Авторы: Cocer Peptides 
1 ай бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан мақұлданбаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Шолу
1999 жылы ашылғаннан бері грелин өзінің бірегей физиологиялық функциялары мен кең биологиялық әсерлерінің арқасында өмір туралы ғылымдардағы зерттеулердің негізгі нүктесі ретінде пайда болды. Грелин өсу гормонының (GH) шығарылуын реттеуде шешуші рөл атқарады және сонымен қатар энергия балансын, тәбетті реттеуді, асқазан-ішек функциясын, жүрек-қан тамырлары гомеостазын және нейропротекцияны қоса алғанда, көптеген маңызды физиологиялық процестерге қатысады.
1-сурет Грелин гормоны белсенді емес түріндегі (десасил грелин) өзінің белсенді түріне (ацил грелин) айналады.
Грелиннің құрылымы мен таралуы
(1) Құрылым
Химиялық құрамы: Грелин 28 аминқышқылынан тұратын полипептид болып табылады, оның негізгі құрылымы әртүрлі түрлерде жоғары сақталуын көрсетеді. Адамдарда грелиннің аминқышқылдарының тізбегі GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR болып табылады. Оның бірегей ерекшелігі грелиннің өсу гормонын шығаратын гормон рецепторымен (GHS-R) байланысуы және оның биологиялық белсенділігін арттыру үшін өте маңызды болып табылатын 3-позициядағы серин қалдығында октаноиляциялық модификация болып табылады.
Изомерлер: классикалық октанилденген грелиннен басқа деацетилденген грелин және басқа изомерлер де бар. Деацетилденген грелиннің октанойлану модификациясы жоқ және GHS-R-ге жоғары жақындықпен байланысу мүмкіндігі болмаса да, зерттеулер оның басқа белгісіз рецепторлар немесе механизмдер арқылы биологиялық әсер ете алатынын көрсетті.
(2) Тарату
Тіндердің таралуы: грелин негізінен асқазанның түбі бездеріндегі қышқылды бөлетін жасушалармен синтезделеді және секрецияланады, сонымен қатар көптеген тіндер мен органдарда, соның ішінде аш ішек, ұйқы безі, гипоталамус және гипофиз безінде көрінеді. Асқазан-ішек жолдарында грелин экспрессиясының деңгейі асқазаннан аш ішекке дейін біртіндеп төмендейді. Орталық жүйке жүйесінде грелин тәбетті реттеумен, энергия алмасуымен және нейроэндокриндік реттеумен тығыз байланысты гипоталамустың доғалы ядросы және паравентрикулярлық ядросы сияқты аймақтарда жоғары дәрежеде көрінеді.
Жасушалық локализация: Асқазанда грелин негізінен асқазан-ішек жолындағы қоректік күйді анықтай алатын және грелин секрециясы арқылы орталық жүйке жүйесіне сигналдарды жібере алатын асқазан шырышты қабатының эндокриндік жасушаларында көрінеді. Гипофизде грелин өсу гормонының бөлінуін реттеу үшін өсу гормонының жасушаларына тікелей әсер етуі мүмкін.
Өсу гормонын шығаратын пептидтің әсер ету механизмі
(1) Рецепторлармен байланысу
GHS-R-делдалдық сигнал беру жолы: Грелиннің негізгі биологиялық әсерлері өсу гормонын шығаратын гормон 1а рецепторымен (GHS-R1a) байланысу арқылы қол жеткізіледі. GHS-R1a – гипофизде, гипоталамуста және басқа шеткі тіндерде кеңінен таралған G ақуызымен байланысқан рецептор. GHS-R1a-мен байланысқаннан кейін грелин G ақуыздарын белсендіреді, бұл өз кезегінде фосфолипаза C (PLC)-инозит-трисфосфат (IP3)-кальций ионының (Ca⊃2;⁺) сигналдық жолын белсендіреді, бұл жасушаішілік Ca⊃2;⁺ және өсу гормонының қайта бөлінуінің жоғарылауына әкеледі; физиологиялық функциялар.
GHS-R-делдалдық емес механизмдер: GHS-R1a-дан басқа, зерттеулер грелиннің басқа рецепторлармен немесе мембраналық ақуыздармен өзара әрекеттесу арқылы да биологиялық әсер етуі мүмкін екенін көрсетті.
2-сурет Грелин гипоталамусқа үш түрлі жол арқылы әсер етеді.
(2) Ген экспрессиясының реттелуі
Гипоталамус-гипофиз осіне байланысты гендер: Грелин гипоталамус-гипофиз осінде көптеген гендердің экспрессиясын реттей алады. Гипофиз деңгейінде грелин өсу гормонының генінің транскрипциясын реттей алады, өсу гормонының синтезі мен шығарылуына ықпал етеді. Гипоталамуста грелин өсу гормонын шығаратын гормонның (GHRH) және соматостатиннің (SS) экспрессиясына әсер етуі мүмкін, GHRH және SS секрециясын модуляциялау арқылы өсу гормонының бөлінуін жанама реттейді. Атап айтқанда, грелин SS секрециясын тежей отырып, GHRH секрециясын ынталандыруы мүмкін, осылайша өсу гормонының бөлінуіне синергетикалық ықпал етеді.
Энергия алмасуымен байланысты гендер: май тінінде және бауырда грелин энергия алмасуына қатысты гендердің экспрессиясын реттейді. Мысалы, грелин адипоциттердің дифференциациясына және липогенезге ықпал ете отырып, пероксисома пролифераторымен белсендірілген рецептор γ (PPARγ) экспрессиясын жоғарылатуы мүмкін; бір мезгілде бауырда грелин қандағы глюкоза деңгейінің гомеостазына әсер ете отырып, глюконеогенезге қатысты гендердің экспрессиясын реттейді.
Өсу гормонын шығаратын пептидтің физиологиялық әсері
(1) Өсу гормонының бөлінуін ынталандыру
Гипофизге тікелей әсер ету: Грелин - алдыңғы гипофиздегі өсу гормонының жасушаларына тікелей әсер ететін, GHS-R1a-делдалдық сигналдық жол арқылы өсу гормонының синтезі мен шығарылуына ықпал ететін күшті өсу гормонын шығаратын агент. Өсу гормонын шығаратын гормонмен (GHRH) салыстырғанда, грелин өсу гормонын шығаруды тезірек ынталандырады және екеуінің синергиялық әсерлері бар. Физиологиялық жағдайларда грелин, GHRH және соматостатин бірге өсу гормонының қалыпты деңгейін сақтай отырып, өсу гормонының пульсациялық секрециясын реттейді.
Өсуге әсері: Өсу гормоны дененің өсуі мен дамуын ынталандыруда маңызды рөл атқарады. Грелин өсу гормонының бөлінуін ынталандыру арқылы өсуге жанама әсер етеді. Балалық және жасөспірімдік кезеңде грелиннің қалыпты секрециясы қаңқаның өсуі және бұлшықет дамуы сияқты процестер үшін өте маңызды. Өсу гормонының тапшылығы бар науқастарда грелин секрециясының деңгейі жиі төмен болады. Грелинді немесе оның аналогтарын экзогенді енгізу өсу гормонының деңгейін тиімді түрде арттырып, өсу мен дамуға ықпал етеді.
(2) Энергия алмасуын реттеу
Тәбетті реттеу: 'аштық гормоны' ретінде белгілі грелин тәбетті реттейтін маңызды сигналдық молекула болып табылады. Гипоталамустың доғалы ядросында грелин нейропептид Y (NPY)/агути-байланысты ақуыз (AgRP) нейрондарында GHS-R1a рецепторларымен байланысады, NPY және AgRP бөлінуін ынталандырады, осылайша тәбетті арттырады және тамақ қабылдауды ынталандырады. Грелин сонымен қатар гипоталамустың паравентрикулярлық ядросындағы кортикотропин-рилизинг гормонының (CRH) нейрондарының белсенділігін реттеу арқылы тәбетке жанама әсер етеді. Ораза кезінде грелин деңгейі көтеріліп, аштық сезімін тудырады; тамақтанғаннан кейін грелин деңгейі тез төмендейді, бұл толықтық сезімін арттырады.
Энергия балансын реттеу: грелин сонымен қатар дененің энергия тепе-теңдігін сақтай отырып, энергия алмасуын реттеуге қатысады. Грелин липолизді ынталандырады, май қышқылдарының тотығуын арттырады және денені энергиямен қамтамасыз етеді. Грелин инсулин секрециясын тежейді, тіндердің перифериялық сіңуін және глюкозаны пайдалануды азайтады және қандағы глюкоза деңгейін жоғарылатады, денені қосымша қуат көздерімен қамтамасыз етеді. Грелиннің созылмалы жоғары экспрессиясы шамадан тыс энергия тұтынуға, майдың жиналуына және кейіннен семіздік сияқты метаболикалық бұзылуларға әкелуі мүмкін.
(3) Асқазан-ішек функциясына әсері
Асқазан қышқылының секрециясы және асқазан-ішек моторикасы: Асқазан-ішек жолында грелин асқазан қышқылының секрециясы мен асқазан-ішек моторикасында шешуші реттеуші рөл атқарады. Грелин асқазанның шырышты қабығының париетальды жасушаларын асқазан қышқылын шығаруға ынталандырады, асқазандағы қышқыл ортаны реттейді, бұл тағамның қорытылуына және сіңуіне көмектеседі. Грелин асқазан-ішек жолдарының перистальтикасын жақсартады, асқазан-ішек жолындағы қозғалыстарды күшейтеді және асқазан-ішек жолынан тағамның босатылуын тездетеді. Функционалдық диспепсия және гастропарез сияқты кейбір асқазан-ішек бұзылыстарында грелин деңгейінің ауытқуы асқазан қышқылының секрециясының және асқазан-ішек моторикасының бұзылуына әкелуі мүмкін.
Асқазан-ішек шырышты қабығын қорғау: грелин асқазан-ішек шырышты қабығына қорғаныш әсер етеді. Ол асқазан-ішек жолдарының шырышты қабатының жасушаларының көбеюіне және қалпына келуіне ықпал етеді, шырышты тосқауыл қызметін күшейтеді және асқазан қышқылы мен Helicobacter pylori сияқты зиянды заттардан болатын зақымданудан қорғайды. Асқазанның ойық жарасы және он екі елі ішектің ойық жарасы сияқты ауру үлгілерінде грелинді экзогендік енгізу ойық жараның жазылуын тездетеді және шырышты қабықтың зақымдану дәрежесін азайтады.
(4) Жүрек-тамыр жүйесінің реттелуі
Жүрек функциясын реттеу: Грелин жүректе кеңінен көрінеді және жүрек қызметінде маңызды реттеуші рөл атқарады. Грелин миокардтың жиырылуын күшейтеді, жүректің шығарылуын арттырады және жүректің соғу қызметін жақсартады. Миокард ишемиясы-реперфузиялық зақымдану үлгілерінде грелин миокард жасушаларының апоптозын және некрозын азайтады, инфаркт мөлшерін азайтады және кардиопротекторлық әсер етеді. Оның механизмі фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)/протеинкиназа B (Akt) сигналдық жолы сияқты жасушаішілік тіршілік ету сигналының жолын белсендірумен байланысты болуы мүмкін.
Қан тамырларының кернеуін реттеу: Грелин қан тамырларының кернеуін реттейді және тұрақты қан қысымын сақтайды. Ол тамырлардың тегіс бұлшықет жасушаларына әсер етеді, мысалы, ангиотензин II сияқты вазоконстрикциялық заттардың әсерін тежейді, вазодиляцияны тудырады, перифериялық тамырлардың кедергісін төмендетеді және осылайша қан қысымын төмендетеді. Грелин сонымен қатар тамырлы эндотелий жасушаларының адгезиясының молекулаларының экспрессиясын тежейді, қабыну жасушаларының адгезиясы мен инфильтрациясын азайтады, тамырларды қорғайтын әсер етеді және атеросклероздың дамуын болдырмайды.
(5) Нейропротекторлық әсерлер
Нейрондардың өмір сүруі және таралуы: жүйке жүйесінде грелин нейрондарға қорғаныш әсер етеді. Ол жүйке дің жасушаларының көбеюіне және дифференциациясына ықпал етеді, нейрондардың санын көбейтеді және жүйке жүйесінің қалыпты дамуы мен қызметін сақтайды. Альцгеймер ауруы және Паркинсон ауруы сияқты нейродегенеративті аурулардың үлгілерінде грелин нейрондық апоптозды тежей алады, нейроинфлекциялық реакцияларды азайтады және когнитивті және моторлы функцияларды жақсартады. Оның нейропротекторлық механизмдері жасушаішілік тотығу стресстік реакцияларын реттеуге, апоптоздың сигнал беру жолдарын тежеуге және нейротрансмиттерлердің шығарылуына ықпал етуге байланысты болуы мүмкін.
Нейроэндокриндік реттеу: нейроэндокриндік реттеуші фактор ретінде грелин гипоталамус-гипофизарлы-бүйрек үсті осінің (HPA осі) қызметін реттеуге қатысады. Стресс жағдайында грелин деңгейінің жоғарылауы HPA осінің шамадан тыс белсендіруін тежейді, кортикостероидтардың секрециясын азайтады және осылайша денеге стресстен туындаған зақымдануды азайтады. Сонымен қатар, грелин нейроэндокриндік жүйенің гомеостазын сақтай отырып, гипоталамус-гипофиз-қалқанша безінің осін (HPT осі) және гипоталамус-гипофиз-гонадальды осін (HPG осі) реттейді.
(6) Басқа физиологиялық әсерлер
Иммундық реттеу: грелин иммундық жүйеде де рөл атқарады. Ол иммундық жасушалардың қызметін реттей алады, лимфоциттердің көбеюіне және дифференциациясына ықпал етеді және дененің иммундық жауап қабілетін арттырады. Қабыну жағдайында грелин ісік некрозының факторы-α (TNF-α) және интерлейкин-6 (IL-6) сияқты қабыну цитокиндерінің шығарылуын тежей алады, осылайша қабыну реакцияларын азайтады және иммуномодуляциялық және қабынуға қарсы әсерлер көрсетеді.
Сүйек метаболизмін реттеу: Грелин сүйек метаболизміне реттеуші әсер етеді. Ол остеобласттардың көбеюіне және дифференциациясына ықпал етеді, остеокласттардың белсенділігін тежейді, осылайша сүйек массасын арттырады және сүйек түзілуіне ықпал етеді. Остеопорозбен ауыратын науқастарда грелин деңгейі жиі төмендейді, бұл грелиннің остеопороздың дамуымен байланысты болуы мүмкін екенін көрсетеді. Грелинді немесе оның аналогтарын экзогендік енгізу остеопороздың жаңа терапиялық стратегияларын қамтамасыз етуі мүмкін.
Өсу гормонын шығаратын пептидті қолдану
(1) Клиникалық терапевтік қолданбалар
Өсу гормонының тапшылығы: өсу гормонының тапшылығы бар науқастар үшін грелин және оның аналогтары емдік агент ретінде қызмет ете алады. Өсу гормонының шығарылуын ынталандыру арқылы олар пациенттердің өсуі мен дамуына ықпал етеді. Дәстүрлі өсу гормонын алмастыру терапиясымен салыстырғанда, Грелин және оның аналогтары жақсырақ қауіпсіздік пен төзімділікті ұсынады және эндогендік өсу гормонының секрециясын реттеу арқылы өсуді физиологиялық тұрғыдан сәйкесінше көтере алады.
3-сурет GH және емдік блокаданың эндокриндік реттелуі.
Метаболикалық аурулар
Семіздік және қант диабеті: Семіздікті емдеуде, грелин «аштық гормоны» деп аталса да, грелин деңгейін немесе оның сигнал беру жолдарын реттейтін энергия алмасуын жақсартып, тәбетті төмендетеді және салмақ жоғалтуға болады. Грелиннің рецепторлармен байланысуын блоктау үшін грелин рецепторларының антагонистерін дамыту тәбетті басуы және тағам қабылдауды азайтуы мүмкін. Қант диабетімен ауыратын науқастар үшін грелин инсулин секрециясын реттеу және инсулинге төзімділікті жақсарту сияқты механизмдер арқылы қандағы глюкоза деңгейіне пайдалы әсер етуі мүмкін. Грелинді экзогенді енгізу қант диабетімен ауыратын егеуқұйрықтардағы қандағы глюкозаны бақылауды және инсулинге сезімталдықты жақсартады, қант диабетін емдеуге арналған жаңа түсініктерді ұсынады.
Метаболикалық синдром: Метаболикалық синдром – семіздік, гипертония, гипергликемия және дислипидемиямен сипатталатын аурулар тобы. Энергия алмасуындағы және жүрек-қантамыр жүйесін реттеудегі рөліне байланысты грелин метаболикалық синдромды емдеудің әлеуетті нысанасына айналуы мүмкін. Грелин деңгейін реттеу арқылы метаболикалық синдромы бар емделушілерде салмақ жоғалту, қан қысымын төмендету және қандағы глюкоза мен липидтердің ауытқуларын жақсарту сияқты метаболикалық бұзылулардың бірнеше көрсеткіштерін бір уақытта жақсартуға болады.
Асқазан-ішек аурулары:
Функционалды диспепсия және гастропарез: Функционалды диспепсия және гастропарезі бар емделушілерде грелин және оның аналогтары асқазан-ішек жолдарының моторикасын ынталандыру және асқазан қышқылының секрециясын арттыру арқылы ас қорыту симптомдарын жақсартады және асқазанның босатылуын тездетеді. Грелин аналогтарын қолдану функционалдық диспепсиясы бар емделушілерде іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсыну және кебулер сияқты симптомдарды тиімді түрде жеңілдетеді, осылайша олардың өмір сүру сапасын жақсартады.
Асқазан-ішек ойық жаралары: грелиннің асқазан-ішек жолдарының шырышты қабығына қорғаныш әсерінің арқасында ол ойық жараның жазылуына ықпал ете алады және осылайша асқазан-ішек жолдарының ойық жарасын емдеуде қолданудың әлеуетті маңызы бар. Грелинді немесе оның аналогтарын экзогенді енгізу ойық жараны қалпына келтіру процесін жеделдету және ойық жараның қайталануын азайтуы мүмкін.
Жүрек-тамыр аурулары:
Миокард ишемиясы-реперфузиялық жарақат: Миокард ишемиясы-реперфузиялық зақымдануды емдеуде Грелин өзінің кардиопротекторлық әсерлеріне байланысты жаңа терапевтік агент ретінде уәде береді. Грелинді немесе оның аналогтарын миокард ишемиясы-реперфузияға дейін немесе кезінде енгізу арқылы ол миокард жасушаларының зақымдануын азайтады, инфаркт мөлшерін азайтады және жүрек қызметін жақсартады. Жануарларға жүргізілген тәжірибелер мен клиникалық сынақтардың нәтижелері миокард ишемиясы-реперфузиялық зақымдануды емдеудің жаңа стратегияларын ұсына отырып, перспективалы нәтижелерді көрсетті.
Жүрек жеткіліксіздігі: жүрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде грелин деңгейі жиі төмендейді және жүрек жеткіліксіздігінің ауырлығымен сәйкес келеді. Грелинмен немесе оның аналогтарымен толықтыру жүрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде миокардтың жиырылу қабілетін арттыру, жүрек энергиясының метаболизмін жақсарту және миокард жасушаларының апоптозын тежеу арқылы жүрек қызметін жақсартуы мүмкін, осылайша пациенттердің өмір сүру сапасы мен өмір сүру көрсеткіштерін арттырады.
Нейродегенеративті аурулар:
Альцгеймер ауруы және Паркинсон ауруы: Грелиннің нейропротекторлық әсерлерін ескере отырып, Альцгеймер ауруы және Паркинсон ауруы сияқты нейродегенеративті ауруларды емдеуде әлеуетті қолдану мәні бар. Грелинді немесе оның аналогтарын енгізе отырып, ол нейрондық апоптозды тежей алады, нейроқабыну реакцияларын азайтады және пациенттердің когнитивті және моторлы функцияларын жақсартады.
Инсульт және бас миының жарақаты: инсульт және травматикалық ми жарақаты сияқты жедел неврологиялық жарақаттарда Грелин нейрондық зақымдануды азайту және жүйке регенерациясын ынталандыру сияқты механизмдер арқылы нейропротекторлық әсер етуі мүмкін. Зерттеулер көрсеткендей, инсульт немесе бас-ми жарақатының жануарлар үлгілерінде грелинді қолдану инфаркт мөлшерін азайтуға немесе мидың зақымдану дәрежесін азайтуға, осылайша неврологиялық функционалдық нәтижелерді жақсартуға мүмкіндік береді. Грелин пациенттердің оңалту нәтижелерін одан әрі жақсарта отырып, инсульт пен бас-ми жарақатына қосымша терапия ретінде қызмет етуі мүмкін.
Қорытындылар
Көп функциялы эндогендік пептид ретінде грелин әртүрлі физиологиялық процестерде, соның ішінде өсу мен дамуда, энергия алмасуында, асқазан-ішек функциясында, жүрек-тамыр жүйесінің гомеостазында және нейропротекцияда шешуші рөл атқарады.
Дереккөздер
[1] Басуний А, Абелайнин М, Хамед Е. Грелиннің құрылымы мен физиологиялық функциялары [J]. Ғылыми және техникалық зерттеулердің биомедициналық журналы, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Физиологиялық функциялар және реттеу[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, т.б. Грелин: грелин өсу гормонының секрециясын реттеуші пептид ретінде.[J]. Клиникалық және диагностикалық зерттеулер журналы: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Брахмхатри В, Прасанна С, Атрея Х. Қатерлі ісік ауруындағы инсулин тәрізді өсу факторы жүйесі: жаңа мақсатты терапия[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Грелиннің клиникалық қолданылуы.[J]. Ағымдағы фармацевтикалық дизайн, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
