtina zêde enerjiyê, kombûna rûn, û paşê jî nexweşiyên metabolîk ên wekî qelewbûn.
(3) Bandorên li ser fonksiyona gastrointestinal
Veşartina asîda mîdeyê û tevgera gastrointestinal: Di rêça gastrointestinal de, ghrelin rolek birêkûpêk a girîng di derxistina asîda mîde û tevgera gastrointestinal de dilîze. Ghrelin hucreyên parietal ên mukozaya mîdeyê teşwîq dike ku asîda mîdeyê derxîne, hawîrdora asîdî ya di hundurê mîdeyê de birêkûpêk dike, ku di vejandin û vegirtina xwarinê de dibe alîkar. Ghrelin peristalsisa gastrointestinal pêşve dike, tevgerên propulsive di rîya gastrointestinal de zêde dike û valakirina xwarinê ji rîya gastrointestinal zûtir dike. Di hin nexweşiyên gastrointestinal de, wek dîspepsiya fonksiyonel û gastroparesis, asta Ghrelin ya ne normal dibe ku bibe sedema astengiyên di derziya asîda mîdeyê û tevgera gastrointestinal de.
Parastina Mucosa Gastrointestinal: Ghrelin bandorek parastinê li ser mûkoza gastrointestinal heye. Ew zêdebûn û tamîrkirina hucreyên mukozên gastrointestinal pêşve dike, fonksiyona astengiya mukozê zêde dike, û li hember zirarên ku ji hêla maddeyên zirardar ên wekî asîda mîdeyê û Helicobacter pylori ve têne çêkirin diparêze. Di modelên nexweşiyê yên wekî ulcera mîdeyê û ulcera duodenal de, rêveberiya exogenous ya ghrelin başbûna ulcerê zûtir dike û asta zirara mukozê kêm dike.
(4) Rêzkirina pergala dil
Rêzkirina fonksiyona dil: Ghrelin bi berfirehî di dil de tê xuyang kirin û di fonksiyona dil de rolek girîng a birêkûpêk dilîze. Ghrelin girêbesta myokardial zêde dike, hilberîna dil zêde dike, û fonksiyona pompkirina dil baştir dike. Di modelên birînên iskemiya-reperfuzyonê yên myokardial de, ghrelin apoptoza û nekrozê ya hucreya myokardial kêm dike, mezinahiya enfarktê kêm dike, û bandorek kardioprotektîf dike. Dibe ku mekanîzmaya wê bi aktîvkirina rêyên nîşana zindîbûna hundurîn ve girêdayî be, wekî rêça nîşana fosfoinositide 3-kinase (PI3K) / protein kinase B (Akt).
Rêzkirina tansiyona damaran: Ghrelîn tansiyona damaran birêkûpêk dike û tansiyona xwînê aram diparêze. Ew li ser hucreyên masûlkeyên nerm ên damarê tevdigere da ku bandorên maddeyên vazokonstrictive wekî angiotensin II asteng bike, dibe sedema vazodilatation, kêmkirina berxwedana damarên periferîkî, û bi vî rengî tansiyona xwînê kêm dike. Ghrelin di heman demê de vegotina molekulên adhezîyona hucreya endotelyal a damarî asteng dike, adhesion û ketina hucreyên înflamatuar kêm dike, bandorek parastinê ya damaran dike, û pêşî li pêşkeftina atherosclerosis digire.
(5) Bandorên neuroprotective
Bijîbûn û belavbûna neuronal: Di pergala nervê de, ghrelin bandorek parastinê li ser neuronan heye. Ew zêdebûn û cûdabûna hucreyên stem ên neuralî pêşve dike, hejmara neuronan zêde dike, û pêşveçûn û fonksiyona normal ya pergala nervê diparêze. Di modelên nexweşiyên neurodejenerative ên wekî nexweşiya Alzheimer û nexweşiya Parkinson de, ghrelin dikare apoptoza neuronal asteng bike, bersivên neuroînflamatuar kêm bike, û fonksiyonên cognitive û motorê baştir bike. Dibe ku mekanîzmayên wê yên neuroprotektîkî bi rêkûpêkkirina bersivên stresê yên oksîterî yên hundurîn ve têkildar be, rêyên nîşana apoptozê asteng bike, û pêşvebirina serbestberdana neurotransmitters.
Rêzkirina Neuroendokrîn: Wekî faktorek rêkûpêk a neuroendokrîn, Ghrelin beşdarî birêkûpêkkirina fonksiyona xêza hîpotalamus-hîpofîz-adrenal (xebata HPA) dibe. Di bin şert û mercên stresê de, bilindbûna asta ghrelin çalakkirina zêde ya eksê HPA asteng dike, derziya kortikosteroîd kêm dike û bi vî rengî zirara ku ji stresê di laş de çêdibe kêm dike. Digel vê yekê, ghrelin eksê hîpotalamîk-hîpofîz-tîroîdê (xebata HPT) û xêza hîpotalamic-hîpofîz-gonadal (xebata HPG) birêkûpêk dike, homeostasis a pergala neuroendokrîn diparêze.
(6) Bandorên fîzyolojîk ên din
Rêzkirina parastinê: Ghrelin di pergala berevaniyê de jî rolek dilîze. Ew dikare fonksiyona hucreyên berevaniyê birêkûpêk bike, zêdebûn û cûdabûna lîmfosîtan pêşve bibe, û kapasîteya bersivê ya laş zêde bike. Di rewşên înflamatuar de, ghrelin dikare serbestberdana sîtokînên înflamatuar, wek faktora nekroza tumor-α (TNF-α) û interleukin-6 (IL-6) asteng bike, bi vî rengî bersivên înflamatuar kêm dike û bandorên immunomodulatory û dijî-înflamatuar dike.
Rêzkirina şekirê hestî: Ghrelin bandorên birêkûpêk li ser metabolîzma hestî heye. Ew zêdebûn û cûdabûna osteoblastan pêşve dike, çalakiya osteoklastan asteng dike, bi vî rengî girseya hestî zêde dike û avakirina hestî pêşve dike. Di nexweşên bi osteoporozê de, asta ghrelin pir caran kêm dibe, pêşniyar dike ku ghrelin dikare bi pêşveçûna osteoporosê re têkildar be. Rêveberiya exogenous ya ghrelin an analogên wê dikare ji bo osteoporozê stratejiyên dermankirinê yên nû peyda bike.
Serîlêdanên Peptide-Rêveberkirina Hormona Mezinbûnê
(1) Serîlêdanên Terapî yên Klînîkî
Kêmasiya Hormona Mezinbûnê: Ji bo nexweşên bi kêmbûna hormona mezinbûnê, Ghrelin û analogên wê dikarin wekî dermanên dermankirinê bixebitin. Bi teşwîqkirina serbestberdana hormona mezinbûnê, ew di nexweşan de mezinbûn û pêşveçûnê pêşve dibin. Li gorî dermankirina guheztina hormona mezinbûnê ya kevneşopî, Ghrelin û analogên wê ewlekarî û tolerans çêtir peyda dikin, û dibe ku bi rêkûpêkkirina derziya hormona mezinbûna endogenous ve bi rengek fîzyolojîkî guncantir mezinbûnê pêşve bibin.
Figure 3 Rêzkirina endokrîn a GH û astengkirina dermankirinê.
Nexweşiyên Metabolîk
Qelewbûn û Diyabet: Di dermankirina qelewbûnê de, her çend Ghrelin wekî 'hormona birçîbûnê' tê binav kirin jî, birêkûpêkkirina asta Ghrelin an rêyên îşaretkirina wê dibe ku metabolîzma enerjiyê baştir bike, îşev kêm bike û bigihîje kêmbûna giran. Pêşxistina antagonîstên receptorên Ghrelin ji bo astengkirina girêdana Ghrelin a bi receptoran re, dikare îştah bitepisîne û xwarina xwarinê kêm bike. Ji bo nexweşên diyabetîk, Ghrelin dikare bandorên bikêr li ser asta glukozê ya xwînê bi mekanîzmayên wekî birêkûpêkkirina hilberîna însulînê û baştirkirina berxwedana însulînê bike. Rêveberiya exogenous ya Ghrelin di mişkên diyabetîk de kontrolkirina glukoza xwînê û hestiyariya însulînê baştir dike, ji bo dermankirina metabolîzmê nihêrînên nû pêşkêşî dike.
Sendroma metabolîk: Sendroma metabolîk komek nexweşiyên ku bi qelewbûn, hîpertansiyon, hîperglycemia û dîslipidemia têne diyar kirin. Ji ber rola wê di metabolîzma enerjiyê û rêziknameya dil de, ghrelin dibe ku bibe armancek potansiyel ji bo dermankirina sendroma metabolîk. Bi birêkûpêkkirina asta ghrelin, dibe ku meriv bi hevdemî re gelek nîşangirên nexweşiya metabolîk di nexweşên bi sindroma metabolîk de baştir bike, wek kêmbûna kîloyan, kêmkirina tansiyona xwînê, û başkirina glîkoza xwînê û anormaliyên lîpîdê.
Nexweşiyên Gastrointestinal:
Dispepsiya fonksiyonel û gastroparesis: Ji bo nexweşên bi dyspepsiya fonksiyonel û gastroparesis, ghrelin û analogên wê dikarin nîşanên digestive çêtir bikin û valakirina mîdeyê zûtir bikin bi pêşvexistina tevgera gastrointestinal û zêdekirina derziya asîda mîdeyê. Bikaranîna analogên ghrelin dikare bi bandor nîşanên wekî êşa zikê jorîn û felqbûnê li nexweşên bi dyspepsia fonksiyonel kêm bike, bi vî rengî kalîteya jiyana wan baştir bike.
Birînên gastrointestinal: Ji ber bandora parastinê ya Ghrelin li ser mukoza gastrointestinal, ew dikare başkirina ulcerê pêşve bibe û bi vî rengî di dermankirina ulcerên gastrointestinal de nirxa serîlêdanê ya potansiyel heye. Birêvebirina biyanî ya Ghrelin an analogên wê dikare pêvajoya tamîrkirina ulserê bilez bike û dûbarebûna ulserê kêm bike.
Nexweşiyên dil:
Birîna iskemiya-reperfuzyonê ya myocardial: Di dermankirina birîna iskemiya-reperfuzyonê ya myokardial de, Ghrelin, ji ber bandorên xwe yên kardioprotektîf, wekî amûrek dermankirinê ya nû soz digire. Bi rêvebirina Ghrelin an analogên wê berî an di dema iskemiya-reperfuzyona myokardial de, ew dikare zirara şaneya myokardial kêm bike, mezinahiya enfarktê kêm bike û fonksiyona dil baştir bike. Ceribandinên heywanan û encamên ceribandina klînîkî encamên sozdar nîşan dane, ji bo dermankirina birîna iskemiya-reperfusionê ya myocardial stratejiyên nû pêşkêş dikin.
Kêmasiya dil: Di nexweşên bi têkçûna dil de, asta Ghrelin bi gelemperî kêm dibe û bi giraniya têkçûna dil re têkildar e. Pêvekirina bi Ghrelin an analogên wê re dibe ku fonksiyona dil di nexweşên têkçûna dil de bi zêdekirina girêbesta myokardial, baştirkirina metabolîzma enerjiya dil, û astengkirina apoptoza hucreya myokardial çêtir bike, bi vî rengî kalîteya jiyanê û rêjeyên zindîbûna nexweşan zêde dike.
Nexweşiyên Neurodejenerative:
Nexweşiya Alzheimer û Nexweşiya Parkinson: Ji ber bandorên neuroprotektîf ên Ghrelin, ew di dermankirina nexweşiyên neurodejenerative yên wekî nexweşiya Alzheimer û nexweşiya Parkinson de nirxa serîlêdanê ya potansiyel digire. Bi rêvebirina Ghrelin an analogên wê, ew dikare apoptoza neuronal asteng bike, bersivên neuroînflamatuar kêm bike, û fonksiyonên cognitive û motorê yên nexweşan baştir bike.
Stroke û Birîndariya Mejî ya Trawmatîk: Di birînên neurolojîk ên akût ên mîna stroke û birîna mêjî ya trawmatîk de, Ghrelin dibe ku bandorên neuroprotektîf bi mekanîzmayên ku di nav de kêmkirina zirara neuronal û pêşvebirina nûjenkirina nervê pêk bîne. Lêkolînan destnîşan kir ku di modelên heywanan ên stroke an birîna mêjî ya trawmatîk de, karanîna Ghrelin dikare mezinahiya infarktê kêm bike an asta zirara mêjî kêm bike, bi vî rengî encamên fonksiyonê yên neurolojîk baştir bike. Ghrelin dibe ku wekî tedawiyek pêvek ji bo stroke û birîna mêjî ya trawmatîk bixebite, ku encamên rehabîlîtasyonê yên nexweşan bêtir zêde dike.
Encamên
Wekî peptîdek endojen a pirfunctional, Ghrelin di pêvajoyên cihêreng ên fîzyolojîkî de, di nav de mezinbûn û pêşkeftin, metabolîzma enerjiyê, fonksiyona gastrointestinal, homeostasisa pergala dil û damar, û parastina neuron de rolek girîng dilîze.
Çavkanî
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin [J]. Kovara Biyomedîkî ya Lêkolînên Zanistî û Teknîkî, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fonksiyon û Rêzika Fîzolojî[J]. Eur Endocrinol, 2015,11 (2): 90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Xatîb N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelin: ghrelin wekî Peptîdek rêkûpêk di derdana hormona mezinbûnê de.[J]. Kovara Lêkolîna Klînîkî û Diagnostîkî: Jcdr, 2014,8 8: MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Pergala Faktora Mezinbûnê ya Mîna Însulînê ya Di Penceşêrê de: Terapiyên Targeted Novel [J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Serîlêdana klînîkî ya ghrelin.[J]. Sêwirana Dermansaziya Niha, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
