От Cocer Peptides 
1 месяц назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Обзор
С момента своего открытия в 1999 году грелин стал центром исследований в области наук о жизни благодаря своим уникальным физиологическим функциям и широкому биологическому эффекту. Грелин играет решающую роль в регуляции высвобождения гормона роста (ГР), а также участвует во многих важных физиологических процессах, включая энергетический баланс, регуляцию аппетита, функцию желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистый гомеостаз и нейропротекцию.
Рисунок 1. Гормон грелин в неактивной форме (десацил грелин) превращается в активную форму (ацил грелин).
Структура и распределение грелина
(1) Структура
Химический состав: Грелин представляет собой полипептид, состоящий из 28 аминокислот, первичная структура которого демонстрирует высокую консервативность у разных видов. У человека аминокислотная последовательность грелина имеет вид GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Его уникальной особенностью является модификация октаноилирования остатка серина в положении 3, что имеет решающее значение для связывания грелина с рецептором рилизинг-гормона гормона роста (GHS-R) и проявления его биологической активности.
Изомеры. Помимо классического октаноилированного грелина, существуют также деацетилированный грелин и другие изомеры. Хотя деацетилированный грелин не имеет модификации октаноилирования и не обладает способностью связываться с GHS-R с высоким сродством, исследования показали, что он может оказывать биологические эффекты через другие неизвестные рецепторы или механизмы.
(2) Распространение
Распределение в тканях. Грелин в основном синтезируется и секретируется кислото-секретирующими клетками фундальных желез желудка, а также экспрессируется во многих тканях и органах, включая тонкий кишечник, поджелудочную железу, гипоталамус и гипофиз. В желудочно-кишечном тракте уровень экспрессии грелина постепенно снижается от желудка к тонкой кишке. В центральной нервной системе грелин высоко экспрессируется в таких областях, как дугообразное ядро и паравентрикулярное ядро гипоталамуса, которые тесно связаны с регуляцией аппетита, энергетическим обменом и нейроэндокринной регуляцией.
Клеточная локализация. В желудке грелин в основном экспрессируется в эндокринных клетках слизистой оболочки желудка, которые могут определять статус питания в желудочно-кишечном тракте и передавать сигналы в центральную нервную систему посредством секреции грелина. В гипофизе грелин может напрямую воздействовать на клетки гормона роста, регулируя высвобождение гормона роста.
Механизм действия пептида, высвобождающего гормон роста
(1) Связывание с рецепторами
Сигнальный путь, опосредованный GHS-R. Основные биологические эффекты грелина достигаются за счет связывания с рецептором 1а рилизинг-гормона гормона роста (GHS-R1a). GHS-R1a представляет собой рецептор, связанный с G-белком, широко распространенный в гипофизе, гипоталамусе и других периферических тканях. При связывании с GHS-R1a грелин активирует G-белки, которые, в свою очередь, активируют сигнальный путь фосфолипаза C (PLC)-инозитолтрифосфат (IP3)-ион кальция (Ca⊃2;⁺), что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Ca⊃2;⁺ и, в конечном итоге, способствует высвобождению гормона роста и регулированию других физиологических функций.
Механизмы, не опосредованные GHS-R: исследования показали, что помимо GHS-R1a грелин также может оказывать биологические эффекты посредством взаимодействия с другими рецепторами или мембранными белками.
Рисунок 2. Грелин оказывает свое воздействие на гипоталамус тремя различными путями.
(2) Регуляция экспрессии генов
Гены, связанные с гипоталамо-гипофизарной осью: грелин может регулировать экспрессию нескольких генов в гипоталамо-гипофизарной оси. На уровне гипофиза грелин может усиливать транскрипцию гена гормона роста, способствуя синтезу и высвобождению гормона роста. В гипоталамусе грелин может влиять на экспрессию гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH) и соматостатина (SS), косвенно регулируя высвобождение гормона роста путем модуляции секреции GHRH и SS. В частности, грелин может стимулировать секрецию GHRH, одновременно ингибируя секрецию SS, тем самым синергически способствуя высвобождению гормона роста.
Гены, связанные с энергетическим обменом. В жировой ткани и печени грелин регулирует экспрессию генов, связанных с энергетическим метаболизмом. Например, грелин может усиливать экспрессию рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), способствуя дифференцировке адипоцитов и липогенезу; одновременно в печени грелин регулирует экспрессию генов, связанных с глюконеогенезом, влияя на гомеостаз уровня глюкозы в крови.
Физиологические эффекты пептида, высвобождающего гормон роста
(1) Стимулирование высвобождения гормона роста
Прямое действие на гипофиз: грелин является мощным агентом, высвобождающим гормон роста, который непосредственно действует на клетки гормона роста в передней доле гипофиза, способствуя синтезу и высвобождению гормона роста через сигнальный путь, опосредованный GHS-R1a. По сравнению с гормоном, высвобождающим гормон роста (GHRH), грелин стимулирует высвобождение гормона роста быстрее, и оба имеют синергетический эффект. В физиологических условиях грелин, GHRH и соматостатин совместно регулируют пульсирующую секрецию гормона роста, поддерживая нормальный уровень гормона роста.
Влияние на рост: Гормон роста играет ключевую роль в содействии росту и развитию организма. Грелин косвенно влияет на рост, способствуя высвобождению гормона роста. В детстве и подростковом возрасте нормальная секреция грелина имеет решающее значение для таких процессов, как рост скелета и развитие мышц. У пациентов с дефицитом гормона роста уровень секреции грелина часто бывает низким. Экзогенное введение грелина или его аналогов может эффективно повысить уровень гормона роста и способствовать росту и развитию.
(2) Регуляция энергетического диабета
Регуляция аппетита. Грелин, известный как «гормон голода», является важной сигнальной молекулой, регулирующей аппетит. В дугообразном ядре гипоталамуса грелин связывается с рецепторами GHS-R1a на нейронах нейропептида Y (NPY)/белка, родственного агути (AgRP), стимулируя высвобождение NPY и AgRP, тем самым повышая аппетит и способствуя потреблению пищи. Грелин также косвенно влияет на аппетит, регулируя активность нейронов кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Во время голодания уровень грелина повышается, вызывая чувство голода; после еды уровень грелина быстро снижается, усиливая ощущение сытости.
Регуляция энергетического баланса: Грелин также участвует в регуляции энергетического обмена, поддерживая энергетический баланс организма. Грелин способствует липолизу, увеличивает окисление жирных кислот и улучшает снабжение организма энергией. Грелин подавляет секрецию инсулина, снижает захват и утилизацию глюкозы периферическими тканями, повышает уровень глюкозы в крови, обеспечивая организм дополнительными источниками энергии. Хроническая высокая экспрессия грелина может привести к чрезмерному потреблению энергии, накоплению жира и, как следствие, к метаболическим нарушениям, таким как ожирение.
(3) Влияние на функцию желудочно-кишечного тракта
Секреция желудочной кислоты и моторика желудочно-кишечного тракта. В желудочно-кишечном тракте грелин играет решающую регуляторную роль в секреции желудочной кислоты и моторике желудочно-кишечного тракта. Грелин стимулирует париетальные клетки слизистой оболочки желудка к секреции желудочной кислоты, регулируя кислую среду в желудке, что способствует перевариванию и всасыванию пищи. Грелин способствует перистальтике желудочно-кишечного тракта, усиливая пропульсивные движения в желудочно-кишечном тракте и ускоряя опорожнение пищи из желудочно-кишечного тракта. При некоторых желудочно-кишечных расстройствах, таких как функциональная диспепсия и гастропарез, аномальные уровни грелина могут приводить к нарушениям секреции желудочной кислоты и моторики желудочно-кишечного тракта.
Защита слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта: Грелин оказывает защитное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Он способствует пролиферации и восстановлению клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, усиливает барьерную функцию слизистой оболочки и защищает от повреждений, вызванных вредными веществами, такими как желудочная кислота и Helicobacter pylori. В моделях заболеваний, таких как язва желудка и двенадцатиперстной кишки, экзогенное введение грелина ускоряет заживление язв и уменьшает степень повреждения слизистой оболочки.
(4) Регуляция сердечно-сосудистой системы
Регуляция сердечной функции: Грелин широко экспрессируется в сердце и играет важную регуляторную роль в сердечной функции. Грелин усиливает сократимость миокарда, увеличивает сердечный выброс и улучшает насосную функцию сердца. В моделях ишемически-реперфузионного повреждения миокарда грелин уменьшает апоптоз и некроз клеток миокарда, уменьшает размер инфаркта и оказывает кардиопротекторное действие. Его механизм может быть связан с активацией внутриклеточных сигнальных путей выживания, таких как сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (Akt).
Регуляция сосудистого напряжения: Грелин регулирует сосудистое напряжение и поддерживает стабильное кровяное давление. Он действует на гладкомышечные клетки сосудов, ингибируя действие сосудосуживающих веществ, таких как ангиотензин II, вызывая вазодилатацию, снижая периферическое сосудистое сопротивление и тем самым снижая артериальное давление. Грелин также ингибирует экспрессию молекул адгезии эндотелиальных клеток сосудов, уменьшая адгезию и инфильтрацию воспалительных клеток, оказывая сосудистое защитное действие и предотвращая развитие атеросклероза.
(5) Нейропротекторные эффекты
Выживание и пролиферация нейронов. В нервной системе грелин оказывает защитное действие на нейроны. Он способствует пролиферации и дифференцировке нервных стволовых клеток, увеличивает количество нейронов и поддерживает нормальное развитие и функцию нервной системы. В моделях нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, грелин может ингибировать апоптоз нейронов, уменьшать нейровоспалительные реакции и улучшать когнитивные и двигательные функции. Его нейропротекторные механизмы могут быть связаны с регуляцией внутриклеточных реакций на окислительный стресс, ингибированием сигнальных путей апоптоза и содействием высвобождению нейротрансмиттеров.
Нейроэндокринная регуляция. В качестве нейроэндокринного регуляторного фактора грелин участвует в регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (гипофизарно-надпочечниковой оси). В условиях стресса повышенные уровни грелина подавляют чрезмерную активацию оси HPA, снижая секрецию кортикостероидов и тем самым смягчая вызванное стрессом повреждение организма. Кроме того, грелин регулирует ось гипоталамо-гипофиз-щитовидная железа (ось HPT) и ось гипоталамо-гипофиз-гонады (ось HPG), поддерживая гомеостаз нейроэндокринной системы.
(6) Другие физиологические эффекты
Иммунная регуляция: Грелин также играет роль в иммунной системе. Он может регулировать функцию иммунных клеток, способствовать пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, а также повышать способность иммунного ответа организма. При воспалительных состояниях грелин может ингибировать высвобождение воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6), тем самым уменьшая воспалительные реакции и оказывая иммуномодулирующее и противовоспалительное действие.
Регуляция костного диабета: Грелин оказывает регулирующее воздействие на метаболизм костной ткани. Он способствует пролиферации и дифференцировке остеобластов, подавляет активность остеокластов, тем самым увеличивая костную массу и способствуя костеобразованию. У пациентов с остеопорозом уровень грелина часто снижается, что позволяет предположить, что грелин может быть связан с развитием остеопороза. Экзогенное введение грелина или его аналогов может обеспечить новые терапевтические стратегии при остеопорозе.
Применение пептида, высвобождающего гормон роста
(1) Клиническое терапевтическое применение
Дефицит гормона роста. Для пациентов с дефицитом гормона роста грелин и его аналоги могут служить терапевтическими средствами. Стимулируя высвобождение гормона роста, они способствуют росту и развитию пациентов. По сравнению с традиционной заместительной терапией гормона роста, грелин и его аналоги обеспечивают лучшую безопасность и переносимость и могут способствовать росту более физиологически приемлемым образом, регулируя секрецию эндогенного гормона роста.
Рисунок 3. Эндокринная регуляция гормона роста и терапевтическая блокада.
Метаболические заболевания
Ожирение и диабет. Несмотря на то, что грелин называют «гормоном голода», при лечении ожирения регулирование уровня грелина или его сигнальных путей может улучшить энергетический обмен, снизить аппетит и добиться снижения веса. Разработка антагонистов рецепторов грелина для блокирования связывания грелина с рецепторами может подавить аппетит и снизить потребление пищи. У пациентов с диабетом грелин может оказывать благотворное влияние на уровень глюкозы в крови посредством таких механизмов, как регулирование секреции инсулина и улучшение резистентности к инсулину. Экзогенное введение грелина улучшает контроль уровня глюкозы в крови и чувствительность к инсулину у крыс с диабетом, открывая новые возможности для лечения метаболизма.
Метаболический синдром. Метаболический синдром — это группа заболеваний, характеризующихся ожирением, гипертонией, гипергликемией и дислипидемией. Благодаря своей роли в энергетическом обмене и сердечно-сосудистой регуляции грелин может стать потенциальной мишенью для лечения метаболического синдрома. Регулируя уровень грелина, можно одновременно улучшить несколько показателей метаболических нарушений у пациентов с метаболическим синдромом, таких как потеря веса, снижение артериального давления, а также улучшение показателей глюкозы в крови и липидных нарушений.
Желудочно-кишечные заболевания:
Функциональная диспепсия и гастропарез. У пациентов с функциональной диспепсией и гастропарезом грелин и его аналоги могут улучшить симптомы пищеварения и ускорить опорожнение желудка за счет стимулирования перистальтики желудочно-кишечного тракта и увеличения секреции желудочной кислоты. Использование аналогов грелина может эффективно облегчить такие симптомы, как боль в верхней части живота и вздутие живота, у пациентов с функциональной диспепсией, тем самым улучшая качество их жизни.
Желудочно-кишечные язвы. Благодаря защитному действию грелина на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, он может способствовать заживлению язв и, таким образом, имеет потенциальную ценность для лечения желудочно-кишечных язв. Экзогенное введение грелина или его аналогов может ускорить процесс заживления язвы и уменьшить вероятность ее рецидива.
Сердечно-сосудистые заболевания:
Ишемически-реперфузионное повреждение миокарда: при лечении ишемически-реперфузионного повреждения миокарда грелин, благодаря своим кардиопротекторным эффектам, является многообещающим в качестве нового терапевтического средства. Введение грелина или его аналогов до или во время ишемии-реперфузии миокарда позволяет уменьшить повреждение клеток миокарда, минимизировать размер инфаркта и улучшить функцию сердца. Эксперименты на животных и результаты клинических испытаний показали многообещающие результаты, предлагая новые стратегии лечения ишемически-реперфузионного повреждения миокарда.
Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью уровень грелина часто снижается и коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности. Прием грелина или его аналогов может улучшить функцию сердца у пациентов с сердечной недостаточностью за счет усиления сократимости миокарда, улучшения энергетического метаболизма сердца и ингибирования апоптоза клеток миокарда, тем самым улучшая качество жизни пациентов и показатели выживаемости.
Нейродегенеративные заболевания:
Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Учитывая нейропротекторные эффекты грелина, он имеет потенциальную ценность для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Введение грелина или его аналогов может ингибировать апоптоз нейронов, уменьшать нейровоспалительные реакции и улучшать когнитивные и двигательные функции пациентов.
Инсульт и черепно-мозговая травма. При острых неврологических повреждениях, таких как инсульт и черепно-мозговая травма, грелин может оказывать нейропротекторное действие посредством механизмов, включая уменьшение повреждения нейронов и содействие регенерации нейронов. Исследования показали, что на животных моделях инсульта или черепно-мозговой травмы использование грелина может уменьшить размер инфаркта или смягчить степень повреждения головного мозга, тем самым улучшая неврологические функциональные результаты. Грелин может служить дополнительной терапией при инсульте и черепно-мозговой травме, что еще больше улучшает результаты реабилитации пациентов.
Выводы
Как многофункциональный эндогенный пептид, грелин играет решающую роль в различных физиологических процессах, включая рост и развитие, энергетический обмен, функцию желудочно-кишечного тракта, гомеостаз сердечно-сосудистой системы и нейропротекцию.
Источники
[1] Басуни А., Абоелайнин М., Хамед Э. Структура и физиологические функции грелина [J]. Биомедицинский журнал научно-технических исследований, 2020, 31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ибрагим А. М. Грелин - Физиологические функции и регуляция [J]. Eur Endocrinol, 2015, 11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Хатиб Н., Гайдхан С., Гайдхан AM и др. Грелин: грелин как регуляторный пептид секреции гормона роста.[J]. Журнал клинических и диагностических исследований: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Брахмкхатри В., Прасанна С., Атрея Х. Система инсулиноподобных факторов роста при раке: новые таргетные методы лечения [J]. Biomed Research International, 2014, 2015. DOI: 10.1155/2015/538019.
[5] Штрассер Ф. Клиническое применение грелина.[J]. Текущий фармацевтический дизайн, 2012, 18, 31: 4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
