Od Cocer Peptides 
před 1 měsícem
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Přehled
Od svého objevu v roce 1999 se ghrelin stal ústředním bodem výzkumu v biologických vědách díky svým jedinečným fyziologickým funkcím a širokým biologickým účinkům. Ghrelin hraje klíčovou roli v regulaci uvolňování růstového hormonu (GH) a je také zapojen do mnoha důležitých fyziologických procesů, včetně energetické rovnováhy, regulace chuti k jídlu, gastrointestinální funkce, kardiovaskulární homeostázy a neuroprotekce.
Obrázek 1 Ghrelinový hormon ve své neaktivní formě (desacyl ghrelin) se přeměňuje na aktivní formu (acyl ghrelin).
Struktura a distribuce ghrelinu
(1) Struktura
Chemické složení: Ghrelin je polypeptid složený z 28 aminokyselin, jehož primární struktura vykazuje vysokou ochranu u různých druhů. U lidí je aminokyselinová sekvence ghrelinu GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Jeho unikátní vlastností je oktanoylační modifikace na serinovém zbytku v pozici 3, která je klíčová pro vazbu ghrelinu na receptor hormonu uvolňujícího růstový hormon (GHS-R) a pro uplatnění jeho biologické aktivity.
Izomery: Kromě klasického oktanoylovaného ghrelinu existují také deacetylované ghrelin a další izomery. Ačkoli deacetylovaný ghrelin postrádá oktanoylační modifikaci a nemá schopnost vázat se na GHS-R s vysokou afinitou, výzkum ukázal, že může vykazovat biologické účinky prostřednictvím jiných neznámých receptorů nebo mechanismů.
(2) Distribuce
Distribuce ve tkáních: Ghrelin je primárně syntetizován a vylučován buňkami vylučujícími kyselinu v žaludečních fundických žlázách a je také exprimován v mnoha tkáních a orgánech, včetně tenkého střeva, slinivky břišní, hypotalamu a hypofýzy. V gastrointestinálním traktu se hladiny exprese ghrelinu postupně snižují od žaludku do tenkého střeva. V centrálním nervovém systému je ghrelin vysoce exprimován v oblastech, jako je arcuate nucleus a paraventrikulární jádro hypotalamu, které jsou úzce spojeny s regulací chuti k jídlu, energetickým metabolismem a neuroendokrinní regulací.
Buněčná lokalizace: V žaludku je Ghrelin primárně exprimován v endokrinních buňkách žaludeční sliznice, které mohou detekovat nutriční stav v gastrointestinálním traktu a přenášet signály do centrálního nervového systému prostřednictvím sekrece ghrelinu. V hypofýze může ghrelin přímo působit na buňky růstového hormonu a regulovat uvolňování růstového hormonu.
Mechanismus účinku peptidu uvolňujícího růstový hormon
(1) Vazba na receptory
Signální dráha zprostředkovaná GHS-R: Primárních biologických účinků ghrelinu je dosaženo vazbou na receptor 1a hormonu uvolňujícího růstový hormon (GHS-R1a). GHS-R1a je receptor spřažený s G proteinem široce distribuovaný v hypofýze, hypotalamu a dalších periferních tkáních. Po navázání na GHS-R1a ghrelin aktivuje G proteiny, které následně aktivují signální dráhu fosfolipázy C (PLC)-inositoltrifosfát (IP3)-vápenatý ion (Ca⊃2;⁺), což vede ke zvýšení intracelulární koncentrace Ca⊃2;⁺ a nakonec reguluje další fyziologické funkce uvolňování růstového hormonu.
Mechanismy nezprostředkované GHS-R: Kromě GHS-R1a studie ukázaly, že ghrelin může také vykazovat biologické účinky prostřednictvím interakcí s jinými receptory nebo membránovými proteiny.
Obrázek 2 Ghrelin uplatňuje své účinky v hypotalamu třemi různými cestami.
(2) Regulace genové exprese
Geny související s osou hypotalamus-hypofýza: Ghrelin může regulovat expresi více genů v ose hypotalamus-hypofýza. Na úrovni hypofýzy může ghrelin upregulovat transkripci genu pro růstový hormon, čímž podporuje syntézu a uvolňování růstového hormonu. V hypotalamu může ghrelin ovlivňovat expresi hormonu uvolňujícího růstový hormon (GHRH) a somatostatinu (SS), nepřímo regulovat uvolňování růstového hormonu modulací sekrece GHRH a SS. Konkrétně může ghrelin stimulovat sekreci GHRH a zároveň inhibovat sekreci SS, čímž synergicky podporuje uvolňování růstového hormonu.
Geny související s energetickým metabolismem: V tukové tkáni a játrech reguluje ghrelin expresi genů souvisejících s energetickým metabolismem. Například ghrelin může upregulovat expresi peroxisomového proliferátorem aktivovaného receptoru y (PPARy), podporovat diferenciaci adipocytů a lipogenezi; současně v játrech ghrelin reguluje expresi genů souvisejících s glukoneogenezí a ovlivňuje homeostázu hladin glukózy v krvi.
Fyziologické účinky peptidu uvolňujícího růstový hormon
(1) Podpora uvolňování růstového hormonu
Přímé působení na hypofýzu: Ghrelin je účinná látka uvolňující růstový hormon, která přímo působí na buňky růstového hormonu v přední hypofýze a podporuje syntézu a uvolňování růstového hormonu prostřednictvím signální dráhy zprostředkované GHS-R1a. Ve srovnání s hormonem uvolňujícím růstový hormon (GHRH) ghrelin stimuluje uvolňování růstového hormonu rychleji a oba mají synergické účinky. Za fyziologických podmínek ghrelin, GHRH a somatostatin společně regulují pulzní sekreci růstového hormonu a udržují normální hladiny růstového hormonu.
Účinky na růst: Růstový hormon hraje klíčovou roli při podpoře tělesného růstu a vývoje. Ghrelin nepřímo ovlivňuje růst podporou uvolňování růstového hormonu. Během dětství a dospívání je normální sekrece ghrelinu zásadní pro procesy, jako je růst kostry a vývoj svalů. U pacientů s deficitem růstového hormonu jsou hladiny sekrece ghrelinu často nízké. Exogenní podávání ghrelinu nebo jeho analogů může účinně zvýšit hladiny růstového hormonu a podpořit růst a vývoj.
(2) Regulace energetického metabolismu
Regulace chuti k jídlu: Ghrelin, známý jako 'hormon hladu', je důležitou signální molekulou regulující chuť k jídlu. V arcuate nucleus hypotalamu se ghrelin váže na receptory GHS-R1a na neuropeptidech Y (NPY)/aguti-related protein (AgRP), stimuluje uvolňování NPY a AgRP, čímž zvyšuje chuť k jídlu a podporuje příjem potravy. Ghrelin také nepřímo ovlivňuje chuť k jídlu tím, že reguluje aktivitu neuronů hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH) v paraventrikulárním jádru hypotalamu. Během půstu hladina ghrelinu stoupá, což vyvolává hlad; po jídle hladina ghrelinu rychle klesá, čímž se zvyšuje pocit plnosti.
Regulace energetické bilance: Ghrelin se také podílí na regulaci energetického metabolismu, udržuje energetickou rovnováhu organismu. Ghrelin podporuje lipolýzu, zvyšuje oxidaci mastných kyselin a zlepšuje zásobování těla energií. Ghrelin inhibuje sekreci inzulínu, snižuje příjem a využití glukózy periferní tkání a zvyšuje hladinu glukózy v krvi, čímž poskytuje tělu další zdroje energie. Chronická vysoká exprese ghrelinu může vést k nadměrnému příjmu energie, hromadění tuku a následně metabolickým poruchám, jako je obezita.
(3) Účinky na gastrointestinální funkci
Sekrece žaludeční kyseliny a gastrointestinální motilita: V gastrointestinálním traktu hraje ghrelin zásadní regulační roli v sekreci žaludeční kyseliny a gastrointestinální motilitě. Ghrelin stimuluje parietální buňky žaludeční sliznice k vylučování žaludeční kyseliny, reguluje kyselé prostředí v žaludku, což napomáhá trávení a vstřebávání potravy. Ghrelin podporuje gastrointestinální peristaltiku, zvyšuje propulzivní pohyby v gastrointestinálním traktu a urychluje vyprazdňování potravy z gastrointestinálního traktu. U určitých gastrointestinálních poruch, jako je funkční dyspepsie a gastroparéza, mohou abnormální hladiny ghrelinu vést k narušení sekrece žaludeční kyseliny a gastrointestinální motility.
Ochrana gastrointestinální sliznice: Ghrelin má ochranný účinek na gastrointestinální sliznici. Podporuje proliferaci a opravu buněk gastrointestinální sliznice, zvyšuje funkci slizniční bariéry a chrání před poškozením způsobeným škodlivými látkami, jako je žaludeční kyselina a Helicobacter pylori. U modelů onemocnění, jako jsou žaludeční vředy a duodenální vředy, exogenní podávání ghrelinu urychluje hojení vředů a snižuje rozsah poškození sliznice.
(4) Regulace kardiovaskulárního systému
Regulace srdeční funkce: Ghrelin je široce exprimován v srdci a hraje důležitou regulační roli v srdeční funkci. Ghrelin zvyšuje kontraktilitu myokardu, zvyšuje srdeční výdej a zlepšuje srdeční pumpovací funkci. V modelech ischemicko-reperfuzního poškození myokardu ghrelin snižuje apoptózu a nekrózu buněk myokardu, snižuje velikost infarktu a má kardioprotektivní účinek. Jeho mechanismus může souviset s aktivací signálních drah intracelulárního přežití, jako je signální dráha fosfoinositid 3-kinázy (PI3K)/proteinkinázy B (Akt).
Regulace vaskulárního napětí: Ghrelin reguluje vaskulární napětí a udržuje stabilní krevní tlak. Působí na buňky hladkého svalstva cév tak, že inhibuje účinky vazokonstrikčních látek, jako je angiotensin II, způsobuje vazodilataci, snižuje periferní vaskulární odpor, a tím snižuje krevní tlak. Ghrelin také inhibuje expresi adhezních molekul vaskulárních endoteliálních buněk, snižuje adhezi a infiltraci zánětlivých buněk, uplatňuje vaskulární ochranný účinek a zabraňuje rozvoji aterosklerózy.
(5) Neuroprotektivní účinky
Přežití a proliferace neuronů: V nervovém systému má ghrelin ochranný účinek na neurony. Podporuje proliferaci a diferenciaci nervových kmenových buněk, zvyšuje počet neuronů a udržuje normální vývoj a funkci nervového systému. V modelech neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, může ghrelin inhibovat apoptózu neuronů, snižovat neurozánětlivé reakce a zlepšovat kognitivní a motorické funkce. Jeho neuroprotektivní mechanismy mohou souviset s regulací reakcí intracelulárního oxidačního stresu, inhibicí signálních drah apoptózy a podporou uvolňování neurotransmiterů.
Neuroendokrinní regulace: Jako neuroendokrinní regulační faktor se Ghrelin podílí na regulaci funkce osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (osa HPA). Za stresových podmínek inhibují zvýšené hladiny ghrelinu nadměrnou aktivaci osy HPA, snižují sekreci kortikosteroidů a tím zmírňují stresem vyvolané poškození těla. Ghrelin navíc reguluje osu hypotalamus-hypofýza-štítná žláza (osa HPT) a osu hypotalamus-hypofýza-gonadální (osa HPG), čímž udržuje homeostázu neuroendokrinního systému.
(6) Jiné fyziologické účinky
Imunitní regulace: Ghrelin také hraje roli v imunitním systému. Může regulovat funkci imunitních buněk, podporovat proliferaci a diferenciaci lymfocytů a zvyšovat kapacitu imunitní reakce těla. Při zánětlivých stavech může ghrelin inhibovat uvolňování zánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α) a interleukin-6 (IL-6), čímž snižuje zánětlivé reakce a má imunomodulační a protizánětlivé účinky.
Regulace metabolismu kostí: Ghrelin má regulační účinky na metabolismus kostí. Podporuje proliferaci a diferenciaci osteoblastů, inhibuje aktivitu osteoklastů, čímž zvyšuje kostní hmotu a podporuje tvorbu kosti. U pacientů s osteoporózou jsou hladiny ghrelinu často sníženy, což naznačuje, že ghrelin může souviset s rozvojem osteoporózy. Exogenní podávání ghrelinu nebo jeho analogů může poskytnout nové terapeutické strategie pro osteoporózu.
Aplikace peptidu uvolňujícího růstový hormon
(1) Klinické terapeutické aplikace
Nedostatek růstového hormonu: U pacientů s nedostatkem růstového hormonu může ghrelin a jeho analogy sloužit jako terapeutické látky. Stimulací uvolňování růstového hormonu podporují růst a vývoj u pacientů. Ve srovnání s tradiční substituční terapií růstovým hormonem nabízí Ghrelin a jeho analogy lepší bezpečnost a snášenlivost a mohou podporovat růst fyziologicky přiměřenějším způsobem regulací sekrece endogenního růstového hormonu.
Obrázek 3 Endokrinní regulace GH a terapeutická blokáda.
Metabolické choroby
Obezita a cukrovka: I když je Ghrelin při léčbě obezity označován jako „hormon hladu“, regulace hladiny ghrelinu nebo jeho signálních drah může zlepšit energetický metabolismus, snížit chuť k jídlu a dosáhnout úbytku hmotnosti. Vývoj antagonistů receptoru ghrelinu k blokování vazby ghrelinu na receptory může potlačit chuť k jídlu a snížit příjem potravy. U diabetických pacientů může ghrelin vykazovat příznivé účinky na hladiny glukózy v krvi prostřednictvím mechanismů, jako je regulace sekrece inzulínu a zlepšení inzulínové rezistence. Exogenní podávání ghrelinu zlepšuje kontrolu glukózy v krvi a citlivost na inzulín u diabetických potkanů a nabízí nové poznatky pro léčbu diabetu.
Metabolický syndrom: Metabolický syndrom je skupina onemocnění charakterizovaných obezitou, hypertenzí, hyperglykémií a dyslipidémií. Vzhledem ke své úloze v energetickém metabolismu a kardiovaskulární regulaci se ghrelin může stát potenciálním cílem pro léčbu metabolického syndromu. Regulací hladin ghrelinu může být možné současně zlepšit různé ukazatele metabolických poruch u pacientů s metabolickým syndromem, jako je ztráta hmotnosti, snížení krevního tlaku a zlepšení abnormalit krevní glukózy a lipidů.
Gastrointestinální onemocnění:
Funkční dyspepsie a gastroparéza: U pacientů s funkční dyspepsií a gastroparézou mohou ghrelin a jeho analogy zlepšit trávicí symptomy a urychlit vyprazdňování žaludku podporou gastrointestinální motility a zvýšením sekrece žaludeční kyseliny. Použití analogů ghrelinu může účinně zmírnit příznaky, jako je bolest v horní části břicha a nadýmání u pacientů s funkční dyspepsií, a tím zlepšit kvalitu jejich života.
Gastrointestinální vředy: Díky ochrannému účinku ghrelinu na gastrointestinální sliznici může podporovat hojení vředů a má tedy potenciální aplikační hodnotu při léčbě gastrointestinálních vředů. Exogenní podávání ghrelinu nebo jeho analogů může urychlit proces hojení vředu a snížit recidivu vředu.
Kardiovaskulární onemocnění:
Ischemicko-reperfuzní poškození myokardu: Při léčbě ischemicko-reperfuzního poškození myokardu je Ghrelin díky svým kardioprotektivním účinkům slibný jako nová terapeutická látka. Podáváním ghrelinu nebo jeho analogů před nebo během ischemie-reperfuze myokardu může snížit poškození buněk myokardu, minimalizovat velikost infarktu a zlepšit srdeční funkci. Experimenty na zvířatech a výsledky klinických studií ukázaly slibné výsledky, které nabízejí nové strategie pro léčbu ischemicko-reperfuzního poškození myokardu.
Srdeční selhání: U pacientů se srdečním selháním jsou hladiny ghrelinu často sníženy a korelují se závažností srdečního selhání. Doplnění ghrelinu nebo jeho analogů může zlepšit srdeční funkci u pacientů se srdečním selháním zvýšením kontraktility myokardu, zlepšením metabolismu srdeční energie a inhibicí apoptózy buněk myokardu, čímž se zlepší kvalita života pacientů a míra přežití.
Neurodegenerativní onemocnění:
Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba: Vzhledem k neuroprotektivním účinkům Ghrelinu má potenciální aplikační hodnotu při léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba. Podáváním ghrelinu nebo jeho analogů může inhibovat apoptózu neuronů, snižovat neurozánětlivé reakce a zlepšovat kognitivní a motorické funkce pacientů.
Mrtvice a traumatické poranění mozku: Při akutních neurologických poraněních, jako je mrtvice a traumatické poranění mozku, může Ghrelin vykazovat neuroprotektivní účinky prostřednictvím mechanismů včetně snížení poškození neuronů a podpory regenerace nervů. Studie ukázaly, že na zvířecích modelech mrtvice nebo traumatického poranění mozku může použití ghrelinu snížit velikost infarktu nebo zmírnit rozsah poškození mozku, čímž se zlepší neurologické funkční výsledky. Ghrelin může sloužit jako doplňková terapie pro mrtvici a traumatické poranění mozku, což dále zlepšuje výsledky rehabilitace pacientů.
Závěry
Jako multifunkční endogenní peptid hraje Ghrelin klíčovou roli v různých fyziologických procesech, včetně růstu a vývoje, energetického metabolismu, gastrointestinální funkce, homeostázy kardiovaskulárního systému a neuroprotekce.
Zdroje
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Struktura a fyziologické funkce ghrelinu[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin – Fyziologické funkce a regulace[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelin: ghrelin jako regulační peptid při sekreci růstového hormonu.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research : Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Systém růstového faktoru podobného inzulínu u rakoviny: nové cílené terapie[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinická aplikace ghrelinu.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
