Eftir Cocer Peptides 
1 mánuði síðan
ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.
Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.
Yfirlit
Frá því það uppgötvaðist árið 1999 hefur ghrelin komið fram sem þungamiðja rannsókna í lífvísindum vegna einstakra lífeðlisfræðilegra virkni þess og víðtækra líffræðilegra áhrifa. Ghrelin gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna losun vaxtarhormóns (GH) og tekur einnig þátt í mörgum mikilvægum lífeðlisfræðilegum ferlum, þar á meðal orkujafnvægi, matarlyst, starfsemi meltingarvegar, hjarta- og æðakerfi og taugavörn.
Mynd 1 Ghrelin hormón á óvirku formi (desacyl ghrelin) er breytt í virkt form (acyl ghrelin).
Uppbygging og dreifing Ghrelin
(1) Uppbygging
Efnasamsetning: Ghrelin er fjölpeptíð sem samanstendur af 28 amínósýrum, þar sem aðalbygging þess sýnir mikla varðveislu í mismunandi tegundum. Hjá mönnum er amínósýruröð ghrelíns GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Sérstakur eiginleiki þess er oktanóýleringarbreytingin á serínleifunum í stöðu 3, sem er mikilvæg fyrir bindingu ghrelíns við vaxtarhormónslosandi hormónsviðtakann (GHS-R) og beitingu líffræðilegrar virkni þess.
Ísómerur: Til viðbótar við klassíska oktanóýleraða ghrelínið eru einnig afasetýlerað grelín og aðrar hverfur. Þrátt fyrir að afasetýlerað Ghrelin skorti oktanóýlerunarbreytinguna og hafi ekki getu til að bindast GHS-R með mikilli sækni, hafa rannsóknir sýnt að það getur haft líffræðileg áhrif með öðrum óþekktum viðtökum eða aðferðum.
(2) Dreifing
Vefjadreifing: Ghrelin er fyrst og fremst myndað og seytt af sýruseytandi frumum í magakirtlum og er einnig tjáð í mörgum vefjum og líffærum, þar á meðal smáþörmum, brisi, undirstúku og heiladingli. Í meltingarveginum minnkar tjáning ghrelíns smám saman frá maga til smáþarma. Í miðtaugakerfinu er ghrelín mjög tjáð á svæðum eins og bogadregnum kjarna og paraventricular kjarna undirstúku, sem eru nátengd matarlyst, orkuefnaskiptum og taugainnkirtlastjórnun.
Staðsetning frumna: Í maga er Ghrelin fyrst og fremst tjáð í innkirtlafrumum magaslímhúðarinnar, sem getur greint næringarástandið í meltingarveginum og sent merki til miðtaugakerfisins með Ghrelin seytingu. Í heiladingli getur Ghrelin virkað beint á vaxtarhormónsfrumur til að stjórna losun vaxtarhormóns.
Verkunarháttur vaxtarhormóna-losandi peptíðs
(1) Binding við viðtaka
GHS-R miðluð boðleið: Helstu líffræðilegu áhrif Ghrelins næst með því að bindast við vaxtarhormónslosandi hormónaviðtakann 1a (GHS-R1a). GHS-R1a er G prótein-tengdur viðtaki sem er víða dreift í heiladingli, undirstúku og öðrum útlægum vefjum. Við tengingu við GHS-R1a virkjar ghrelín G prótein, sem aftur virkja fosfólípasa C (PLC)-inosítól trisfosfat (IP3)-kalsíumjóna (Ca⊃2;⁺) boðleiðina, sem leiðir til aukningar á innanfrumu Ca⊃2;⁺ sem stuðlar að styrkingu og losar að lokum aðra vaxtarhormónavirkni.
Aðferðir sem ekki eru með GHS-R: Auk GHS-R1a hafa rannsóknir sýnt að ghrelín getur einnig haft líffræðileg áhrif með milliverkunum við aðra viðtaka eða himnuprótein.
Mynd 2 Ghrelin hefur áhrif sín í undirstúku um þrjár mismunandi leiðir.
(2) Reglugerð um tjáningu gena
Gen sem tengjast undirstúku-heiladingulsás: Ghrelin getur stjórnað tjáningu margra gena í undirstúku-heiladinguls ásnum. Á stigi heiladinguls getur ghrelin stjórnað umritun vaxtarhormónsgensins, stuðlað að myndun og losun vaxtarhormóns. Í undirstúku getur ghrelín haft áhrif á tjáningu vaxtarhormónslosandi hormóna (GHRH) og sómatóstatíns (SS), sem stjórnar losun vaxtarhormóns óbeint með því að stilla seytingu GHRH og SS. Nánar tiltekið getur ghrelín örvað GHRH seytingu á meðan það hindrar SS seytingu og stuðlar þannig að samverkandi losun vaxtarhormóns.
Orkuefnaskipti tengd gen: Í fituvef og lifur stjórnar ghrelín tjáningu gena sem tengjast orkuefnaskiptum. Til dæmis getur ghrelín aukið tjáningu á peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), stuðlað að aðgreiningu fitufrumna og fitumyndun; samtímis, í lifur, stjórnar ghrelín tjáningu gena sem tengjast glúkónógenmyndun, sem hefur áhrif á jafnvægi blóðsykursgildis.
Lífeðlisfræðileg áhrif peptíðs sem losar vaxtarhormón
(1) Stuðla að losun vaxtarhormóns
Bein virkni á heiladingli: Ghrelin er öflugt vaxtarhormónslosandi efni sem verkar beint á vaxtarhormónsfrumur í fremri heiladingli og stuðlar að myndun og losun vaxtarhormóns í gegnum GHS-R1a miðlaða boðleið. Í samanburði við vaxtarhormónslosandi hormón (GHRH), örvar ghrelín losun vaxtarhormóns hraðar og þau tvö hafa samverkandi áhrif. Við lífeðlisfræðilegar aðstæður stjórna ghrelin, GHRH og sómatóstatín í sameiningu pulsatívri seytingu vaxtarhormóns og viðhalda eðlilegu magni vaxtarhormóns.
Áhrif á vöxt: Vaxtarhormón gegnir lykilhlutverki við að efla líkamsvöxt og þroska. Ghrelin hefur óbeint áhrif á vöxt með því að stuðla að losun vaxtarhormóns. Á bernsku- og unglingsárum er eðlileg seyting Ghrelins mikilvæg fyrir ferla eins og vöxt beinagrindarinnar og vöðvaþroska. Hjá sjúklingum með skort á vaxtarhormóni er seytingargildi ghrelíns oft lágt. Utanaðkomandi gjöf ghrelíns eða hliðstæðna þess getur í raun aukið magn vaxtarhormóna og stuðlað að vexti og þroska.
(2) Reglugerð um orkuefnaskipti
Matarlyst: Ghrelin, þekkt sem 'hungurhormónið', er mikilvæg boðsameind sem stjórnar matarlyst. Í bogalaga kjarna undirstúku binst ghrelín GHS-R1a viðtökum á taugapeptíð Y (NPY)/agouti-tengdum próteinum (AgRP) taugafrumum, örvar losun NPY og AgRP og eykur þar með matarlyst og ýtir undir fæðuinntöku. Ghrelin hefur einnig óbeint áhrif á matarlyst með því að stjórna virkni corticotropin-releasing hormone (CRH) taugafrumna í paraventricular kjarna undirstúku. Meðan á föstu stendur hækkar ghrelínmagn, sem veldur hungri; eftir að hafa borðað lækkar ghrelínmagn hratt, sem eykur seddutilfinningu.
Orkujafnvægisstjórnun: Ghrelin tekur einnig þátt í stjórnun orkuefnaskipta, viðheldur orkujafnvægi líkamans. Ghrelin stuðlar að fitusundrun, eykur fitusýruoxun og eykur orkugjafa líkamans. Ghrelin hamlar insúlínseytingu, dregur úr upptöku útlægra vefja og nýtingu glúkósa og hækkar blóðsykursgildi og gefur líkamanum viðbótarorkugjafa. Langvarandi mikil tjáning ghrelíns getur leitt til of mikillar orkuinntöku, fitusöfnunar og í kjölfarið efnaskiptasjúkdóma eins og offitu.
(3) Áhrif á starfsemi meltingarvegar
Magasýruseyting og hreyfanleiki í meltingarvegi: Í meltingarvegi gegnir ghrelín mikilvægu stjórnunarhlutverki í magasýruseytingu og hreyfanleika í meltingarvegi. Ghrelin örvar hliðarfrumurnar í magaslímhúðinni til að seyta magasýru, sem stjórnar súru umhverfi í maganum, sem hjálpar til við meltingu og frásog fæðu. Ghrelin stuðlar að meltingarvegi í meltingarvegi, eykur knýjandi hreyfingar í meltingarvegi og flýtir fyrir tæmingu matar úr meltingarvegi. Við ákveðnar meltingarfærasjúkdóma, svo sem virka meltingartruflanir og meltingartruflanir, getur óeðlilegt magn Ghrelins leitt til truflana á seytingu magasýru og hreyfanleika í meltingarvegi.
Vernd slímhúð meltingarvegar: Ghrelin hefur verndandi áhrif á slímhúð meltingarvegar. Það stuðlar að útbreiðslu og viðgerð slímhúðfrumna í meltingarvegi, eykur starfsemi slímhúðarhindrana og verndar gegn skemmdum af völdum skaðlegra efna eins og magasýru og Helicobacter pylori. Í sjúkdómslíkönum eins og magasári og skeifugarnarsárum flýtir utanaðkomandi gjöf ghrelíns á sársheilun og dregur úr umfangi slímhúðarskemmda.
(4) Stjórnun á hjarta- og æðakerfi
Stjórnun hjartastarfsemi: Ghrelin kemur víða fram í hjartanu og gegnir mikilvægu stjórnunarhlutverki í hjartastarfsemi. Ghrelin eykur samdráttarhæfni hjartavöðva, eykur útfall hjartans og bætir dæluvirkni hjartans. Í líkönum með blóðþurrð í hjartavöðva-endurflæðisskaða dregur ghrelín úr frumudauði og drepi í hjartavöðvum, minnkar stærð hjartadreps og hefur hjartaverndandi áhrif. Verkunarháttur þess gæti tengst virkjun á boðleiðum til að lifa af innan frumu, svo sem fosfóínósítíð 3-kínasa (PI3K)/próteinkínasa B (Akt) boðferil.
Æðaspennureglugerð: Ghrelin stjórnar æðaspennu og viðheldur stöðugum blóðþrýstingi. Það verkar á sléttar vöðvafrumur í æðum til að hamla áhrifum æðaþrengjandi efna eins og angíótensín II, sem veldur æðavíkkun, dregur úr viðnám útlæga æða og lækkar þar með blóðþrýsting. Ghrelin hindrar einnig tjáningu æðaþelsfrumuviðloðunarsameinda, dregur úr viðloðun og íferð bólgufrumna, hefur æðaverndandi áhrif og kemur í veg fyrir þróun æðakölkun.
(5) Taugaverndandi áhrif
Lifun og fjölgun taugafruma: Í taugakerfinu hefur ghrelín verndandi áhrif á taugafrumur. Það stuðlar að útbreiðslu og aðgreiningu taugastofnfrumna, fjölgar taugafrumum og viðheldur eðlilegri þróun og starfsemi taugakerfisins. Í líkönum af taugahrörnunarsjúkdómum eins og Alzheimerssjúkdómi og Parkinsonsveiki getur ghrelín hamlað taugafrumufrumu, dregið úr taugabólguviðbrögðum og bætt vitræna og hreyfigetu. Taugavarnaraðferðir þess geta tengst því að stjórna innanfrumu oxunarálagsviðbrögðum, hamla boðleiðum apoptosis og stuðla að losun taugaboðefna.
Taugainnkirtlareglugerð: Sem taugainnkirtlastjórnunarþáttur tekur Ghrelin þátt í að stjórna starfsemi undirstúku-heiladinguls-nýrnahettunnar (HPA-ás). Við álagsaðstæður hindrar hækkuð ghrelínmagn of mikla virkjun HPA ássins, dregur úr seytingu barkstera og dregur þar með úr streituvöldum skaða á líkamanum. Að auki stjórnar ghrelín undirstúku-heiladinguls-skjaldkirtilsásinn (HPT ás) og undirstúku-heiladinguls-kynkirtlaásinn (HPG ás), viðheldur jafnvægi taugainnkirtlakerfisins.
(6) Önnur lífeðlisfræðileg áhrif
Ónæmisstjórnun: Ghrelin gegnir einnig hlutverki í ónæmiskerfinu. Það getur stjórnað starfsemi ónæmisfrumna, stuðlað að útbreiðslu og aðgreiningu eitilfrumna og aukið ónæmissvörunargetu líkamans. Í bólguástandi getur ghrelín hamlað losun bólgusýtókína, eins og æxlisdrepsþáttar-α (TNF-α) og interleukin-6 (IL-6), þar með dregið úr bólgusvörun og haft ónæmisbælandi og bólgueyðandi áhrif.
Reglugerð um umbrot beina: Ghrelin hefur stjórnunaráhrif á umbrot beina. Það stuðlar að útbreiðslu og aðgreiningu beinþynningar, hindrar virkni beinþynningar og eykur þar með beinmassa og stuðlar að beinmyndun. Hjá sjúklingum með beinþynningu minnkar þéttni ghrelíns oft, sem bendir til þess að ghrelín geti tengst þróun beinþynningar. Gjöf utanaðkomandi ghrelíns eða hliðstæðna þess getur veitt nýjar meðferðaraðferðir við beinþynningu.
Notkun vaxtarhormóna-losandi peptíðs
(1) Klínísk meðferðarforrit
Vaxtarhormónaskortur: Fyrir sjúklinga með skort á vaxtarhormóni geta Ghrelin og hliðstæður þess þjónað sem lækningaefni. Með því að örva losun vaxtarhormóns stuðla þau að vexti og þroska hjá sjúklingum. Í samanburði við hefðbundna vaxtarhormónauppbótarmeðferð, býður Ghrelin og hliðstæður þess betra öryggi og þol, og getur stuðlað að vexti á lífeðlisfræðilega viðeigandi hátt með því að stjórna seytingu innræns vaxtarhormóns.
Mynd 3 Innkirtlastjórnun á GH og lækningablokkun.
Efnaskiptasjúkdómar
Offita og sykursýki: Við meðhöndlun offitu, þó að Ghrelin sé nefnt „hungurhormónið“, getur það að stjórna magni Ghrelins eða boðleiðum þess bætt orkuefnaskipti, dregið úr matarlyst og náð þyngdartapi. Þróun Ghrelin viðtaka mótlyfja til að hindra bindingu Ghrelin við viðtaka getur bælt matarlyst og dregið úr fæðuinntöku. Fyrir sykursýkissjúklinga getur Ghrelin haft jákvæð áhrif á blóðsykursgildi með aðferðum eins og að stjórna insúlínseytingu og bæta insúlínviðnám. Ghrelin gjöf utanaðkomandi bætir blóðsykursstjórnun og insúlínnæmi hjá rottum með sykursýki, og býður upp á nýja innsýn í meðferð sykursýki.
Efnaskiptaheilkenni: Efnaskiptaheilkenni er hópur sjúkdóma sem einkennast af offitu, háþrýstingi, blóðsykurshækkun og blóðfituhækkun. Vegna hlutverks þess í orkuefnaskiptum og hjarta- og æðastjórnun getur ghrelín orðið hugsanlegt skotmark til að meðhöndla efnaskiptaheilkenni. Með því að stjórna ghrelínmagni gæti verið hægt að bæta samtímis marga efnaskiptasjúkdóma hjá sjúklingum með efnaskiptaheilkenni, svo sem þyngdartap, blóðþrýstingslækkun og úrbætur á blóðsykri og blóðfituóeðli.
Meltingarfærasjúkdómar:
Functional meltingartruflanir og meltingartruflanir: Hjá sjúklingum með starfræna meltingartruflanir og meltingartruflanir geta ghrelín og hliðstæður þess bætt meltingareinkenni og flýtt fyrir magatæmingu með því að stuðla að hreyfanleika í meltingarvegi og auka magasýruseytingu. Notkun ghrelín hliðstæðna getur á áhrifaríkan hátt dregið úr einkennum eins og verkjum í efri hluta kviðar og uppþembu hjá sjúklingum með virka meltingartruflanir og þar með bætt lífsgæði þeirra.
Sár í meltingarvegi: Vegna verndaráhrifa Ghrelins á slímhúð meltingarvegar getur það stuðlað að lækningu sárs og hefur því hugsanlegt notkunargildi við meðferð á sárum í meltingarvegi. Gjöf utanaðkomandi Ghrelin eða hliðstæður þess getur flýtt fyrir viðgerðarferli sárs og dregið úr endurkomu sárs.
Hjarta- og æðasjúkdómar:
Blóðþurrð í hjartavöðva-endurflæðisskaða: Við meðhöndlun á hjartavöðvablóðþurrð-endurflæðisskaða lofar Ghrelin, vegna hjartaverndaráhrifa þess, sem nýtt lækningaefni. Með því að gefa Ghrelin eða hliðstæður þess fyrir eða meðan á blóðþurrð í hjartavöðva-endurflæði stendur, getur það dregið úr skemmdum á hjartavöðvum, lágmarkað stærð hjartadreps og bætt hjartastarfsemi. Dýratilraunir og niðurstöður úr klínískum rannsóknum hafa sýnt vænlegar niðurstöður, sem bjóða upp á nýjar aðferðir til að meðhöndla blóðþurrðar-endurflæðisskaða í hjartavöðva.
Hjartabilun: Hjá sjúklingum með hjartabilun minnkar styrkur Ghrelins oft og tengist alvarleika hjartabilunar. Bæta við Ghrelin eða hliðstæður þess getur bætt hjartastarfsemi hjá sjúklingum með hjartabilun með því að auka samdráttarhæfni hjartavöðva, bæta orkuefnaskipti í hjarta og hamla frumudauða hjartavöðva, og þar með auka lífsgæði sjúklinga og lifunartíðni.
Taugahrörnunarsjúkdómar:
Alzheimer sjúkdómur og Parkinsons sjúkdómur: Í ljósi taugavarnandi áhrifa Ghrelins hefur það hugsanlegt gildisgildi í meðhöndlun taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimers og Parkinsons sjúkdóms. Með því að gefa Ghrelin eða hliðstæður þess getur það hamlað taugafrumum, dregið úr taugabólguviðbrögðum og bætt vitræna og hreyfigetu sjúklinga.
Heilablóðfall og áverka heilaáverka: Í bráðum taugaáverkum eins og heilablóðfalli og áverka heilaskaða getur Ghrelin haft taugaverndandi áhrif með aðferðum þar á meðal að draga úr taugaskemmdum og stuðla að endurnýjun tauga. Rannsóknir hafa sýnt að í dýralíkönum af heilablóðfalli eða heilaskaða getur notkun Ghrelin minnkað stærð dreps eða dregið úr umfangi heilaskaða og þar með bætt taugafræðilega virkni. Ghrelin getur þjónað sem viðbótarmeðferð við heilablóðfalli og heilaskaða, sem eykur enn frekar endurhæfingarárangur sjúklinga.
Ályktanir
Sem fjölvirkt innrænt peptíð gegnir Ghrelin mikilvægu hlutverki í ýmsum lífeðlisfræðilegum ferlum, þar á meðal vexti og þroska, orkuumbrotum, starfsemi meltingarvegar, jafnvægi í hjarta- og æðakerfi og taugavernd.
Heimildir
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Uppbygging og lífeðlisfræðilegar aðgerðir Ghrelins[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Lífeðlisfræðilegar aðgerðir og reglugerð[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelin: ghrelin sem reglubundið peptíð í seytingu vaxtarhormóns.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klínísk notkun ghrelíns.[J]. Núverandi lyfjahönnun, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
