Per Cocer Peptides 
fa 1 mes
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
Visió general
Des del seu descobriment el 1999, la grelina s'ha convertit en un punt focal de la investigació en ciències de la vida a causa de les seves funcions fisiològiques úniques i els seus amplis efectes biològics. La grelina té un paper crucial en la regulació de l'alliberament de l'hormona del creixement (GH) i també està implicada en múltiples processos fisiològics importants, com ara l'equilibri energètic, la regulació de la gana, la funció gastrointestinal, l'homeòstasi cardiovascular i la neuroprotecció.
Figura 1 L'hormona ghrelina en la seva forma inactiva (desacil ghrelin) es converteix a la seva forma activa (acil ghrelin).
Estructura i distribució de la grelina
(1) Estructura
Composició química: La grelina és un polipèptid compost per 28 aminoàcids, amb la seva estructura primària que presenta una alta conservació en diferents espècies. En humans, la seqüència d'aminoàcids de la grelina és GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. La seva característica única és la modificació d'octanoilació del residu de serina a la posició 3, que és crucial per a la unió de la grelina al receptor de l'hormona alliberadora de l'hormona del creixement (GHS-R) i l'exercici de la seva activitat biològica.
Isòmers: a més de la clàssica grelina octanoilada, també hi ha grelina desacetilada i altres isòmers. Tot i que la ghrelina desacetilada no té la modificació d'octanoilació i no té la capacitat d'unir-se a GHS-R amb alta afinitat, la investigació ha demostrat que pot exercir efectes biològics a través d'altres receptors o mecanismes desconeguts.
(2) Distribució
Distribució dels teixits: la grelina es sintetitza i secreta principalment per cèl·lules secretores d'àcid a les glàndules fonòdiques gàstriques i també s'expressa en múltiples teixits i òrgans, inclosos l'intestí prim, el pàncrees, l'hipotàlem i la glàndula pituïtària. Al tracte gastrointestinal, els nivells d'expressió de grelina disminueixen gradualment des de l'estómac fins a l'intestí prim. Al sistema nerviós central, la grelina s'expressa molt en regions com el nucli arcuat i el nucli paraventricular de l'hipotàlem, que estan estretament associats amb la regulació de la gana, el metabolisme energètic i la regulació neuroendocrina.
Localització cel·lular: a l'estómac, la grelina s'expressa principalment a les cèl·lules endocrines de la mucosa gàstrica, que poden detectar l'estat nutricional dins del tracte gastrointestinal i transmetre senyals al sistema nerviós central mitjançant la secreció de grelina. A la glàndula pituïtària, la grelina pot actuar directament sobre les cèl·lules de l'hormona del creixement per regular l'alliberament de l'hormona del creixement.
Mecanisme d'acció del pèptid alliberador de l'hormona del creixement
(1) Unió als receptors
Via de senyalització mediada per GHS-R: els efectes biològics primaris de la grelina s'aconsegueixen mitjançant la unió al receptor 1a de l'hormona alliberadora de l'hormona del creixement (GHS-R1a). GHS-R1a és un receptor acoblat a proteïnes G àmpliament distribuït a la glàndula pituïtària, l'hipotàlem i altres teixits perifèrics. En unir-se a GHS-R1a, la grelina activa les proteïnes G, que al seu torn activen la via de senyalització de la fosfolipasa C (PLC)-inositol trifosfat (IP3)-ió calci (Ca⊃2;⁺), donant lloc a un augment de la concentració intracel·lular de Ca⊃2;⁺ i, finalment, afavorint l'alliberament d'altres hormones del creixement i la funció siològica.
Mecanismes no mediats per GHS-R: a més de GHS-R1a, els estudis han demostrat que la grelina també pot exercir efectes biològics mitjançant interaccions amb altres receptors o proteïnes de membrana.
Figura 2 La grelina exerceix els seus efectes a l'hipotàlem per tres vies diferents.
(2) Regulació de l'expressió gènica
Gens relacionats amb l'eix hipotàlem-hipòfisi: la grelina pot regular l'expressió de múltiples gens a l'eix hipotàlem-hipofisi. A nivell hipòfisi, la grelina pot regular la transcripció del gen de l'hormona del creixement, afavorint la síntesi i l'alliberament de l'hormona del creixement. A l'hipotàlem, la grelina pot influir en l'expressió de l'hormona alliberadora de l'hormona del creixement (GHRH) i la somatostatina (SS), regulant indirectament l'alliberament d'hormona del creixement modulant la secreció de GHRH i SS. Concretament, la grelina pot estimular la secreció de GHRH alhora que inhibeix la secreció de SS, promovent així de manera sinèrgica l'alliberament de l'hormona del creixement.
Gens relacionats amb el metabolisme energètic: al teixit adipós i al fetge, la grelina regula l'expressió de gens relacionats amb el metabolisme energètic. Per exemple, la grelina pot regular l'expressió del receptor γ activat pel proliferador de peroxisomes (PPARγ), promovent la diferenciació d'adipòcits i la lipogènesi; simultàniament, al fetge, la grelina regula l'expressió de gens relacionats amb la gluconeogènesi, influint en l'homeòstasi dels nivells de glucosa en sang.
Efectes fisiològics del pèptid alliberador de l'hormona del creixement
(1) Promoció de l'alliberament de l'hormona del creixement
Acció directa sobre la glàndula pituïtària: la grelina és un potent agent alliberador de l'hormona del creixement que actua directament sobre les cèl·lules de l'hormona del creixement de la glàndula pituïtària anterior, promovent la síntesi i l'alliberament de l'hormona del creixement a través de la via de senyalització mediada per GHS-R1a. En comparació amb l'hormona alliberadora de l'hormona del creixement (GHRH), la grelina estimula l'alliberament de l'hormona del creixement més ràpidament i les dues tenen efectes sinèrgics. En condicions fisiològiques, la grelina, la GHRH i la somatostatina regulen conjuntament la secreció pulsàtil de l'hormona del creixement, mantenint els nivells normals d'hormona del creixement.
Efectes sobre el creixement: l'hormona del creixement té un paper clau en la promoció del creixement i desenvolupament corporal. La grelina influeix indirectament en el creixement afavorint l'alliberament de l'hormona del creixement. Durant la infància i l'adolescència, la secreció normal de Ghrelin és crucial per a processos com el creixement esquelètic i el desenvolupament muscular. En pacients amb deficiència d'hormona del creixement, els nivells de secreció de grelina solen ser baixos. L'administració exògena de grelina o els seus anàlegs pot augmentar eficaçment els nivells d'hormona del creixement i promoure el creixement i el desenvolupament.
(2) Regulació del Metabolisme Energètic
Regulació de la gana: la grelina, coneguda com a 'hormona de la fam', és una important molècula de senyalització que regula la gana. Al nucli arcuat de l'hipotàlem, la grelina s'uneix als receptors GHS-R1a de les neurones del neuropèptid Y (NPY)/proteïna relacionada amb l'agouti (AgRP), estimulant l'alliberament de NPY i AgRP, augmentant així la gana i afavorint la ingesta d'aliments. La grelina també influeix indirectament en la gana regulant l'activitat de les neurones de l'hormona alliberadora de corticotropina (CRH) al nucli paraventricular de l'hipotàlem. Durant el dejuni, els nivells de grelina augmenten, provocant fam; després de menjar, els nivells de grelina disminueixen ràpidament, millorant la sensació de plenitud.
Regulació de l'equilibri energètic: La grelina també participa en la regulació del metabolisme energètic, mantenint l'equilibri energètic del cos. La grelina afavoreix la lipòlisi, augmenta l'oxidació dels àcids grassos i millora el subministrament d'energia del cos. La grelina inhibeix la secreció d'insulina, redueix la captació del teixit perifèric i la utilització de glucosa i eleva els nivells de glucosa en sang, proporcionant al cos fonts d'energia addicionals. L'alta expressió crònica de grelina pot provocar una ingesta excessiva d'energia, acumulació de greix i, posteriorment, trastorns metabòlics com l'obesitat.
(3) Efectes sobre la funció gastrointestinal
Secreció d'àcid gàstric i motilitat gastrointestinal: al tracte gastrointestinal, la grelina té un paper regulador crucial en la secreció d'àcid gàstric i la motilitat gastrointestinal. La grelina estimula les cèl·lules parietals de la mucosa gàstrica perquè segreguin àcid gàstric, regulant l'ambient àcid dins de l'estómac, cosa que ajuda a la digestió i l'absorció dels aliments. La grelina afavoreix el peristaltisme gastrointestinal, millora els moviments propulsius al tracte gastrointestinal i accelera el buidatge dels aliments del tracte gastrointestinal. En determinats trastorns gastrointestinals, com ara la dispèpsia funcional i la gastroparesi, els nivells anormals de grelina poden provocar alteracions en la secreció d'àcid gàstric i la motilitat gastrointestinal.
Protecció de la mucosa gastrointestinal: La grelina té un efecte protector sobre la mucosa gastrointestinal. Afavoreix la proliferació i reparació de les cèl·lules de la mucosa gastrointestinal, millora la funció de barrera de la mucosa i protegeix dels danys causats per substàncies nocives com l'àcid gàstric i l'Helicobacter pylori. En models de malaltia com les úlceres gàstriques i les úlceres duodenals, l'administració exògena de grelina accelera la curació de l'úlcera i redueix l'extensió del dany a la mucosa.
(4) Regulació del sistema cardiovascular
Regulació de la funció cardíaca: la grelina s'expressa àmpliament al cor i té un paper regulador important en la funció cardíaca. La grelina millora la contractilitat del miocardi, augmenta la producció cardíaca i millora la funció de bombament cardíac. En els models de lesió per isquèmia-reperfusió del miocardi, la grelina redueix l'apoptosi i la necrosi de les cèl·lules del miocardi, redueix la mida de l'infart i exerceix un efecte cardioprotector. El seu mecanisme pot estar relacionat amb l'activació de vies de senyalització de supervivència intracel·lular, com la via de senyalització de la fosfoinosítid 3-cinasa (PI3K)/proteïna quinasa B (Akt).
Regulació de la tensió vascular: la grelina regula la tensió vascular i manté la pressió arterial estable. Actua sobre les cèl·lules musculars llises vasculars per inhibir els efectes de substàncies vasoconstrictores com l'angiotensina II, provocant vasodilatació, reduint la resistència vascular perifèrica i, per tant, disminuint la pressió arterial. La grelina també inhibeix l'expressió de les molècules d'adhesió de les cèl·lules endotelials vasculars, reduint l'adhesió i la infiltració de les cèl·lules inflamatòries, exercint un efecte protector vascular i evitant el desenvolupament de l'aterosclerosi.
(5) Efectes neuroprotectors
Supervivència i proliferació neuronal: en el sistema nerviós, la grelina té un efecte protector sobre les neurones. Afavoreix la proliferació i diferenciació de les cèl·lules mare neuronals, augmenta el nombre de neurones i manté el desenvolupament i la funció normals del sistema nerviós. En models de malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson, la grelina pot inhibir l'apoptosi neuronal, reduir les respostes neuroinflamatòries i millorar les funcions cognitives i motores. Els seus mecanismes neuroprotectors poden estar relacionats amb la regulació de les respostes d'estrès oxidatiu intracel·lular, la inhibició de les vies de senyalització de l'apoptosi i la promoció de l'alliberament de neurotransmissors.
Regulació neuroendocrina: com a factor regulador neuroendocrí, la ghrelina participa en la regulació de la funció de l'eix hipotàlem-hipofisi-adrenal (eix HPA). En condicions d'estrès, els nivells elevats de grelina inhibeixen l'activació excessiva de l'eix HPA, reduint la secreció de corticosteroides i, per tant, mitigant els danys induïts per l'estrès al cos. A més, la grelina regula l'eix hipotàlem-hipofisi-tiroide (eix HPT) i l'eix hipotàlem-hipofisi-gonadal (eix HPG), mantenint l'homeòstasi del sistema neuroendocrí.
(6) Altres efectes fisiològics
Regulació immune: la grelina també té un paper en el sistema immunitari. Pot regular la funció de les cèl·lules immunitàries, promoure la proliferació i diferenciació dels limfòcits i millorar la capacitat de resposta immune del cos. En estats inflamatoris, la grelina pot inhibir l'alliberament de citocines inflamatòries, com el factor de necrosi tumoral-α (TNF-α) i la interleucina-6 (IL-6), reduint així les respostes inflamatòries i exercint efectes immunomoduladors i antiinflamatoris.
Regulació del metabolisme ossi: la grelina té efectes reguladors sobre el metabolisme ossi. Afavoreix la proliferació i diferenciació dels osteoblasts, inhibeix l'activitat dels osteoclasts, augmentant així la massa òssia i afavorint la formació òssia. En pacients amb osteoporosi, els nivells de grelina sovint es redueixen, cosa que suggereix que la grelina pot estar associada amb el desenvolupament d'osteoporosi. L'administració exògena de grelina o els seus anàlegs pot proporcionar noves estratègies terapèutiques per a l'osteoporosi.
Aplicacions del pèptid alliberador de l'hormona del creixement
(1) Aplicacions Clíniques Terapèutiques
Deficiència d'hormona del creixement: per als pacients amb deficiència d'hormona del creixement, la grelina i els seus anàlegs poden servir com a agents terapèutics. En estimular l'alliberament de l'hormona del creixement, afavoreixen el creixement i el desenvolupament dels pacients. En comparació amb la teràpia de substitució de l'hormona del creixement tradicional, la Ghrelin i els seus anàlegs ofereixen una millor seguretat i tolerabilitat, i poden promoure el creixement d'una manera més adequada fisiològicament mitjançant la regulació de la secreció de l'hormona del creixement endògena.
Figura 3 Regulació endocrina de la GH i bloqueig terapèutic.
Malalties metabòliques
Obesitat i diabetis: en el tractament de l'obesitat, encara que la grelina es coneix com a 'hormona de la fam', la regulació dels nivells de grelina o les seves vies de senyalització pot millorar el metabolisme energètic, reduir la gana i aconseguir la pèrdua de pes. El desenvolupament d'antagonistes dels receptors de la grelina per bloquejar la unió de la grelina als receptors pot suprimir la gana i reduir la ingesta d'aliments. Per als pacients diabètics, la grelina pot exercir efectes beneficiosos sobre els nivells de glucosa en sang mitjançant mecanismes com ara la regulació de la secreció d'insulina i la millora de la resistència a la insulina. L'administració exògena de Ghrelin millora el control de la glucosa en sang i la sensibilitat a la insulina en rates diabètics, oferint noves idees per al tractament de la diabetis.
Síndrome metabòlica: La síndrome metabòlica és un grup de malalties caracteritzades per obesitat, hipertensió, hiperglucèmia i dislipèmia. A causa del seu paper en el metabolisme energètic i la regulació cardiovascular, la grelina pot esdevenir un objectiu potencial per al tractament de la síndrome metabòlica. Mitjançant la regulació dels nivells de grelina, pot ser possible millorar simultàniament diversos indicadors de trastorns metabòlics en pacients amb síndrome metabòlica, com ara la pèrdua de pes, la reducció de la pressió arterial i la millora de la glucosa a la sang i les anomalies dels lípids.
Malalties gastrointestinals:
Dispèpsia funcional i gastroparesi: per als pacients amb dispèpsia funcional i gastroparesi, la grelina i els seus anàlegs poden millorar els símptomes digestius i accelerar el buidatge gàstric afavorint la motilitat gastrointestinal i augmentant la secreció d'àcid gàstric. L'ús d'anàlegs de grelina pot alleujar eficaçment símptomes com el dolor abdominal superior i la inflor en pacients amb dispèpsia funcional, millorant així la seva qualitat de vida.
Úlceres gastrointestinals: a causa de l'efecte protector de Ghrelin sobre la mucosa gastrointestinal, pot promoure la curació de les úlceres i, per tant, té un valor d'aplicació potencial en el tractament de les úlceres gastrointestinals. L'administració exògena de Ghrelin o els seus anàlegs pot accelerar el procés de reparació de l'úlcera i reduir la recurrència de l'úlcera.
Malalties cardiovasculars:
Lesió per isquèmia-reperfusió miocàrdica: en el tractament de la lesió per isquèmia-reperfusió miocàrdica, Ghrelin, a causa dels seus efectes cardioprotectors, és prometedora com a agent terapèutic nou. Mitjançant l'administració de Ghrelin o els seus anàlegs abans o durant la isquèmia-reperfusió del miocardi, pot reduir el dany de les cèl·lules del miocardi, minimitzar la mida de l'infart i millorar la funció cardíaca. Els experiments amb animals i els resultats d'assaigs clínics han mostrat resultats prometedors, oferint noves estratègies per al tractament de la lesió per isquèmia-reperfusió del miocardi.
Insuficiència cardíaca: en pacients amb insuficiència cardíaca, els nivells de grelina sovint es redueixen i es correlacionen amb la gravetat de la insuficiència cardíaca. La suplementació amb Ghrelin o els seus anàlegs pot millorar la funció cardíaca en pacients amb insuficiència cardíaca millorant la contractilitat del miocardi, millorant el metabolisme de l'energia cardíaca i inhibint l'apoptosi de les cèl·lules del miocardi, millorant així la qualitat de vida i les taxes de supervivència dels pacients.
Malalties neurodegeneratives:
Malaltia d'Alzheimer i malaltia de Parkinson: donats els efectes neuroprotectors de Ghrelin, té un valor potencial d'aplicació en el tractament de malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson. Mitjançant l'administració de Ghrelin o els seus anàlegs, pot inhibir l'apoptosi neuronal, reduir les respostes neuroinflamatòries i millorar les funcions cognitives i motores dels pacients.
Ictus i lesions cerebrals traumàtiques: en lesions neurològiques agudes, com ara ictus i lesions cerebrals traumàtiques, la grelina pot exercir efectes neuroprotectors mitjançant mecanismes que inclouen la reducció del dany neuronal i la promoció de la regeneració neuronal. Els estudis han demostrat que en models animals d'ictus o lesió cerebral traumàtica, l'ús de Ghrelin pot reduir la mida de l'infart o mitigar l'abast del dany cerebral, millorant així els resultats funcionals neurològics. La grelina pot servir com a teràpia complementària per a l'ictus i les lesions cerebrals traumàtiques, millorant encara més els resultats de rehabilitació dels pacients.
Conclusions
Com a pèptid endogen multifuncional, la ghrelina té un paper crucial en diversos processos fisiològics, com ara el creixement i el desenvolupament, el metabolisme energètic, la funció gastrointestinal, l'homeòstasi del sistema cardiovascular i la neuroprotecció.
Fonts
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin[J]. Revista Biomèdica d'Investigació Científica i Tècnica, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Funcions fisiològiques i regulació[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Grelina: grelina com a pèptid regulador en la secreció de l'hormona del creixement.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Aplicació clínica de la grelina.[J]. Disseny farmacèutic actual, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
