Af Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Oversigt
Siden dets opdagelse i 1999 er ghrelin dukket op som et omdrejningspunkt for forskning inden for biovidenskab på grund af dets unikke fysiologiske funktioner og brede biologiske effekter. Ghrelin spiller en afgørende rolle i at regulere frigivelsen af væksthormon (GH) og er også involveret i flere vigtige fysiologiske processer, herunder energibalance, appetitregulering, mave-tarmfunktion, kardiovaskulær homeostase og neurobeskyttelse.
Figur 1 Ghrelinhormon i sin inaktive form (desacyl-ghrelin) omdannes til sin aktive form (acyl-ghrelin).
Struktur og distribution af Ghrelin
(1) Struktur
Kemisk sammensætning: Ghrelin er et polypeptid sammensat af 28 aminosyrer, med dets primære struktur, der udviser høj konservering på tværs af forskellige arter. Hos mennesker er aminosyresekvensen af ghrelin GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Dens unikke egenskab er oktanoyleringsmodifikationen på serinresten i position 3, som er afgørende for ghrelins binding til den væksthormonfrigivende hormonreceptor (GHS-R) og udøvelsen af dens biologiske aktivitet.
Isomerer: Udover det klassiske octanoylerede Ghrelin findes der også deacetyleret Ghrelin og andre isomerer. Selvom deacetyleret Ghrelin mangler octanoyleringsmodifikationen og ikke har evnen til at binde til GHS-R med høj affinitet, har forskning vist, at det kan udøve biologiske effekter gennem andre ukendte receptorer eller mekanismer.
(2) Distribution
Vævsfordeling: Ghrelin syntetiseres og udskilles primært af syreudskillende celler i de gastriske fundiske kirtler og udtrykkes også i flere væv og organer, herunder tyndtarmen, bugspytkirtlen, hypothalamus og hypofysen. I mave-tarmkanalen falder ghrelinekspressionsniveauerne gradvist fra maven til tyndtarmen. I centralnervesystemet er ghrelin stærkt udtrykt i områder som den bueformede kerne og den paraventrikulære kerne i hypothalamus, som er tæt forbundet med appetitregulering, energimetabolisme og neuroendokrin regulering.
Cellulær lokalisering: I maven udtrykkes Ghrelin primært i de endokrine celler i maveslimhinden, som kan detektere ernæringsstatus i mave-tarmkanalen og overføre signaler til centralnervesystemet gennem Ghrelin-sekretion. I hypofysen kan Ghrelin direkte virke på væksthormonceller for at regulere væksthormonfrigivelsen.
Virkningsmekanisme for væksthormon-frigivende peptid
(1) Binding til receptorer
GHS-R-medieret signalvej: De primære biologiske virkninger af Ghrelin opnås gennem binding til den væksthormon-frigivende hormonreceptor 1a (GHS-R1a). GHS-R1a er en G-proteinkoblet receptor, der er vidt fordelt i hypofysen, hypothalamus og andre perifere væv. Ved binding til GHS-R1a aktiverer ghrelin G-proteiner, som igen aktiverer phospholipase C (PLC)-inositol trisphosphat (IP3)-calciumion (Ca⊃2;⁺) signalvejen, hvilket fører til en stigning i intracellulær Ca⊃2;⁺, der fremmer koncentrationen af phospholipase C (PLC)-inositol-trisphosphat (IP3)-calciumion (Ca⊃2;⁺), hvilket fører til en stigning i intracellulær Ca⊃2;⁺, der fremmer koncentrationen af andre væksthormoner og i sidste ende fremmer væksthormon.
Ikke-GHS-R-medierede mekanismer: Udover GHS-R1a har undersøgelser vist, at ghrelin også kan udøve biologiske effekter gennem interaktioner med andre receptorer eller membranproteiner.
Figur 2 Ghrelin udøver sine virkninger i hypothalamus via tre forskellige veje.
(2) Regulering af genekspression
Hypothalamus-hypofyse-akse-relaterede gener: Ghrelin kan regulere ekspressionen af flere gener i hypothalamus-hypofyse-aksen. På hypofyseniveau kan ghrelin opregulere transskriptionen af væksthormongenet, hvilket fremmer syntesen og frigivelsen af væksthormon. I hypothalamus kan ghrelin påvirke ekspressionen af væksthormon-frigivende hormon (GHRH) og somatostatin (SS), indirekte regulere væksthormonfrigivelsen ved at modulere sekretionen af GHRH og SS. Specifikt kan ghrelin stimulere GHRH-sekretion, mens det hæmmer SS-sekretion og derved synergistisk fremme væksthormonfrigivelse.
Energimetabolisme-relaterede gener: I fedtvæv og leveren regulerer ghrelin ekspressionen af gener relateret til energimetabolisme. For eksempel kan ghrelin opregulere ekspressionen af peroxisomproliferator-aktiveret receptor y (PPARy), hvilket fremmer adipocytdifferentiering og lipogenese; Samtidig regulerer ghrelin i leveren ekspressionen af gener relateret til glukoneogenese, hvilket påvirker homeostasen af blodsukkerniveauer.
Fysiologiske virkninger af væksthormon-frigivende peptid
(1) Fremme frigivelse af væksthormon
Direkte virkning på hypofysen: Ghrelin er et potent væksthormon-frigørende middel, der direkte virker på væksthormonceller i den forreste hypofyse og fremmer syntesen og frigivelsen af væksthormon gennem den GHS-R1a-medierede signalvej. Sammenlignet med væksthormon-frigivende hormon (GHRH), stimulerer ghrelin væksthormonfrigivelsen hurtigere, og de to har synergistiske virkninger. Under fysiologiske forhold regulerer ghrelin, GHRH og somatostatin i fællesskab den pulserende sekretion af væksthormon og opretholder normale væksthormonniveauer.
Virkninger på vækst: Væksthormon spiller en nøglerolle i at fremme kropslig vækst og udvikling. Ghrelin påvirker indirekte væksten ved at fremme frigivelsen af væksthormon. I barndommen og ungdommen er normal sekretion af Ghrelin afgørende for processer som skeletvækst og muskeludvikling. Hos patienter med væksthormonmangel er ghrelin-sekretionsniveauet ofte lavt. Eksogen administration af ghrelin eller dets analoger kan effektivt øge væksthormonniveauer og fremme vækst og udvikling.
(2) Regulering af energimetabolisme
Appetitregulering: Ghrelin, kendt som 'sulthormonet' er et vigtigt signalmolekyle, der regulerer appetit. I den bueformede kerne af hypothalamus binder ghrelin til GHS-R1a-receptorer på neuropeptid Y (NPY)/agouti-relaterede protein (AgRP) neuroner, hvilket stimulerer frigivelsen af NPY og AgRP og øger derved appetitten og fremmer fødeindtagelsen. Ghrelin påvirker også indirekte appetitten ved at regulere aktiviteten af corticotropin-releasing hormon (CRH) neuroner i den paraventrikulære kerne i hypothalamus. Under faste stiger ghrelinniveauet, hvilket udløser sult; efter at have spist falder ghrelinniveauet hurtigt, hvilket øger mæthedsfornemmelsen.
Regulering af energibalancen: Ghrelin deltager også i reguleringen af energistofskiftet, ved at opretholde kroppens energibalance. Ghrelin fremmer lipolyse, øger fedtsyreoxidation og forbedrer kroppens energiforsyning. Ghrelin hæmmer insulinsekretion, reducerer perifert vævsoptagelse og udnyttelse af glukose og hæver blodsukkerniveauet, hvilket giver kroppen yderligere energikilder. Kronisk høj ekspression af ghrelin kan føre til overdreven energiindtag, fedtophobning og efterfølgende metaboliske forstyrrelser såsom fedme.
(3) Virkninger på mave-tarmfunktionen
Mavesyresekretion og gastrointestinal motilitet: I mave-tarmkanalen spiller ghrelin en afgørende regulerende rolle i mavesyresekretion og mave-tarmmotilitet. Ghrelin stimulerer maveslimhinden parietalceller til at udskille mavesyre, regulerer det sure miljø i maven, hvilket hjælper med fordøjelse og absorption af mad. Ghrelin fremmer mave-tarm-peristaltikken, forbedrer fremdriftsbevægelser i mave-tarmkanalen og fremskynder tømning af mad fra mave-tarmkanalen. Ved visse gastrointestinale lidelser, såsom funktionel dyspepsi og gastroparese, kan unormale Ghrelin-niveauer føre til forstyrrelser i mavesyresekretion og gastrointestinal motilitet.
Beskyttelse af mave-tarmslimhinden: Ghrelin har en beskyttende effekt på mave-tarmslimhinden. Det fremmer spredning og reparation af mave-tarmslimhindeceller, forbedrer slimhindebarrierefunktionen og beskytter mod skader forårsaget af skadelige stoffer som mavesyre og Helicobacter pylori. I sygdomsmodeller såsom mavesår og duodenalsår fremskynder eksogen administration af ghrelin sårheling og reducerer omfanget af slimhindeskader.
(4) Regulering af det kardiovaskulære system
Hjertefunktionsregulering: Ghrelin er bredt udtrykt i hjertet og spiller en vigtig regulerende rolle i hjertefunktionen. Ghrelin forbedrer myokardiets kontraktilitet, øger hjertevolumen og forbedrer hjertepumpefunktionen. I myokardieiskæmi-reperfusionsskademodeller reducerer ghrelin myokardiecelleapoptose og nekrose, reducerer infarktstørrelsen og udøver en kardiobeskyttende effekt. Dens mekanisme kan være relateret til aktiveringen af intracellulære overlevelsessignalveje, såsom phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/proteinkinase B (Akt) signalvejen.
Vaskulær spændingsregulering: Ghrelin regulerer vaskulær spænding og opretholder et stabilt blodtryk. Det virker på vaskulære glatte muskelceller for at hæmme virkningerne af vasokonstriktive stoffer såsom angiotensin II, hvilket forårsager vasodilatation, reducerer perifer vaskulær modstand og sænker derved blodtrykket. Ghrelin hæmmer også ekspressionen af vaskulære endotelcelleadhæsionsmolekyler, reducerer adhæsionen og infiltrationen af inflammatoriske celler, udøver en vaskulær beskyttende virkning og forhindrer udviklingen af aterosklerose.
(5) Neuroprotektive virkninger
Neuronal overlevelse og spredning: I nervesystemet har ghrelin en beskyttende effekt på neuroner. Det fremmer spredning og differentiering af neurale stamceller, øger antallet af neuroner og opretholder den normale udvikling og funktion af nervesystemet. I modeller af neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom kan ghrelin hæmme neuronal apoptose, reducere neuroinflammatoriske reaktioner og forbedre kognitive og motoriske funktioner. Dens neurobeskyttende mekanismer kan være relateret til regulering af intracellulære oxidative stressresponser, hæmning af apoptose-signalveje og fremme af frigivelsen af neurotransmittere.
Neuroendokrin regulering: Som en neuroendokrin regulatorisk faktor deltager Ghrelin i at regulere funktionen af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA-aksen). Under stressforhold hæmmer forhøjede ghrelinniveauer den overdrevne aktivering af HPA-aksen, hvilket reducerer kortikosteroidsekretion og derved mindsker stress-induceret skade på kroppen. Derudover regulerer ghrelin hypothalamus-hypofyse-thyroidea-aksen (HPT-aksen) og hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen (HPG-aksen), og opretholder homeostasen af det neuroendokrine system.
(6) Andre fysiologiske virkninger
Immunregulering: Ghrelin spiller også en rolle i immunsystemet. Det kan regulere funktionen af immunceller, fremme spredning og differentiering af lymfocytter og forbedre kroppens immunresponskapacitet. I inflammatoriske tilstande kan ghrelin hæmme frigivelsen af inflammatoriske cytokiner, såsom tumornekrosefaktor-α (TNF-α) og interleukin-6 (IL-6), og derved reducere inflammatoriske reaktioner og udøve immunmodulerende og anti-inflammatoriske virkninger.
Regulering af knoglemetabolisme: Ghrelin har regulerende virkninger på knoglemetabolisme. Det fremmer proliferation og differentiering af osteoblaster, hæmmer osteoklasternes aktivitet og øger derved knoglemassen og fremmer knogledannelsen. Hos patienter med osteoporose er ghrelinniveauet ofte reduceret, hvilket tyder på, at ghrelin kan være forbundet med udviklingen af osteoporose. Eksogen administration af ghrelin eller dets analoger kan give nye terapeutiske strategier for osteoporose.
Anvendelser af væksthormon-frigørende peptid
(1) Kliniske terapeutiske anvendelser
Væksthormonmangel: For patienter med væksthormonmangel kan Ghrelin og dets analoger tjene som terapeutiske midler. Ved at stimulere frigivelsen af væksthormon fremmer de vækst og udvikling hos patienter. Sammenlignet med traditionel væksthormonerstatningsterapi tilbyder Ghrelin og dets analoger bedre sikkerhed og tolerabilitet og kan fremme vækst på en mere fysiologisk passende måde ved at regulere udskillelsen af endogent væksthormon.
Figur 3 Endokrin regulering af GH og terapeutisk blokade.
Metaboliske sygdomme
Fedme og diabetes: Til behandling af fedme, selvom Ghrelin omtales som 'sulthormonet', kan regulering af Ghrelin-niveauer eller dets signalveje forbedre energimetabolismen, reducere appetitten og opnå vægttab. Udvikling af Ghrelin-receptorantagonister til at blokere Ghrelin-binding til receptorer kan undertrykke appetitten og reducere fødeindtagelsen. For diabetespatienter kan Ghrelin have gavnlige virkninger på blodsukkerniveauet gennem mekanismer som regulering af insulinsekretion og forbedring af insulinresistens. Eksogen administration af Ghrelin forbedrer blodsukkerkontrol og insulinfølsomhed hos diabetiske rotter, hvilket giver ny indsigt i diabetesbehandling.
Metabolisk syndrom: Metabolisk syndrom er en gruppe af sygdomme karakteriseret ved fedme, hypertension, hyperglykæmi og dyslipidæmi. På grund af dets rolle i energimetabolisme og kardiovaskulær regulering kan ghrelin blive et potentielt mål for behandling af metabolisk syndrom. Ved at regulere ghrelinniveauer kan det være muligt samtidig at forbedre flere metaboliske lidelsesindikatorer hos patienter med metabolisk syndrom, såsom vægttab, blodtryksreduktion og forbedringer i blodsukker- og lipidabnormiteter.
Gastrointestinale sygdomme:
Funktionel dyspepsi og gastroparese: For patienter med funktionel dyspepsi og gastroparese kan ghrelin og dets analoger forbedre fordøjelsessymptomer og fremskynde gastrisk tømning ved at fremme gastrointestinal motilitet og øge mavesyresekretionen. Brugen af ghrelin-analoger kan effektivt lindre symptomer såsom øvre mavesmerter og oppustethed hos patienter med funktionel dyspepsi og derved forbedre deres livskvalitet.
Mave-tarmsår: På grund af Ghrelins beskyttende effekt på mave-tarmslimhinden kan det fremme heling af mavesår og har dermed potentiel anvendelsesværdi i behandlingen af mavesår. Eksogen administration af Ghrelin eller dets analoger kan fremskynde ulcusreparationsprocessen og reducere tilbagefald af ulcus.
Hjerte-kar-sygdomme:
Myokardieiskæmi-reperfusionsskade: Ved behandling af myokardieiskæmi-reperfusionsskade lover Ghrelin på grund af dets kardiobeskyttende virkning som et nyt terapeutisk middel. Ved at administrere Ghrelin eller dets analoger før eller under myokardieiskæmi-reperfusion kan det reducere myokardiecellebeskadigelse, minimere infarktstørrelsen og forbedre hjertefunktionen. Dyreforsøg og kliniske forsøgsresultater har vist lovende resultater og tilbyder nye strategier til behandling af myokardieiskæmi-reperfusionsskade.
Hjertesvigt: Hos patienter med hjertesvigt er Ghrelin-niveauerne ofte reduceret og korrelerer med sværhedsgraden af hjertesvigt. Supplering med Ghrelin eller dets analoger kan forbedre hjertefunktionen hos hjertesvigtpatienter ved at forbedre myokardiets kontraktilitet, forbedre hjerteenergimetabolismen og hæmme myokardiecelleapoptose og derved forbedre patienternes livskvalitet og overlevelsesrater.
Neurodegenerative sygdomme:
Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom: I betragtning af Ghrelins neurobeskyttende virkninger har det potentiel anvendelsesværdi i behandlingen af neurodegenerative sygdomme såsom Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom. Ved at administrere Ghrelin eller dets analoger kan det hæmme neuronal apoptose, reducere neuroinflammatoriske reaktioner og forbedre patienters kognitive og motoriske funktioner.
Slagtilfælde og traumatisk hjerneskade: Ved akutte neurologiske skader, såsom slagtilfælde og traumatisk hjerneskade, kan Ghrelin udøve neurobeskyttende virkninger gennem mekanismer, herunder reduktion af neuronal skade og fremme af neural regenerering. Undersøgelser har vist, at i dyremodeller af slagtilfælde eller traumatisk hjerneskade kan brugen af Ghrelin reducere infarktstørrelsen eller mindske omfanget af hjerneskade og derved forbedre neurologiske funktionelle resultater. Ghrelin kan tjene som en supplerende terapi for slagtilfælde og traumatisk hjerneskade, hvilket yderligere forbedrer patienternes rehabiliteringsresultater.
Konklusioner
Som et multifunktionelt endogent peptid spiller Ghrelin en afgørende rolle i forskellige fysiologiske processer, herunder vækst og udvikling, energimetabolisme, mave-tarmfunktion, kardiovaskulær systemhomeostase og neurobeskyttelse.
Kilder
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fysiologiske funktioner og regulering[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelin: ghrelin som et regulerende peptid i væksthormonsekretion.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinisk anvendelse af ghrelin.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
