kirjoittanut Cocer Peptides 
1 kuukausi sitten
KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Yleiskatsaus
Vuonna 1999 tehdystä löydöstä lähtien greliini on noussut biotieteiden tutkimuksen keskipisteeksi ainutlaatuisten fysiologisten toimintojensa ja laajojen biologisten vaikutustensa ansiosta. Greliinillä on ratkaiseva rooli kasvuhormonin (GH) vapautumisen säätelyssä ja se on myös mukana useissa tärkeissä fysiologisissa prosesseissa, mukaan lukien energiatasapaino, ruokahalun säätely, ruoansulatuskanavan toiminta, kardiovaskulaarinen homeostaasi ja hermosolujen suojaus.
Kuva 1 Greliinihormoni inaktiivisessa muodossaan (desasyyligreliini) muuttuu aktiiviseksi muotoonsa (asyyligreliiniksi).
Ghreliinin rakenne ja jakautuminen
(1) Rakenne
Kemiallinen koostumus: Ghrelin on polypeptidi, joka koostuu 28 aminohaposta, ja sen primäärirakenne osoittaa suurta säilyvyyttä eri lajeissa. Ihmisillä greliinin aminohapposekvenssi on GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Sen ainutlaatuinen ominaisuus on oktanoylaatiomodifikaatio seriinitähteessä asemassa 3, mikä on ratkaisevan tärkeää greliinin sitoutumiselle kasvuhormonia vapauttavaan hormonireseptoriin (GHS-R) ja sen biologisen aktiivisuuden käyttämiselle.
Isomeerit: Klassisen oktanoyloidun greliinin lisäksi on myös deasetyloitua greliiniä ja muita isomeerejä. Vaikka deasetyloidulta greliiniltä puuttuu oktanoylaatiomodifikaatio eikä sillä ole kykyä sitoutua GHS-R:ään suurella affiniteetilla, tutkimukset ovat osoittaneet, että se voi aiheuttaa biologisia vaikutuksia muiden tuntemattomien reseptorien tai mekanismien kautta.
(2) Jakelu
Jakauma kudoksiin: Greliiniä syntetisoivat ja erittävät ensisijaisesti happoa erittävät solut mahalaukun pohjarauhasissa, ja se ilmentyy myös useissa kudoksissa ja elimissä, mukaan lukien ohutsuolessa, haimassa, hypotalamuksessa ja aivolisäkkeessä. Ruoansulatuskanavassa greliinin ilmentymistasot laskevat asteittain mahalaukusta ohutsuoleen. Keskushermostossa greliini ekspressoituu voimakkaasti alueilla, kuten hypotalamuksen kaarevassa ytimessä ja paraventrikulaarisessa ytimessä, jotka liittyvät läheisesti ruokahalun säätelyyn, energian aineenvaihduntaan ja neuroendokriiniseen säätelyyn.
Solujen sijainti: mahalaukussa greliiniä ilmentyy ensisijaisesti mahalaukun limakalvon endokriinisissä soluissa, jotka voivat havaita ravitsemustilan ruoansulatuskanavassa ja välittää signaaleja keskushermostoon greliinierityksen kautta. Aivolisäkkeessä ghreliini voi vaikuttaa suoraan kasvuhormonisoluihin kasvuhormonin vapautumisen säätelemiseksi.
Kasvuhormonia vapauttavan peptidin vaikutusmekanismi
(1) Sitoutuminen reseptoreihin
GHS-R-välitteinen signalointireitti: Ghrelinin ensisijaiset biologiset vaikutukset saavutetaan sitoutumalla kasvuhormonia vapauttavaan hormonireseptoriin 1a (GHS-R1a). GHS-R1a on G-proteiiniin kytketty reseptori, joka on laajalti jakautunut aivolisäkkeessä, hypotalamuksessa ja muissa ääreiskudoksissa. Sitoutuessaan GHS-R1a:han greliini aktivoi G-proteiineja, jotka puolestaan aktivoivat fosfolipaasi C (PLC)-inositolitrifosfaatti (IP3)-kalsiumioni (Ca⊃2;⁺) -signalointireitin, mikä johtaa solunsisäisen Ca⊃2:n ja fysiologisten muiden hormonien vapautumista edistävien pitoisuuksien ja viime kädessä säätelevien hormonien lisääntymiseen.
Ei-GHS-R-välitteiset mekanismit: GHS-R1a:n lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että greliinillä voi olla myös biologisia vaikutuksia vuorovaikutuksessa muiden reseptorien tai kalvoproteiinien kanssa.
Kuva 2 Ghrelin vaikuttaa hypotalamukseen kolmen eri reitin kautta.
(2) Geeniekspression säätely
Hypotalamus-aivolisäke-akseliin liittyvät geenit: Ghrelin voi säädellä useiden geenien ilmentymistä hypotalamus-aivolisäke-akselilla. Aivolisäkkeen tasolla greliini voi säädellä kasvuhormonigeenin transkriptiota, mikä edistää kasvuhormonin synteesiä ja vapautumista. Hypotalamuksessa greliini voi vaikuttaa kasvuhormonia vapauttavan hormonin (GHRH) ja somatostatiinin (SS) ilmentymiseen, sääteleen epäsuorasti kasvuhormonin vapautumista moduloimalla GHRH:n ja SS:n eritystä. Erityisesti greliini voi stimuloida GHRH-eritystä samalla kun se estää SS-eritystä, mikä edistää synergistisesti kasvuhormonin vapautumista.
Energia-aineenvaihduntaan liittyvät geenit: Rasvakudoksessa ja maksassa greliini säätelee energia-aineenvaihduntaan liittyvien geenien ilmentymistä. Esimerkiksi greliini voi lisätä peroksisomiproliferaattorin aktivoiman y-reseptorin (PPARy) ilmentymistä edistäen rasvasolujen erilaistumista ja lipogeneesiä; samanaikaisesti greliini säätelee maksassa glukoneogeneesiin liittyvien geenien ilmentymistä, mikä vaikuttaa veren glukoositasojen homeostaasiin.
Kasvuhormonia vapauttavan peptidin fysiologiset vaikutukset
(1) Kasvuhormonin vapautumisen edistäminen
Suora vaikutus aivolisäkkeeseen: Ghreliini on voimakas kasvuhormonia vapauttava aine, joka vaikuttaa suoraan aivolisäkkeen etuosan kasvuhormonisoluihin edistäen kasvuhormonin synteesiä ja vapautumista GHS-R1a-välitteisen signalointireitin kautta. Kasvuhormonia vapauttavaan hormoniin (GHRH) verrattuna greliini stimuloi kasvuhormonin vapautumista nopeammin, ja näillä kahdella on synergistinen vaikutus. Fysiologisissa olosuhteissa greliini, GHRH ja somatostatiini säätelevät yhdessä kasvuhormonin sykkivää eritystä ylläpitäen normaalit kasvuhormonitasot.
Vaikutukset kasvuun: Kasvuhormonilla on keskeinen rooli kehon kasvun ja kehityksen edistämisessä. Ghreliini vaikuttaa epäsuorasti kasvuun edistämällä kasvuhormonin vapautumista. Lapsuudessa ja nuoruudessa normaali greliinin eritys on ratkaisevan tärkeää luuston kasvun ja lihasten kehityksen kaltaisille prosesseille. Potilailla, joilla on kasvuhormonin puutos, greliinin eritystasot ovat usein alhaiset. Greliinin tai sen analogien eksogeeninen antaminen voi tehokkaasti lisätä kasvuhormonitasoja ja edistää kasvua ja kehitystä.
(2) Energia-aineenvaihdunnan sääntely
Ruokahalun säätely: Ghrelin, joka tunnetaan nimellä 'nälkähormoni', on tärkeä ruokahalua säätelevä signaalimolekyyli. Hypotalamuksen kaaressa ytimessä greliini sitoutuu GHS-R1a-reseptoreihin neuropeptidi Y (NPY)/agoutiin liittyvän proteiinin (AgRP) hermosoluissa stimuloiden NPY:n ja AgRP:n vapautumista, mikä lisää ruokahalua ja edistää ruoan saantia. Ghreliini vaikuttaa myös epäsuorasti ruokahaluun säätelemällä kortikotropiinia vapauttavan hormonin (CRH) hermosolujen toimintaa hypotalamuksen paraventrikulaarisessa ytimessä. Paaston aikana greliinitasot nousevat, mikä laukaisee nälän; syömisen jälkeen greliinitasot laskevat nopeasti, mikä lisää kylläisyyden tunnetta.
Energiatasapainon säätely: Ghrelin osallistuu myös energia-aineenvaihdunnan säätelyyn ja ylläpitää kehon energiatasapainoa. Greliini edistää lipolyysiä, lisää rasvahappojen hapettumista ja tehostaa kehon energian saantia. Greliini estää insuliinin erittymistä, vähentää perifeeristen kudosten ottoa ja glukoosin käyttöä sekä nostaa verensokeritasoja, mikä tarjoaa elimistölle lisäenergianlähteitä. Krooninen korkea greliinin ilmentyminen voi johtaa liialliseen energian saantiin, rasvan kertymiseen ja sitä kautta aineenvaihduntahäiriöihin, kuten liikalihavuuteen.
(3) Vaikutukset maha-suolikanavan toimintaan
Mahahapon eritys ja ruoansulatuskanavan motiliteetti: Ruoansulatuskanavassa greliinillä on ratkaiseva säätelyrooli mahahapon erittymisessä ja maha-suolikanavan motiliteettissa. Greliini stimuloi mahalaukun limakalvon parietaalisoluja erittämään mahahappoa, sääteleen mahalaukun hapanta ympäristöä, mikä auttaa ruoansulatuksessa ja imeytymisessä. Ghrelin edistää maha-suolikanavan peristaltiikkaa, tehostaen propulsiivisia liikkeitä maha-suolikanavassa ja nopeuttaen ruoan tyhjenemistä maha-suolikanavasta. Tietyissä ruoansulatuskanavan häiriöissä, kuten toiminnallisessa dyspepsiassa ja gastropareesissa, epänormaalit greliinitasot voivat johtaa mahahapon erittymisen ja ruoansulatuskanavan motiliteettihäiriöihin.
Ruoansulatuskanavan limakalvon suojaus: Ghreliinillä on suojaava vaikutus maha-suolikanavan limakalvolle. Se edistää maha-suolikanavan limakalvosolujen lisääntymistä ja korjausta, tehostaa limakalvon estetoimintoa ja suojaa haitallisten aineiden, kuten mahahapon ja Helicobacter pylorin, aiheuttamilta vaurioilta. Sairausmalleissa, kuten maha- ja pohjukaissuolihaavaissa, greliinin eksogeeninen anto nopeuttaa haavan paranemista ja vähentää limakalvovaurion laajuutta.
(4) Sydän- ja verisuonijärjestelmän säätely
Sydämen toiminnan säätely: Ghreliiniä esiintyy laajasti sydämessä ja sillä on tärkeä säätelyrooli sydämen toiminnassa. Greliini parantaa sydänlihaksen supistumiskykyä, lisää sydämen minuuttitilavuutta ja parantaa sydämen pumppaustoimintaa. Sydänlihaksen iskemia-reperfuusiovauriomalleissa greliini vähentää sydänlihassolujen apoptoosia ja nekroosia, pienentää infarktin kokoa ja sillä on sydäntä suojaava vaikutus. Sen mekanismi voi liittyä solunsisäisten eloonjäämissignalointireittien, kuten fosfoinositidi-3-kinaasin (PI3K)/proteiinikinaasi B:n (Akt) signalointireitin, aktivoitumiseen.
Verisuonten jännityksen säätely: Ghrelin säätelee verisuonten jännitystä ja ylläpitää vakaata verenpainetta. Se vaikuttaa verisuonten sileisiin lihassoluihin estämällä verisuonia supistavien aineiden, kuten angiotensiini II:n, vaikutuksia aiheuttaen verisuonten laajentumista, vähentäen perifeeristä verisuonten vastusta ja siten alentaen verenpainetta. Ghreliini estää myös verisuonten endoteelisolujen adheesiomolekyylien ilmentymistä vähentäen tulehdussolujen tarttumista ja tunkeutumista, aikaansaaden verisuonia suojaavan vaikutuksen ja estämällä ateroskleroosin kehittymisen.
(5) Neuroprotektiiviset vaikutukset
Hermoston selviytyminen ja lisääntyminen: Hermostossa greliinillä on suojaava vaikutus hermosoluihin. Se edistää hermoston kantasolujen lisääntymistä ja erilaistumista, lisää hermosolujen määrää ja ylläpitää hermoston normaalia kehitystä ja toimintaa. Neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin taudin, malleissa greliini voi estää hermosolujen apoptoosia, vähentää hermoston tulehdusvasteita ja parantaa kognitiivisia ja motorisia toimintoja. Sen neuroprotektiiviset mekanismit voivat liittyä solunsisäisten oksidatiivisten stressivasteiden säätelyyn, apoptoosin signalointireittien estämiseen ja välittäjäaineiden vapautumisen edistämiseen.
Neuroendokriininen säätely: Neuroendokriinisena säätelytekijänä Ghrelin osallistuu hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin (HPA-akseli) toiminnan säätelyyn. Stressiolosuhteissa kohonneet greliinitasot estävät HPA-akselin liiallista aktivaatiota, vähentäen kortikosteroidien eritystä ja siten lieventäen stressin aiheuttamia vaurioita keholle. Lisäksi greliini säätelee hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasakselia (HPT-akseli) ja hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasakselia (HPG-akseli) ylläpitäen neuroendokriinisen järjestelmän homeostaasia.
(6) Muut fysiologiset vaikutukset
Immuunijärjestelmän säätely: Ghreliinillä on myös rooli immuunijärjestelmässä. Se voi säädellä immuunisolujen toimintaa, edistää lymfosyyttien lisääntymistä ja erilaistumista sekä parantaa kehon immuunivastekykyä. Tulehduksellisissa tiloissa greliini voi estää tulehduksellisten sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä-a:n (TNF-a) ja interleukiini-6:n (IL-6), vapautumisen vähentäen siten tulehdusvasteita ja aikaansaaden immunomodulatorisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia.
Luun aineenvaihdunnan säätely: Ghreliinillä on sääteleviä vaikutuksia luun aineenvaihduntaan. Se edistää osteoblastien lisääntymistä ja erilaistumista, estää osteoklastien toimintaa, mikä lisää luumassaa ja edistää luun muodostumista. Osteoporoosipotilailla greliinitasot ovat usein alentuneet, mikä viittaa siihen, että greliini saattaa liittyä osteoporoosin kehittymiseen. Greliinin tai sen analogien eksogeeninen anto voi tarjota uusia terapeuttisia strategioita osteoporoosiin.
Kasvuhormonia vapauttavan peptidin sovellukset
(1) Kliiniset terapeuttiset sovellukset
Kasvuhormonin puutos: Ghrelin ja sen analogit voivat toimia terapeuttisina aineina potilaille, joilla on kasvuhormonin puutos. Stimuloimalla kasvuhormonin vapautumista ne edistävät potilaiden kasvua ja kehitystä. Perinteiseen kasvuhormonikorvaushoitoon verrattuna Ghrelin ja sen analogit tarjoavat paremman turvallisuuden ja siedettävyyden ja voivat edistää kasvua fysiologisesti sopivammalla tavalla säätelemällä endogeenisen kasvuhormonin eritystä.
Kuva 3 GH:n endokriininen säätely ja terapeuttinen esto.
Metaboliset sairaudet
Liikalihavuus ja diabetes: Vaikka greliiniä kutsutaan liikalihavuuden hoidossa 'nälkähormoniksi', greliinitasojen tai sen signaalireittien säätely voi parantaa energian aineenvaihduntaa, vähentää ruokahalua ja saavuttaa painonpudotuksen. Greliinireseptorin antagonistien kehittäminen estämään greliinin sitoutumista reseptoreihin voi tukahduttaa ruokahalua ja vähentää ruoan saantia. Diabeetikoilla Ghrelinillä voi olla edullisia vaikutuksia verensokeritasoihin sellaisten mekanismien kautta, kuten säätelemällä insuliinin eritystä ja parantamalla insuliiniresistenssiä. Ghrelinin eksogeeninen anto parantaa verensokerin hallintaa ja insuliiniherkkyyttä diabeettisilla rotilla tarjoten uusia oivalluksia diabeteksen hoitoon.
Metabolinen oireyhtymä: Metabolinen oireyhtymä on ryhmä sairauksia, joille on ominaista liikalihavuus, kohonnut verenpaine, hyperglykemia ja dyslipidemia. Greliinistä voi tulla potentiaalinen kohde metabolisen oireyhtymän hoidossa, koska sen rooli energia-aineenvaihdunnassa ja kardiovaskulaarisessa säätelyssä on. Säätelemällä greliinitasoja voi olla mahdollista samanaikaisesti parantaa useita metabolisen häiriön indikaattoreita potilailla, joilla on metabolinen oireyhtymä, kuten painonpudotus, verenpaineen lasku ja verensokeri- ja lipidipoikkeavuuksien paraneminen.
Ruoansulatuskanavan sairaudet:
Funktionaalinen dyspepsia ja gastropareesi: Potilaille, joilla on toiminnallinen dyspepsia ja gastropareesi, greliini ja sen analogit voivat parantaa ruoansulatusoireita ja nopeuttaa mahalaukun tyhjenemistä edistämällä ruoansulatuskanavan motiliteettia ja lisäämällä mahahapon eritystä. Greliinianalogien käyttö voi tehokkaasti lievittää oireita, kuten ylävatsakipua ja turvotusta potilailla, joilla on toiminnallinen dyspepsia, mikä parantaa heidän elämänlaatuaan.
Ruoansulatuskanavan haavaumat: Ghrelinin maha-suolikanavan limakalvoa suojaavan vaikutuksen ansiosta se voi edistää haavaumien paranemista ja siten sillä on potentiaalista käyttöarvoa maha-suolikanavan haavaumien hoidossa. Ghrelinin tai sen analogien eksogeeninen antaminen voi nopeuttaa haavan korjausprosessia ja vähentää haavan uusiutumista.
Sydän- ja verisuonitaudit:
Sydänlihaksen iskemia-reperfuusiovaurio: Sydänlihaksen iskemia-reperfuusiovaurion hoidossa Ghrelinillä on sydäntä suojaavien vaikutustensa vuoksi lupaus uutena terapeuttisena aineena. Kun Ghreliiniä tai sen analogeja annetaan ennen sydänlihaksen iskemia-reperfuusiota tai sen aikana, se voi vähentää sydänlihassolujen vaurioita, minimoida infarktin koon ja parantaa sydämen toimintaa. Eläinkokeet ja kliiniset kokeet ovat osoittaneet lupaavia tuloksia, jotka tarjoavat uusia strategioita sydänlihaksen iskemia-reperfuusiovaurion hoitoon.
Sydämen vajaatoiminta: Potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, greliinitasot ovat usein alentuneet ja korreloivat sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa. Ghreliinin tai sen analogien täydentäminen voi parantaa sydämen toimintaa sydämen vajaatoimintapotilailla tehostamalla sydänlihaksen supistumiskykyä, parantamalla sydämen energia-aineenvaihduntaa ja estämällä sydänlihaksen solujen apoptoosia, mikä parantaa potilaiden elämänlaatua ja eloonjäämisastetta.
Neurodegeneratiiviset sairaudet:
Alzheimerin tauti ja Parkinsonin tauti: Ghrelinin hermoja suojaavien vaikutusten vuoksi sillä on potentiaalista sovellusarvoa hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin taudin, hoidossa. Ghreliiniä tai sen analogeja antamalla se voi estää hermosolujen apoptoosia, vähentää hermoston tulehdusvasteita ja parantaa potilaiden kognitiivisia ja motorisia toimintoja.
Aivohalvaus ja traumaattinen aivovamma: Akuuteissa neurologisissa vammoissa, kuten aivohalvauksessa ja traumaattisissa aivovaurioissa, Ghrelinillä voi olla hermostoa suojaavia vaikutuksia mekanismeilla, kuten hermosolujen vaurioiden vähentämisellä ja hermoston regeneraatiolla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että aivohalvauksen tai traumaattisen aivovamman eläinmalleissa greliinin käyttö voi pienentää infarktin kokoa tai lieventää aivovaurion laajuutta, mikä parantaa neurologisia toiminnallisia tuloksia. Ghreliini voi toimia aivohalvauksen ja traumaattisen aivovaurion lisähoitona, mikä parantaa entisestään potilaiden kuntoutuksen tuloksia.
Johtopäätökset
Monikäyttöisenä endogeenisenä peptidinä greliinillä on ratkaiseva rooli erilaisissa fysiologisissa prosesseissa, mukaan lukien kasvu ja kehitys, energia-aineenvaihdunta, ruoansulatuskanavan toiminta, sydän- ja verisuonijärjestelmän homeostaasi ja hermosolujen suojaus.
Lähteet
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Ghrelinin rakenne ja fysiologiset toiminnot [J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020, 31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fysiologiset toiminnot ja säätely[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et ai. Ghreliini: greliini säätelevänä peptidinä kasvuhormonin erittymisessä.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research : Jcdr, 2014, 8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insuliinin kaltainen kasvutekijäjärjestelmä syövässä: uusia kohdennettuja hoitoja[J]. Biomed Research International, 2014, 2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Greliinin kliininen sovellus.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
