Imeandikwa na Cocer Peptides 
mwezi 1 uliopita
MAKALA NA TAARIFA ZOTE ZA BIDHAA ZINAZOTOLEWA KWENYE TOVUTI HII NI KWA AJILI YA KUSAMBAZA HABARI NA MAKUSUDI YA ELIMU PEKEE.
Bidhaa zinazotolewa kwenye tovuti hii zimekusudiwa kwa ajili ya utafiti wa vitro pekee. Utafiti wa in vitro (Kilatini: *in glass*, maana yake katika vyombo vya kioo) unafanywa nje ya mwili wa binadamu. Bidhaa hizi si za dawa, hazijaidhinishwa na Mamlaka ya Chakula na Dawa ya Marekani (FDA), na hazipaswi kutumiwa kuzuia, kutibu au kuponya hali yoyote ya matibabu, ugonjwa au maradhi. Ni marufuku kabisa na sheria kuingiza bidhaa hizi katika mwili wa binadamu au wanyama kwa namna yoyote.
Muhtasari
Tangu ugunduzi wake mnamo 1999, ghrelin imeibuka kama kitovu cha utafiti katika sayansi ya maisha kwa sababu ya kazi zake za kipekee za kisaikolojia na athari pana za kibaolojia. Ghrelin ina jukumu muhimu katika kudhibiti utolewaji wa homoni ya ukuaji (GH) na pia inahusika katika michakato mingi muhimu ya kisaikolojia, ikijumuisha usawa wa nishati, udhibiti wa hamu ya kula, utendakazi wa utumbo, homeostasis ya moyo na mishipa, na ulinzi wa neva.
Kielelezo 1 Homoni ya Ghrelin katika hali yake isiyofanya kazi (desacyl ghrelin) inabadilishwa kuwa umbo lake amilifu (acyl ghrelin).
Muundo na Usambazaji wa Ghrelin
(1) Muundo
Muundo wa Kemikali: Ghrelin ni polipeptidi inayoundwa na asidi amino 28, na muundo wake msingi unaonyesha uhifadhi wa juu katika spishi tofauti. Kwa binadamu, mfuatano wa asidi ya amino ya ghrelin ni GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Hulka yake ya kipekee ni urekebishaji wa oktanonia kwenye mabaki ya serine katika nafasi ya 3, ambayo ni muhimu kwa kuunganisha kwa ghrelin kwa kipokezi cha homoni ya ukuaji (GHS-R) na utumiaji wa shughuli zake za kibiolojia.
Isoma: Mbali na Ghrelin ya octanoylated ya kawaida, pia kuna Ghrelin ya deacetylated na isoma nyingine. Ingawa Ghrelin iliyoangaziwa haina urekebishaji wa oktanojia na haina uwezo wa kushikamana na GHS-R yenye mshikamano wa juu, utafiti umeonyesha kuwa inaweza kutoa athari za kibayolojia kupitia vipokezi au mifumo mingine isiyojulikana.
(2) Usambazaji
Usambazaji wa tishu: Ghrelin kimsingi huundwa na kutolewa na seli zinazotoa asidi katika tezi za fandasi ya tumbo na pia huonyeshwa katika tishu na viungo vingi, ikijumuisha utumbo mwembamba, kongosho, haipothalamasi, na tezi ya pituitari. Katika njia ya utumbo, viwango vya kujieleza kwa ghrelin hupungua hatua kwa hatua kutoka kwa tumbo hadi kwenye utumbo mdogo. Katika mfumo mkuu wa neva, ghrelin inaonyeshwa sana katika maeneo kama vile kiini cha arcuate na kiini cha paraventricular cha hypothalamus, ambacho kinahusishwa kwa karibu na udhibiti wa hamu ya chakula, kimetaboliki ya nishati, na udhibiti wa neuroendocrine.
Ujanibishaji wa seli: Katika tumbo, Ghrelin inaonyeshwa hasa katika seli za endokrini za mucosa ya tumbo, ambayo inaweza kutambua hali ya lishe ndani ya njia ya utumbo na kupeleka ishara kwa mfumo mkuu wa neva kupitia usiri wa Ghrelin. Katika tezi ya pituitari, Ghrelin inaweza moja kwa moja kuchukua hatua kwenye seli za ukuaji wa homoni ili kudhibiti kutolewa kwa homoni ya ukuaji.
Utaratibu wa Utekelezaji wa Peptidi ya Ukuaji wa Homoni
(1) Kufunga kwa Vipokezi
Njia ya kuashiria inayopatanishwa na GHS-R: Madhara ya kimsingi ya kibayolojia ya Ghrelin yanapatikana kwa kushikamana na kipokezi 1a kinachotoa homoni ya ukuaji (GHS-R1a). GHS-R1a ni kipokezi kilichounganishwa na protini ya G kinachosambazwa sana katika tezi ya pituitari, hypothalamus, na tishu zingine za pembeni. Inapojifunga kwa GHS-R1a, ghrelin huwasha protini za G, ambayo nayo huamsha phospholipase C (PLC) -inositol trisfosfati (IP3) -ioni ya kalsiamu (Ca⊃2;⁺) ya kuashiria njia, na kusababisha kuongezeka kwa intracellular Ca⊃2;⁺ mkusanyiko wa kazi za ukuaji na hatimaye kutoa homoni nyinginezo za ukuaji.
Taratibu zisizopatanishwa na GHS-R: Kando na GHS-R1a, tafiti zimeonyesha kuwa ghrelin inaweza pia kutoa athari za kibiolojia kupitia mwingiliano na vipokezi vingine au protini za utando.
Mchoro wa 2 Ghrelin hutoa athari zake kwenye hipothalamasi kupitia njia tatu tofauti.
(2) Udhibiti wa usemi wa jeni
Jeni zinazohusiana na mhimili wa hipothalami-pituitari: Ghrelin inaweza kudhibiti usemi wa jeni nyingi katika mhimili wa hipothalami-pituitari. Katika kiwango cha pituitari, ghrelin inaweza kudhibiti unukuzi wa jeni la ukuaji wa homoni, kukuza usanisi na kutolewa kwa homoni ya ukuaji. Katika hypothalamus, ghrelin inaweza kuathiri usemi wa homoni ya ukuaji-ikitoa (GHRH) na somatostatin (SS), kudhibiti kwa njia isiyo ya moja kwa moja kutolewa kwa homoni ya ukuaji kwa kurekebisha usiri wa GHRH na SS. Hasa, ghrelin inaweza kuchochea usiri wa GHRH huku ikizuia usiri wa SS, na hivyo kukuza kwa pamoja kutolewa kwa homoni ya ukuaji.
Jeni zinazohusiana na kimetaboliki ya nishati: Katika tishu za adipose na ini, ghrelin inadhibiti usemi wa jeni zinazohusiana na kimetaboliki ya nishati. Kwa mfano, ghrelin inaweza kudhibiti usemi wa kipokezi γ (PPARγ) kilichoamilishwa na proliferator peroxisome), kukuza utofautishaji wa adipocyte na lipogenesis; Wakati huo huo, katika ini, ghrelin inadhibiti usemi wa jeni zinazohusiana na gluconeogenesis, na kuathiri homeostasis ya viwango vya sukari ya damu.
Athari za kisaikolojia za peptidi inayotoa homoni ya ukuaji
(1) Kukuza kutolewa kwa homoni ya ukuaji
Kitendo cha moja kwa moja kwenye tezi ya pituitari: Ghrelin ni wakala mwenye uwezo wa kutoa homoni ya ukuaji ambayo hutenda moja kwa moja kwenye seli za ukuaji wa homoni katika tezi ya nje ya pituitari, kukuza usanisi na kutolewa kwa homoni ya ukuaji kupitia njia ya upatanishi ya GHS-R1a. Ikilinganishwa na homoni ya ukuaji-ikitoa (GHRH), ghrelin huchochea kutolewa kwa homoni ya ukuaji kwa haraka zaidi, na hizi mbili zina athari za synergistic. Chini ya hali ya kisaikolojia, ghrelin, GHRH, na somatostatin hudhibiti kwa pamoja uteaji wa pulsatile wa homoni ya ukuaji, kudumisha viwango vya kawaida vya ukuaji wa homoni.
Madhara katika ukuaji: Homoni ya ukuaji ina jukumu muhimu katika kukuza ukuaji wa mwili na ukuaji. Ghrelin huathiri ukuaji kwa njia isiyo ya moja kwa moja kwa kukuza utolewaji wa homoni ya ukuaji. Wakati wa utoto na ujana, usiri wa kawaida wa Ghrelin ni muhimu kwa michakato kama vile ukuaji wa mifupa na ukuaji wa misuli. Kwa wagonjwa walio na upungufu wa homoni ya ukuaji, viwango vya usiri wa ghrelini mara nyingi huwa chini. Utawala wa nje wa ghrelin au analogi zake unaweza kuongeza viwango vya ukuaji wa homoni na kukuza ukuaji na maendeleo.
(2) Udhibiti wa Umetaboli wa Nishati
Udhibiti wa Hamu: Ghrelin, inayojulikana kama 'homoni ya njaa,' ni molekuli muhimu inayoashiria kudhibiti hamu ya kula. Katika kiini cha arcuate cha hypothalamus, ghrelin hufungamana na vipokezi vya GHS-R1a kwenye neuropeptide Y (NPY)/neuroni zinazohusiana na protini (AgRP), kuchochea kutolewa kwa NPY na AgRP, na hivyo kuongeza hamu ya kula na kukuza ulaji wa chakula. Ghrelin pia huathiri kwa njia isiyo ya moja kwa moja hamu ya kula kwa kudhibiti shughuli za niuroni zinazotoa homoni ya kortikotropini (CRH) katika kiini cha paraventrikali ya hypothalamus. Wakati wa kufunga, viwango vya ghrelin huongezeka, na kusababisha njaa; baada ya kula, viwango vya ghrelin hupungua kwa kasi, na kuongeza hisia ya ukamilifu.
Udhibiti wa usawa wa nishati: Ghrelin pia inashiriki katika udhibiti wa kimetaboliki ya nishati, kudumisha usawa wa nishati ya mwili. Ghrelin inakuza lipolysis, huongeza oxidation ya asidi ya mafuta, na huongeza usambazaji wa nishati ya mwili. Ghrelin inazuia usiri wa insulini, inapunguza uchukuaji na utumiaji wa glukosi kwenye tishu za pembeni, na kuinua viwango vya sukari kwenye damu, na kuupa mwili vyanzo vya ziada vya nishati. Udhihirisho wa muda mrefu wa ghrelin unaweza kusababisha ulaji wa nishati kupita kiasi, mkusanyiko wa mafuta, na baadaye shida za kimetaboliki kama vile kunenepa kupita kiasi.
(3) Madhara katika utendaji kazi wa njia ya utumbo
Utoaji wa asidi ya tumbo na motility ya utumbo: Katika njia ya utumbo, ghrelin ina jukumu muhimu la udhibiti katika utoaji wa asidi ya tumbo na motility ya utumbo. Ghrelin huchochea seli za parietali za mucosa ya tumbo kutoa asidi ya tumbo, kudhibiti mazingira ya tindikali ndani ya tumbo, ambayo husaidia katika usagaji chakula na kunyonya. Ghrelin inakuza peristalsis ya utumbo, kuimarisha harakati za propulsive katika njia ya utumbo na kuharakisha uondoaji wa chakula kutoka kwa njia ya utumbo. Katika baadhi ya matatizo ya utumbo, kama vile dyspepsia na gastroparesis, viwango visivyo vya kawaida vya Ghrelin vinaweza kusababisha kukatika kwa utolewaji wa asidi ya tumbo na motility ya utumbo.
Ulinzi wa Mucosa ya utumbo: Ghrelin ina athari ya kinga kwenye mucosa ya utumbo. Inakuza kuenea na ukarabati wa seli za mucosal ya utumbo, huongeza kazi ya kizuizi cha mucosal, na hulinda dhidi ya uharibifu unaosababishwa na vitu vyenye madhara kama vile asidi ya tumbo na Helicobacter pylori. Katika mifano ya magonjwa kama vile vidonda vya tumbo na vidonda vya duodenal, utawala wa nje wa ghrelin huharakisha uponyaji wa vidonda na hupunguza kiwango cha uharibifu wa mucosal.
(4) Udhibiti wa mfumo wa moyo na mishipa
Udhibiti wa utendaji wa moyo: Ghrelin inaonyeshwa sana katika moyo na ina jukumu muhimu la udhibiti katika kazi ya moyo. Ghrelin huongeza contractility ya myocardial, huongeza pato la moyo, na inaboresha kazi ya kusukuma moyo. Katika mifano ya majeraha ya myocardial ischemia-reperfusion, ghrelin inapunguza apoptosis ya seli ya myocardial na nekrosisi, inapunguza ukubwa wa infarct, na inatoa athari ya moyo. Utaratibu wake unaweza kuhusishwa na uanzishaji wa njia za kuashiria kuishi ndani ya seli, kama vile njia ya kuashiria ya phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protini kinase B (Akt).
Udhibiti wa Mvutano wa Mishipa: Ghrelin inadhibiti mvutano wa mishipa na kudumisha shinikizo la damu imara. Hufanya kazi kwenye seli za misuli laini ya mishipa ili kuzuia athari za vitu vya vasoconstrictive kama vile angiotensin II, na kusababisha vasodilation, kupunguza upinzani wa mishipa ya pembeni, na hivyo kupunguza shinikizo la damu. Ghrelin pia huzuia usemi wa molekuli za wambiso wa seli za mishipa ya endothelial, kupunguza kujitoa na kupenya kwa seli za uchochezi, kutoa athari ya kinga ya mishipa, na kuzuia maendeleo ya atherosclerosis.
(5) Athari za Neuroprotective
Uhai na kuenea kwa Neuronal: Katika mfumo wa neva, ghrelin ina athari ya kinga kwenye neurons. Inakuza kuenea na kutofautisha kwa seli za shina za neural, huongeza idadi ya neurons, na kudumisha maendeleo ya kawaida na kazi ya mfumo wa neva. Katika mifano ya magonjwa ya mfumo wa neva kama vile ugonjwa wa Alzeima na ugonjwa wa Parkinson, ghrelin inaweza kuzuia apoptosisi ya nyuro, kupunguza miitikio ya neuroinflammatory, na kuboresha utendakazi wa utambuzi na mwendo. Taratibu zake za ulinzi wa neva zinaweza kuhusishwa na kudhibiti miitikio ya mfadhaiko wa kioksidishaji ndani ya seli, kuzuia njia za kuashiria apoptosi, na kukuza utolewaji wa neurotransmitters.
Udhibiti wa Neuroendocrine: Kama kipengele cha udhibiti wa neuroendocrine, Ghrelin inashiriki katika kudhibiti utendakazi wa mhimili wa hypothalamic-pituitari-adrenal (mhimili wa HPA). Chini ya hali ya mkazo, viwango vya juu vya ghrelini huzuia uanzishaji mwingi wa mhimili wa HPA, kupunguza usiri wa kotikosteroidi na hivyo kupunguza uharibifu unaosababishwa na mfadhaiko mwilini. Zaidi ya hayo, ghrelini hudhibiti mhimili wa hypothalamic-pituitari-tezi (mhimili wa HPT) na mhimili wa hypothalamic-pituitari-gonadali (mhimili wa HPG), kudumisha homeostasis ya mfumo wa neuroendocrine.
(6) Athari zingine za kisaikolojia
Udhibiti wa Kinga: Ghrelin pia ina jukumu katika mfumo wa kinga. Inaweza kudhibiti utendakazi wa seli za kinga, kukuza uenezaji na utofautishaji wa lymphocyte, na kuongeza uwezo wa mwitikio wa kinga ya mwili. Katika hali ya uchochezi, ghrelin inaweza kuzuia kutolewa kwa saitokini za uchochezi, kama vile tumor necrosis factor-α (TNF-α) na interleukin-6 (IL-6), na hivyo kupunguza majibu ya uchochezi na kutoa athari za kinga na kupinga uchochezi.
Udhibiti wa Kimetaboliki ya Mifupa: Ghrelin ina athari za udhibiti juu ya kimetaboliki ya mfupa. Inakuza kuenea na kutofautisha kwa osteoblasts, inhibitisha shughuli za osteoclasts, na hivyo kuongeza wingi wa mfupa na kukuza malezi ya mfupa. Kwa wagonjwa walio na osteoporosis, viwango vya ghrelin mara nyingi hupunguzwa, na kupendekeza kuwa ghrelin inaweza kuhusishwa na maendeleo ya osteoporosis. Utawala wa nje wa ghrelin au analogi zake unaweza kutoa mbinu mpya za matibabu kwa osteoporosis.
Matumizi ya Peptidi Inayotoa Homoni ya Ukuaji
(1) Maombi ya Tiba ya Kliniki
Upungufu wa Homoni ya Ukuaji: Kwa wagonjwa walio na upungufu wa homoni ya ukuaji, Ghrelin na mifano yake inaweza kutumika kama mawakala wa matibabu. Kwa kuchochea kutolewa kwa homoni ya ukuaji, wanakuza ukuaji na maendeleo kwa wagonjwa. Ikilinganishwa na tiba ya uingizwaji ya homoni za ukuaji wa kitamaduni, Ghrelin na mifano yake hutoa usalama bora na ustahimilivu, na inaweza kukuza ukuaji kwa njia inayofaa zaidi ya kisaikolojia kwa kudhibiti utolewaji wa homoni ya ukuaji endogenous.
Kielelezo 3 Udhibiti wa Endocrine wa GH na blockade ya matibabu.
Magonjwa ya Kimetaboliki
Unene na Kisukari: Katika matibabu ya unene, ingawa Ghrelin inajulikana kama 'homoni ya njaa,' kudhibiti viwango vya Ghrelin au njia zake za kuashiria inaweza kuboresha kimetaboliki ya nishati, kupunguza hamu ya kula, na kufikia kupoteza uzito. Kukuza wapinzani wa vipokezi vya Ghrelin ili kuzuia kumfunga Ghrelin kwa vipokezi kunaweza kukandamiza hamu ya kula na kupunguza ulaji wa chakula. Kwa wagonjwa wa kisukari, Ghrelin inaweza kuwa na athari ya manufaa kwenye viwango vya sukari ya damu kupitia njia kama vile kudhibiti utolewaji wa insulini na kuboresha upinzani wa insulini. Utawala wa nje wa Ghrelin huboresha udhibiti wa glukosi katika damu na unyeti wa insulini katika panya wa kisukari, na kutoa maarifa mapya kwa matibabu ya kisukari.
Ugonjwa wa kimetaboliki: Ugonjwa wa kimetaboliki ni kundi la magonjwa yanayojulikana na fetma, shinikizo la damu, hyperglycemia, na dyslipidemia. Kwa sababu ya jukumu lake katika kimetaboliki ya nishati na udhibiti wa moyo na mishipa, ghrelin inaweza kuwa lengo linalowezekana la kutibu ugonjwa wa kimetaboliki. Kwa kudhibiti viwango vya ghrelini, inaweza kuwezekana kuboresha wakati huo huo viashiria vingi vya shida ya kimetaboliki kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kimetaboliki, kama vile kupoteza uzito, kupunguza shinikizo la damu, na uboreshaji wa sukari ya damu na upungufu wa lipid.
Magonjwa ya njia ya utumbo:
Dyspepsia na gastroparesis inayofanya kazi: Kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa dyspepsia na gastroparesis, ghrelin na analogi zake zinaweza kuboresha dalili za usagaji chakula na kuharakisha uondoaji wa tumbo kwa kukuza motility ya utumbo na kuongeza utolewaji wa asidi ya tumbo. Matumizi ya analogi za ghrelin yanaweza kupunguza kwa ufanisi dalili kama vile maumivu ya sehemu ya juu ya tumbo na uvimbe kwa wagonjwa walio na dyspepsia ya utendaji, na hivyo kuboresha ubora wa maisha yao.
Vidonda vya utumbo: Kwa sababu ya athari ya kinga ya Ghrelin kwenye mucosa ya utumbo, inaweza kukuza uponyaji wa kidonda na hivyo kuwa na thamani ya maombi katika matibabu ya vidonda vya utumbo. Utawala wa nje wa Ghrelin au analogi zake unaweza kuharakisha mchakato wa kutengeneza kidonda na kupunguza kurudia kwa kidonda.
Magonjwa ya moyo na mishipa:
Jeraha la myocardial ischemia-reperfusion: Katika matibabu ya jeraha la myocardial ischemia-reperfusion, Ghrelin, kwa sababu ya athari zake za kinga ya moyo, ina ahadi kama wakala wa matibabu wa riwaya. Kwa kusimamia Ghrelin au analogi zake kabla au wakati wa upenyezaji wa ischemia ya myocardial, inaweza kupunguza uharibifu wa seli ya myocardial, kupunguza ukubwa wa infarct, na kuboresha utendaji wa moyo. Majaribio ya wanyama na matokeo ya majaribio ya kimatibabu yameonyesha matokeo ya kuahidi, yakitoa mikakati mipya ya matibabu ya jeraha la myocardial ischemia-reperfusion.
Kushindwa kwa moyo: Kwa wagonjwa wenye kushindwa kwa moyo, viwango vya Ghrelin mara nyingi hupunguzwa na kuhusishwa na ukali wa kushindwa kwa moyo. Kuongezewa na Ghrelin au analogi zake kunaweza kuboresha utendakazi wa moyo kwa wagonjwa wenye kushindwa kwa moyo kwa kuimarisha contractility ya myocardial, kuboresha kimetaboliki ya nishati ya moyo, na kuzuia apoptosis ya seli ya myocardial, na hivyo kuimarisha ubora wa maisha ya wagonjwa na viwango vya kuishi.
Magonjwa ya Neurodegenerative:
Ugonjwa wa Alzeima na Ugonjwa wa Parkinson: Kwa kuzingatia athari za kinga za neva za Ghrelin, inashikilia thamani inayoweza kutumika katika matibabu ya magonjwa ya mfumo wa neva kama vile ugonjwa wa Alzeima na ugonjwa wa Parkinson. Kwa kusimamia Ghrelin au analogi zake, inaweza kuzuia apoptosis ya nyuro, kupunguza majibu ya neuroinflammatory, na kuboresha utendakazi wa utambuzi na motor wa wagonjwa.
Kiharusi na Jeraha la Kiwewe la Ubongo: Katika majeraha makubwa ya neva kama vile kiharusi na jeraha la kiwewe la ubongo, Ghrelin inaweza kutoa athari za kinga ya neva kupitia mifumo ikijumuisha kupunguza uharibifu wa nyuroni na kukuza kuzaliwa upya kwa neva. Uchunguzi umeonyesha kuwa katika mifano ya wanyama ya kiharusi au jeraha la kiwewe la ubongo, matumizi ya Ghrelin yanaweza kupunguza ukubwa wa infarct au kupunguza kiwango cha uharibifu wa ubongo, na hivyo kuboresha matokeo ya utendaji wa neva. Ghrelin inaweza kutumika kama tiba ya kiambatanisho kwa kiharusi na jeraha la kiwewe la ubongo, ikiboresha zaidi matokeo ya ukarabati wa wagonjwa.
Hitimisho
Kama peptidi endojeni yenye kazi nyingi, Ghrelin ina jukumu muhimu katika michakato mbalimbali ya kisaikolojia, ikiwa ni pamoja na ukuaji na maendeleo, kimetaboliki ya nishati, utendaji kazi wa utumbo, mfumo wa moyo na mishipa ya homeostasis, na ulinzi wa neva.
Vyanzo
[1] Basuny A, Aboelaini M, Hamed E. Muundo na Kazi za Kifiziolojia za Ghrelin[J]. Jarida la Biomedical la Utafiti wa Kisayansi na Kiufundi, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Kazi za Kifiziolojia na Udhibiti[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelin: ghrelin kama Peptidi inayodhibiti katika usiri wa homoni ya ukuaji.[J]. Jarida la Utafiti wa Kitabibu na Uchunguzi : Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Mfumo wa Kipengele cha Ukuaji wa Insulini katika Saratani: Tiba Zilizolengwa Riwaya[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Utumizi wa kimatibabu wa ghrelin.[J]. Muundo wa Sasa wa Dawa, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
