Autor: Cocer Peptides 
1 kuu tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülevaade
Alates selle avastamisest 1999. aastal on greliin oma ainulaadsete füsioloogiliste funktsioonide ja laiaulatuslike bioloogiliste mõjude tõttu tõusnud bioteaduste uurimise keskpunktiks. Grelin mängib otsustavat rolli kasvuhormooni (GH) vabanemise reguleerimisel ja osaleb ka mitmetes olulistes füsioloogilistes protsessides, sealhulgas energia tasakaalus, söögiisu reguleerimises, seedetrakti funktsioonis, kardiovaskulaarses homöostaasis ja neuroprotektsioonis.
Joonis 1 Greliini hormoon inaktiivsel kujul (desatsüülgreliin) muundatakse aktiivseks vormiks (atsüülgreliin).
Ghreliini struktuur ja levik
(1) Struktuur
Keemiline koostis: Ghrelin on 28 aminohappest koosnev polüpeptiid, mille primaarne struktuur on erinevate liikide puhul kõrge säilivusajaga. Inimestel on greliini aminohappejärjestus GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Selle ainulaadne omadus on oktanoüülimise modifikatsioon seriinijäägil positsioonis 3, mis on ülioluline greliini seondumiseks kasvuhormooni vabastava hormooni retseptoriga (GHS-R) ja selle bioloogilise aktiivsuse avaldamiseks.
Isomeerid: Lisaks klassikalisele oktanoüülitud greliinile on olemas ka deatsetüülitud greliini ja teisi isomeere. Kuigi deatsetüülitud greliinil puudub oktanoüülimise modifikatsioon ja see ei oma võimet GHS-R-ga kõrge afiinsusega seonduda, on uuringud näidanud, et see võib avaldada bioloogilist mõju teiste tundmatute retseptorite või mehhanismide kaudu.
(2) Levitamine
Kudede jaotumine: Greliini sünteesivad ja sekreteerivad peamiselt hapet sekreteerivad rakud mao põhjanäärmetes ning seda ekspresseeritakse ka mitmetes kudedes ja elundites, sealhulgas peensooles, kõhunäärmes, hüpotalamuses ja hüpofüüsis. Seedetraktis väheneb greliini ekspressioonitase järk-järgult maost peensoolde. Kesknärvisüsteemis ekspresseerub greliin tugevalt sellistes piirkondades nagu hüpotalamuse kaarekujuline tuum ja paraventrikulaarne tuum, mis on tihedalt seotud söögiisu reguleerimise, energia metabolismi ja neuroendokriinse regulatsiooniga.
Rakuline lokaliseerimine: maos ekspresseeritakse greliini peamiselt mao limaskesta endokriinsetes rakkudes, mis suudavad tuvastada seedetrakti toitumisseisundit ja edastada ghreliini sekretsiooni kaudu signaale kesknärvisüsteemile. Hüpofüüsis võib greliin kasvuhormooni vabanemise reguleerimiseks otseselt mõjutada kasvuhormooni rakke.
Kasvuhormooni vabastava peptiidi toimemehhanism
(1) Seondumine retseptoritega
GHS-R-vahendatud signaalirada: Ghrelini esmased bioloogilised toimed saavutatakse seondumise kaudu kasvuhormooni vabastava hormooni retseptoriga 1a (GHS-R1a). GHS-R1a on G-valguga seotud retseptor, mis on laialt levinud hüpofüüsis, hüpotalamuses ja teistes perifeersetes kudedes. Seondumisel GHS-R1a-ga aktiveerib greliin G-valgud, mis omakorda aktiveerivad fosfolipaas C (PLC)-inositooltrifosfaadi (IP3)-kaltsiumiooni (Ca⊃2;⁺) signaaliülekande, mis viib rakusisese Ca22-ga ja füsioloogilisi funktsioone soodustava kasvuhormoonide vabanemise tõusuni.
Mitte-GHS-R-vahendatud mehhanismid: Lisaks GHS-R1a-le on uuringud näidanud, et greliin võib avaldada bioloogilist mõju ka interaktsioonide kaudu teiste retseptorite või membraanivalkudega.
Joonis 2 Ghrelin avaldab oma mõju hüpotalamusele kolme erineva raja kaudu.
(2) Geeniekspressiooni reguleerimine
Hüpotalamuse-hüpofüüsi teljega seotud geenid: Ghrelin võib reguleerida mitme geeni ekspressiooni hüpotalamuse-hüpofüüsi teljel. Hüpofüüsi tasemel võib greliin ülesreguleerida kasvuhormooni geeni transkriptsiooni, soodustades kasvuhormooni sünteesi ja vabanemist. Hüpotalamuses võib greliin mõjutada kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) ja somatostatiini (SS) ekspressiooni, reguleerides kaudselt kasvuhormooni vabanemist, moduleerides GHRH ja SS sekretsiooni. Täpsemalt võib greliin stimuleerida GHRH sekretsiooni, pärssides samal ajal SS sekretsiooni, soodustades seeläbi sünergistlikult kasvuhormooni vabanemist.
Energia metabolismiga seotud geenid: rasvkoes ja maksas reguleerib greliin energia metabolismiga seotud geenide ekspressiooni. Näiteks võib greliin ülesreguleerida peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori γ (PPARγ) ekspressiooni, soodustades adipotsüütide diferentseerumist ja lipogeneesi; samal ajal reguleerib greliin maksas glükoneogeneesiga seotud geenide ekspressiooni, mõjutades vere glükoositaseme homöostaasi.
Kasvuhormooni vabastava peptiidi füsioloogilised toimed
(1) Kasvuhormooni vabanemise soodustamine
Otsene toime hüpofüüsile: Ghrelin on tugev kasvuhormooni vabastav aine, mis mõjutab otseselt hüpofüüsi eesmise osa kasvuhormooni rakke, soodustades kasvuhormooni sünteesi ja vabanemist GHS-R1a vahendatud signaaliraja kaudu. Võrreldes kasvuhormooni vabastava hormooniga (GHRH), stimuleerib greliin kasvuhormooni vabanemist kiiremini ja neil kahel on sünergistlik toime. Füsioloogilistes tingimustes reguleerivad greliin, GHRH ja somatostatiin ühiselt kasvuhormooni pulseerivat sekretsiooni, säilitades normaalse kasvuhormooni taseme.
Mõju kasvule: kasvuhormoon mängib keha kasvu ja arengu edendamisel võtmerolli. Ghrelin mõjutab kaudselt kasvu, soodustades kasvuhormooni vabanemist. Lapsepõlves ja noorukieas on greliini normaalne sekretsioon otsustava tähtsusega selliste protsesside jaoks nagu skeleti kasv ja lihaste areng. Kasvuhormooni puudulikkusega patsientidel on greliini sekretsiooni tase sageli madal. Greliini või selle analoogide eksogeenne manustamine võib tõhusalt tõsta kasvuhormooni taset ning soodustada kasvu ja arengut.
(2) Energia metabolismi reguleerimine
Söögiisu reguleerimine: greliin, tuntud kui 'näljahormoon', on oluline isu reguleeriv signaalmolekul. Hüpotalamuse kaarekujulises tuumas seondub greliin GHS-R1a retseptoritega neuropeptiid Y (NPY)/agoutiga seotud valgu (AgRP) neuronitel, stimuleerides NPY ja AgRP vabanemist, suurendades seeläbi söögiisu ja soodustades toidu tarbimist. Ghrelin mõjutab kaudselt ka söögiisu, reguleerides kortikotropiini vabastava hormooni (CRH) neuronite aktiivsust hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas. Paastu ajal tõuseb greliini tase, vallandades näljatunde; pärast söömist väheneb greliini tase kiiresti, suurendades täiskõhutunnet.
Energiatasakaalu reguleerimine: Ghrelin osaleb ka energia metabolismi reguleerimises, säilitades organismi energiatasakaalu. Greliin soodustab lipolüüsi, suurendab rasvhapete oksüdatsiooni ja suurendab keha energiavarustust. Greliin pärsib insuliini sekretsiooni, vähendab perifeersete kudede omastamist ja glükoosi kasutamist ning tõstab veresuhkru taset, pakkudes kehale täiendavaid energiaallikaid. Greliini krooniline kõrge ekspressioon võib põhjustada liigset energiatarbimist, rasva kogunemist ja sellest tulenevalt ainevahetushäireid, nagu rasvumine.
(3) Mõju seedetrakti talitlusele
Maohappe sekretsioon ja seedetrakti motoorika: Seedetraktis mängib greliin maohappe sekretsiooni ja seedetrakti motoorika reguleerivat rolli. Greliin stimuleerib mao limaskesta parietaalrakke maohapet eritama, reguleerides mao happelist keskkonda, mis aitab kaasa toidu seedimisele ja imendumisele. Greliin soodustab seedetrakti peristaltikat, suurendades seedekulglas tõukejõulisi liigutusi ja kiirendades toidu tühjenemist seedetraktist. Teatud seedetrakti häirete, nagu funktsionaalne düspepsia ja gastroparees, korral võib greliini ebanormaalne tase põhjustada maohappe sekretsiooni ja seedetrakti motoorika häireid.
Seedetrakti limaskesta kaitse: greliinil on seedetrakti limaskestale kaitsev toime. See soodustab seedetrakti limaskesta rakkude paljunemist ja paranemist, suurendab limaskesta barjääri funktsiooni ja kaitseb kahjulike ainete, nagu maohappe ja Helicobacter pylori põhjustatud kahjustuste eest. Haigusmudelites, nagu mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid, kiirendab greliini eksogeenne manustamine haavandite paranemist ja vähendab limaskesta kahjustuse ulatust.
(4) Kardiovaskulaarsüsteemi reguleerimine
Südamefunktsiooni reguleerimine: Ghrelin ekspresseerub laialdaselt südames ja mängib südamefunktsiooni olulist reguleerivat rolli. Greliin suurendab müokardi kontraktiilsust, suurendab südame väljundit ja parandab südame pumpamise funktsiooni. Müokardi isheemia-reperfusioonikahjustuse mudelites vähendab greliin müokardirakkude apoptoosi ja nekroosi, vähendab infarkti suurust ja avaldab kardioprotektiivset toimet. Selle mehhanism võib olla seotud rakusiseste ellujäämise signaaliradade, näiteks fosfoinositiidi 3-kinaasi (PI3K) / proteiinkinaasi B (Akt) signaaliülekanderaja aktiveerimisega.
Vaskulaarse pinge reguleerimine: Greliin reguleerib veresoonte pinget ja säilitab stabiilse vererõhu. See toimib veresoonte silelihasrakkudele, inhibeerides vasokonstriktiivsete ainete, nagu angiotensiin II, toimet, põhjustades vasodilatatsiooni, vähendades perifeerset veresoonte resistentsust ja seeläbi vererõhku. Greliin pärsib ka veresoonte endoteelirakkude adhesioonimolekulide ekspressiooni, vähendades põletikuliste rakkude adhesiooni ja infiltratsiooni, avaldades veresoonte kaitsvat toimet ja takistades ateroskleroosi teket.
(5) Neuroprotektiivne toime
Neuronite ellujäämine ja vohamine: närvisüsteemis on greliinil neuronitele kaitsev toime. See soodustab närvi tüvirakkude paljunemist ja diferentseerumist, suurendab neuronite arvu ning säilitab närvisüsteemi normaalse arengu ja talitluse. Neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi, mudelites võib greliin pärssida neuronaalset apoptoosi, vähendada neuroinflammatoorseid reaktsioone ning parandada kognitiivseid ja motoorseid funktsioone. Selle neuroprotektiivsed mehhanismid võivad olla seotud rakusiseste oksüdatiivse stressi vastuste reguleerimise, apoptoosi signaaliradade pärssimise ja neurotransmitterite vabanemise soodustamisega.
Neuroendokriinne regulatsioon: neuroendokriinse reguleeriva tegurina osaleb Ghrelin hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje (HPA-telg) funktsiooni reguleerimises. Stressitingimustes inhibeerib kõrgenenud greliini tase HPA telje liigset aktiveerumist, vähendades kortikosteroidide sekretsiooni ja leevendades seeläbi stressist põhjustatud kehakahjustusi. Lisaks reguleerib greliin hüpotalamuse-hüpofüüsi-kilpnäärme telge (HPT-telg) ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete telge (HPG-telg), säilitades neuroendokriinsüsteemi homöostaasi.
(6) Muud füsioloogilised mõjud
Immuunsuse reguleerimine: Ghrelin mängib rolli ka immuunsüsteemis. See võib reguleerida immuunrakkude funktsiooni, soodustada lümfotsüütide proliferatsiooni ja diferentseerumist ning suurendada organismi immuunvastuse võimet. Põletikuliste seisundite korral võib greliin pärssida põletikuliste tsütokiinide, nagu kasvaja nekroosifaktor-α (TNF-α) ja interleukiin-6 (IL-6) vabanemist, vähendades seeläbi põletikulisi reaktsioone ning avaldades immunomoduleerivat ja põletikuvastast toimet.
Luu ainevahetuse reguleerimine: greliinil on luu ainevahetust reguleeriv toime. See soodustab osteoblastide proliferatsiooni ja diferentseerumist, pärsib osteoklastide aktiivsust, suurendades seeläbi luumassi ja soodustades luude moodustumist. Osteoporoosiga patsientidel on greliini tase sageli vähenenud, mis viitab sellele, et greliini võib seostada osteoporoosi tekkega. Greliini või selle analoogide eksogeenne manustamine võib pakkuda uusi osteoporoosi ravistrateegiaid.
Kasvuhormooni vabastava peptiidi rakendused
(1) Kliinilised terapeutilised rakendused
Kasvuhormooni puudulikkus: kasvuhormooni puudulikkusega patsientidel võib greliini ja selle analooge kasutada raviainetena. Stimuleerides kasvuhormooni vabanemist, soodustavad nad patsientide kasvu ja arengut. Võrreldes traditsioonilise kasvuhormooni asendusraviga pakuvad Ghrelin ja selle analoogid paremat ohutust ja talutavust ning võivad soodustada kasvu füsioloogiliselt sobivamal viisil, reguleerides endogeense kasvuhormooni sekretsiooni.
Joonis 3 GH endokriinne regulatsioon ja terapeutiline blokaad.
Ainevahetushaigused
Rasvumine ja diabeet: kuigi greliini nimetatakse rasvumise ravis 'näljahormooniks', võib greliini taseme või selle signaaliradade reguleerimine parandada energia metabolismi, vähendada söögiisu ja saavutada kehakaalu langust. Greliini retseptori antagonistide väljatöötamine, et blokeerida greliini seondumist retseptoritega, võib pärssida söögiisu ja vähendada toidutarbimist. Diabeediga patsientidel võib Ghrelin avaldada kasulikku mõju vere glükoositasemele selliste mehhanismide kaudu nagu insuliini sekretsiooni reguleerimine ja insuliiniresistentsuse parandamine. Ghrelini eksogeenne manustamine parandab diabeetiliste rottide veresuhkru kontrolli ja insuliinitundlikkust, pakkudes uusi teadmisi diabeedi ravis.
Metaboolne sündroom: Metaboolne sündroom on haiguste rühm, mida iseloomustavad rasvumine, hüpertensioon, hüperglükeemia ja düslipideemia. Tänu oma rollile energia metabolismis ja kardiovaskulaarses regulatsioonis võib greliinist saada metaboolse sündroomi ravi potentsiaalne sihtmärk. Reguleerides greliini taset, võib metaboolse sündroomiga patsientidel olla võimalik samaaegselt parandada mitmeid metaboolsete häirete näitajaid, nagu kaalulangus, vererõhu langus ning veresuhkru ja lipiidide häirete paranemine.
Seedetrakti haigused:
Funktsionaalne düspepsia ja gastroparees: funktsionaalse düspepsia ja gastropareesiga patsientidel võivad greliin ja selle analoogid parandada seedetrakti sümptomeid ja kiirendada mao tühjenemist, soodustades seedetrakti motoorikat ja suurendades maohappe sekretsiooni. Greliini analoogide kasutamine võib funktsionaalse düspepsiaga patsientidel tõhusalt leevendada selliseid sümptomeid nagu ülakõhuvalu ja puhitus, parandades seeläbi nende elukvaliteeti.
Seedetrakti haavandid: Ghrelini kaitsva toime tõttu seedetrakti limaskestale võib see soodustada haavandite paranemist ja seega on sellel potentsiaalne kasutusväärtus seedetrakti haavandite ravis. Ghrelini või selle analoogide eksogeenne manustamine võib kiirendada haavandite paranemisprotsessi ja vähendada haavandi kordumist.
Südame-veresoonkonna haigused:
Müokardi isheemia-reperfusioonikahjustus: Müokardi isheemia-reperfusioonikahjustuse ravis on Ghrelin oma kardioprotektiivse toime tõttu uudne raviaine. Manustades Ghreliini või selle analooge enne müokardi isheemia-reperfusiooni või selle ajal, võib see vähendada müokardirakkude kahjustusi, minimeerida infarkti suurust ja parandada südamefunktsiooni. Loomkatsed ja kliiniliste uuringute tulemused on näidanud paljutõotavaid tulemusi, pakkudes uusi strateegiaid müokardi isheemia-reperfusioonikahjustuse raviks.
Südamepuudulikkus: südamepuudulikkusega patsientidel väheneb greliini tase sageli ja see on korrelatsioonis südamepuudulikkuse raskusega. Ghreliini või selle analoogide lisamine võib parandada südamefunktsiooni südamepuudulikkusega patsientidel, suurendades müokardi kontraktiilsust, parandades südame energia metabolismi ja pärssides müokardirakkude apoptoosi, parandades seeläbi patsientide elukvaliteeti ja elulemust.
Neurodegeneratiivsed haigused:
Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi: Arvestades Ghrelini neuroprotektiivset toimet, on sellel potentsiaalne rakendusväärtus neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi, ravis. Ghreliini või selle analooge manustades võib see pärssida neuronaalset apoptoosi, vähendada neuroinflammatoorseid reaktsioone ning parandada patsientide kognitiivseid ja motoorseid funktsioone.
Insult ja traumaatiline ajukahjustus: ägedate neuroloogiliste vigastuste korral, nagu insult ja traumaatiline ajukahjustus, võib Ghrelin avaldada neuroprotektiivset toimet mehhanismide kaudu, sealhulgas neuronite kahjustuste vähendamine ja närvide regeneratsiooni soodustamine. Uuringud on näidanud, et insuldi või traumaatilise ajukahjustuse loommudelites võib greliini kasutamine vähendada infarkti suurust või leevendada ajukahjustuse ulatust, parandades seeläbi neuroloogilisi funktsionaalseid tulemusi. Ghrelin võib olla insuldi ja traumaatilise ajukahjustuse täiendava ravina, parandades veelgi patsientide taastusravi tulemusi.
Järeldused
Multifunktsionaalse endogeense peptiidina mängib Ghrelin olulist rolli erinevates füsioloogilistes protsessides, sealhulgas kasvus ja arengus, energia metabolismis, seedetrakti funktsioonis, südame-veresoonkonna süsteemi homöostaasis ja neuroprotektsioonis.
Allikad
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Ghrelini struktuur ja füsioloogilised funktsioonid[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020, 31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin – Füsioloogilised funktsioonid ja reguleerimine[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM jt. Greliin: greliin kui kasvuhormooni sekretsiooni reguleeriv peptiid.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research : Jcdr, 2014, 8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insuliinitaoline kasvufaktori süsteem vähi korral: uudsed sihtravimeetodid[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Greliini kliiniline rakendus.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18, 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
