Od Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
Pregled
Od svog otkrića 1999. godine, grelin se pojavio kao žarište istraživanja u znanostima o životu zbog svojih jedinstvenih fizioloških funkcija i širokih bioloških efekata. Grelin igra ključnu ulogu u regulaciji oslobađanja hormona rasta (GH), a također je uključen u više važnih fizioloških procesa, uključujući energetski balans, regulaciju apetita, gastrointestinalnu funkciju, kardiovaskularnu homeostazu i neuroprotekciju.
Slika 1. Hormon grelina u svom neaktivnom obliku (dezacil grelin) se pretvara u aktivni oblik (acil grelin).
Struktura i distribucija grelina
(1) Struktura
Hemijski sastav: Grelin je polipeptid sastavljen od 28 aminokiselina, čija primarna struktura pokazuje visoku očuvanost među različitim vrstama. Kod ljudi, aminokiselinska sekvenca grelina je GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Njegova jedinstvena karakteristika je modifikacija oktanoilacije na serinskom ostatku na poziciji 3, što je ključno za vezivanje grelina za receptor hormona koji oslobađa hormon rasta (GHS-R) i ispoljavanje njegove biološke aktivnosti.
Izomeri: Pored klasičnog oktanoiliranog grelina, postoje i deacetilirani grelin i drugi izomeri. Iako deacetiliranom grelinu nedostaje modifikacija oktanoilacije i ne posjeduje sposobnost vezanja za GHS-R sa visokim afinitetom, istraživanja su pokazala da može imati biološke efekte putem drugih nepoznatih receptora ili mehanizama.
(2) Distribucija
Distribucija u tkivu: grelin se primarno sintetizira i luči ćelijama koje luče kiselinu u fundicnim žlijezdama želuca, a također se eksprimira u više tkiva i organa, uključujući tanko crijevo, pankreas, hipotalamus i hipofizu. U gastrointestinalnom traktu nivoi ekspresije grelina postepeno se smanjuju od želuca do tankog crijeva. U centralnom nervnom sistemu, grelin je visoko eksprimiran u regijama kao što su lučno jezgro i paraventrikularno jezgro hipotalamusa, koji su usko povezani sa regulacijom apetita, energetskim metabolizmom i neuroendokrinom regulacijom.
Ćelijska lokalizacija: U želucu, grelin se prvenstveno eksprimira u endokrinim ćelijama želučane sluznice, koje mogu otkriti nutritivni status unutar gastrointestinalnog trakta i prenijeti signale u centralni nervni sistem putem sekrecije grelina. U hipofizi, grelin može direktno djelovati na stanice hormona rasta kako bi regulirao oslobađanje hormona rasta.
Mehanizam djelovanja peptida koji oslobađa hormon rasta
(1) Vezivanje za receptore
GHS-R-posredovani signalni put: Primarni biološki efekti grelina se postižu vezivanjem za receptor hormona rasta koji oslobađa hormon 1a (GHS-R1a). GHS-R1a je receptor povezan sa G proteinom široko rasprostranjen u hipofizi, hipotalamusu i drugim perifernim tkivima. Nakon vezivanja za GHS-R1a, grelin aktivira G proteine, koji zauzvrat aktiviraju signalni put fosfolipaze C (PLC)-inositol trisfosfat (IP3)-kalcijum jona (Ca⊃2;⁺), što dovodi do povećanja intracelularne koncentracije Ca⊃2; funkcije.
Mehanizmi koji nisu posredovani GHS-R: Osim GHS-R1a, studije su pokazale da grelin također može imati biološke efekte kroz interakcije s drugim receptorima ili membranskim proteinima.
Slika 2 Grelin ispoljava svoje efekte u hipotalamusu preko tri različita puta.
(2) Regulacija ekspresije gena
Geni povezani sa osovinom hipotalamus-hipofiza: grelin može regulisati ekspresiju više gena u osovini hipotalamus-hipofiza. Na nivou hipofize, grelin može povećati transkripciju gena za hormon rasta, promovišući sintezu i oslobađanje hormona rasta. U hipotalamusu, grelin može uticati na ekspresiju hormona rasta koji oslobađa hormon rasta (GHRH) i somatostatina (SS), indirektno regulišući oslobađanje hormona rasta modulacijom lučenja GHRH i SS. Konkretno, grelin može stimulirati lučenje GHRH dok inhibira lučenje SS, čime se sinergistički potiče oslobađanje hormona rasta.
Geni koji se odnose na energetski metabolizam: U masnom tkivu i jetri, grelin reguliše ekspresiju gena povezanih sa energetskim metabolizmom. Na primjer, grelin može pojačati ekspresiju receptora γ aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARγ), promovirajući diferencijaciju adipocita i lipogenezu; Istovremeno, u jetri, grelin reguliše ekspresiju gena povezanih sa glukoneogenezom, utičući na homeostazu nivoa glukoze u krvi.
Fiziološki efekti peptida koji oslobađa hormon rasta
(1) Promoviranje oslobađanja hormona rasta
Direktno djelovanje na hipofizu: grelin je moćno sredstvo za oslobađanje hormona rasta koje direktno djeluje na ćelije hormona rasta u prednjoj hipofizi, promovišući sintezu i oslobađanje hormona rasta putem signalnog puta posredovanog GHS-R1a. U poređenju sa hormonom koji oslobađa hormon rasta (GHRH), grelin stimuliše brže oslobađanje hormona rasta, a ova dva imaju sinergističke efekte. U fiziološkim uslovima, grelin, GHRH i somatostatin zajednički regulišu pulsirajuću sekreciju hormona rasta, održavajući normalne nivoe hormona rasta.
Učinci na rast: Hormon rasta igra ključnu ulogu u promicanju tjelesnog rasta i razvoja. Grelin indirektno utječe na rast potičući oslobađanje hormona rasta. Tokom djetinjstva i adolescencije, normalno lučenje grelina je ključno za procese kao što su rast skeleta i razvoj mišića. Kod pacijenata sa nedostatkom hormona rasta, nivoi sekrecije grelina su često niski. Egzogena primjena grelina ili njegovih analoga može efikasno povećati nivo hormona rasta i promovirati rast i razvoj.
(2) Regulacija energetskog metabolizma
Regulacija apetita: Grelin, poznat kao 'hormon gladi', je važan signalni molekul koji reguliše apetit. U lučnom jezgru hipotalamusa, grelin se vezuje za GHS-R1a receptore na neuronima neuropeptida Y (NPY)/agouti-related protein (AgRP), stimulirajući oslobađanje NPY i AgRP, čime se povećava apetit i potiče unos hrane. Grelin takođe indirektno utiče na apetit regulacijom aktivnosti neurona kortikotropin-oslobađajućeg hormona (CRH) u paraventrikularnom jezgru hipotalamusa. Tokom posta, nivoi grelina rastu, izazivajući glad; nakon jela, nivoi grelina se brzo smanjuju, pojačavajući osjećaj sitosti.
Regulacija energetskog balansa: Grelin također učestvuje u regulaciji energetskog metabolizma, održavajući energetski balans tijela. Grelin potiče lipolizu, povećava oksidaciju masnih kiselina i poboljšava opskrbu tijela energijom. Grelin inhibira lučenje inzulina, smanjuje apsorpciju i korištenje glukoze u perifernom tkivu i podiže razinu glukoze u krvi, osiguravajući tijelu dodatne izvore energije. Hronična visoka ekspresija grelina može dovesti do prekomjernog unosa energije, nakupljanja masti, a potom i metaboličkih poremećaja kao što je gojaznost.
(3) Učinci na gastrointestinalnu funkciju
Sekrecija želučane kiseline i gastrointestinalni motilitet: U gastrointestinalnom traktu, grelin igra ključnu regulatornu ulogu u sekreciji želučane kiseline i gastrointestinalnom motilitetu. Grelin stimuliše parijetalne ćelije želučane sluznice da luče želučanu kiselinu, regulišući kiselu sredinu u želucu, što pomaže u varenju i apsorpciji hrane. Grelin potiče gastrointestinalnu peristaltiku, pojačavajući propulzivne pokrete u gastrointestinalnom traktu i ubrzavajući pražnjenje hrane iz gastrointestinalnog trakta. Kod određenih gastrointestinalnih poremećaja, kao što su funkcionalna dispepsija i gastropareza, abnormalni nivoi grelina mogu dovesti do poremećaja lučenja želučane kiseline i gastrointestinalnog motiliteta.
Zaštita gastrointestinalne sluzokože: Grelin ima zaštitni učinak na gastrointestinalnu sluznicu. Pospješuje proliferaciju i popravak stanica gastrointestinalne sluznice, poboljšava funkciju mukozne barijere i štiti od oštećenja uzrokovanih štetnim tvarima kao što su želučana kiselina i Helicobacter pylori. U modelima bolesti kao što su čir na želucu i duodenalni ulkus, egzogena primjena grelina ubrzava zacjeljivanje čira i smanjuje opseg oštećenja sluznice.
(4) Regulacija kardiovaskularnog sistema
Regulacija srčane funkcije: Grelin je široko izražen u srcu i igra važnu regulatornu ulogu u srčanoj funkciji. Grelin poboljšava kontraktilnost miokarda, povećava minutni volumen srca i poboljšava funkciju pumpanja srca. U modelima ishemijske-reperfuzijske ozljede miokarda, grelin smanjuje apoptozu i nekrozu stanica miokarda, smanjuje veličinu infarkta i ispoljava kardioprotektivni učinak. Njegov mehanizam može biti povezan s aktivacijom intracelularnih signalnih puteva preživljavanja, kao što je signalni put fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K)/protein kinaze B (Akt).
Regulacija vaskularne napetosti: grelin reguliše vaskularnu napetost i održava stabilan krvni pritisak. Djeluje na glatke mišićne stanice krvnih žila kako bi inhibirao efekte vazokonstrikcijskih supstanci kao što je angiotenzin II, uzrokujući vazodilataciju, smanjujući periferni vaskularni otpor i na taj način snižavajući krvni tlak. Grelin također inhibira ekspresiju adhezionih molekula vaskularnih endotelnih stanica, smanjujući adheziju i infiltraciju inflamatornih stanica, djelujući vaskularno protektivno i sprječavajući razvoj ateroskleroze.
(5) Neuroprotektivni efekti
Opstanak i proliferacija neurona: U nervnom sistemu, grelin ima zaštitni efekat na neurone. Promoviše proliferaciju i diferencijaciju neuralnih matičnih ćelija, povećava broj neurona i održava normalan razvoj i funkciju nervnog sistema. U modelima neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest, grelin može inhibirati neuronsku apoptozu, smanjiti neuroinflamatorne odgovore i poboljšati kognitivne i motoričke funkcije. Njegovi neuroprotektivni mehanizmi mogu biti povezani s regulacijom intracelularnih odgovora na oksidativni stres, inhibiranjem signalnih puteva apoptoze i promicanjem oslobađanja neurotransmitera.
Neuroendokrina regulacija: Kao neuroendokrini regulatorni faktor, grelin učestvuje u regulaciji funkcije hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne ose (HPA osa). U uslovima stresa, povišeni nivoi grelina inhibiraju prekomernu aktivaciju HPA ose, smanjujući lučenje kortikosteroida i na taj način ublažavajući stresom izazvana oštećenja organizma. Dodatno, grelin reguliše osovinu hipotalamus-hipofiza-tiroidna (HPT os) i hipotalamus-hipofizno-gonadalnu osovinu (HPG osa), održavajući homeostazu neuroendokrinog sistema.
(6) Drugi fiziološki efekti
Imunološka regulacija: Grelin takođe igra ulogu u imunološkom sistemu. Može regulirati funkciju imunoloških stanica, promovirati proliferaciju i diferencijaciju limfocita i povećati kapacitet imunološkog odgovora tijela. U upalnim stanjima, grelin može inhibirati oslobađanje upalnih citokina, kao što su faktor nekroze tumora-α (TNF-α) i interleukin-6 (IL-6), čime se smanjuju upalni odgovori i ispoljavaju imunomodulatorni i protuupalni efekti.
Regulacija metabolizma kostiju: Grelin ima regulatorne efekte na metabolizam kostiju. Pospješuje proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta, inhibira aktivnost osteoklasta, čime se povećava koštana masa i potiče formiranje kostiju. Kod pacijenata sa osteoporozom, nivoi grelina su često smanjeni, što sugeriše da grelin može biti povezan sa razvojem osteoporoze. Egzogena primjena grelina ili njegovih analoga može pružiti nove terapijske strategije za osteoporozu.
Primjena peptida koji oslobađa hormon rasta
(1) Kliničke terapeutske primjene
Nedostatak hormona rasta: Za pacijente sa nedostatkom hormona rasta, grelin i njegovi analozi mogu poslužiti kao terapeutski agensi. Stimulirajući oslobađanje hormona rasta, pospješuju rast i razvoj pacijenata. U poređenju sa tradicionalnom nadomjesnom terapijom hormonom rasta, Ghrelin i njegovi analozi nude bolju sigurnost i podnošljivost i mogu promovirati rast na fiziološki primjereniji način regulacijom lučenja endogenog hormona rasta.
Slika 3. Endokrina regulacija GH i terapijska blokada.
Metabolic Diseases
Gojaznost i dijabetes: U liječenju gojaznosti, iako se grelin naziva 'hormonom gladi', regulacija nivoa grelina ili njegovih signalnih puteva može poboljšati energetski metabolizam, smanjiti apetit i postići gubitak težine. Razvijanje antagonista receptora grelina za blokiranje vezivanja grelina za receptore može potisnuti apetit i smanjiti unos hrane. Za dijabetičare, Ghrelin može imati povoljan učinak na razinu glukoze u krvi kroz mehanizme kao što su regulacija lučenja inzulina i poboljšanje inzulinske rezistencije. Egzogena primjena grelina poboljšava kontrolu glukoze u krvi i osjetljivost na inzulin kod dijabetičkih štakora, nudeći nove uvide u liječenje dijabetesa.
Metabolički sindrom: Metabolički sindrom je grupa bolesti koje karakteriziraju gojaznost, hipertenzija, hiperglikemija i dislipidemija. Zbog svoje uloge u energetskom metabolizmu i kardiovaskularnoj regulaciji, grelin može postati potencijalna meta za liječenje metaboličkog sindroma. Regulacijom nivoa grelina, moguće je istovremeno poboljšati više indikatora metaboličkih poremećaja kod pacijenata s metaboličkim sindromom, kao što su gubitak težine, smanjenje krvnog tlaka i poboljšanja glukoze u krvi i abnormalnosti lipida.
Gastrointestinalne bolesti:
Funkcionalna dispepsija i gastropareza: Za pacijente s funkcionalnom dispepsijom i gastroparezom, grelin i njegovi analozi mogu poboljšati probavne simptome i ubrzati pražnjenje želuca promicanjem gastrointestinalnog motiliteta i povećanjem lučenja želučane kiseline. Upotreba analoga grelina može efikasno ublažiti simptome kao što su bol u gornjem dijelu abdomena i nadimanje kod pacijenata s funkcionalnom dispepsijom, čime se poboljšava njihov kvalitet života.
Gastrointestinalni ulkusi: Zbog zaštitnog efekta Grelina na gastrointestinalnu sluznicu, može potaknuti zacjeljivanje čira i stoga ima potencijalnu primjenu u liječenju gastrointestinalnih ulkusa. Egzogena primjena grelina ili njegovih analoga može ubrzati proces popravke čira i smanjiti ponovnu pojavu ulkusa.
Kardiovaskularne bolesti:
Ishemijsko-reperfuzijska ozljeda miokarda: U liječenju ishemijsko-reperfuzijske ozljede miokarda, Ghrelin, zbog svojih kardioprotektivnih učinaka, obećava kao novi terapeutski agens. Davanjem grelina ili njegovih analoga prije ili za vrijeme ishemije miokarda-reperfuzije, može smanjiti oštećenje stanica miokarda, minimizirati veličinu infarkta i poboljšati srčanu funkciju. Eksperimenti na životinjama i rezultati kliničkih ispitivanja pokazali su obećavajuće rezultate, nudeći nove strategije za liječenje ishemijske-reperfuzijske ozljede miokarda.
Zatajenje srca: Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, nivoi grelina su često smanjeni i koreliraju sa ozbiljnošću srčane insuficijencije. Dodatak grelinu ili njegovim analozima može poboljšati srčanu funkciju kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom povećanjem kontraktilnosti miokarda, poboljšanjem srčanog energetskog metabolizma i inhibiranjem apoptoze ćelija miokarda, čime se poboljšava kvalitet života pacijenata i stopa preživljavanja.
Neurodegenerativne bolesti:
Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest: S obzirom na Ghrelinove neuroprotektivne efekte, ima potencijalnu primenu u liječenju neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest. Davanjem grelina ili njegovih analoga, on može inhibirati neuronsku apoptozu, smanjiti neuroinflamatorne odgovore i poboljšati kognitivne i motoričke funkcije pacijenata.
Moždani udar i traumatska ozljeda mozga: U akutnim neurološkim ozljedama kao što su moždani udar i traumatska ozljeda mozga, Ghrelin može imati neuroprotektivne efekte kroz mehanizme uključujući smanjenje oštećenja neurona i promicanje neuralne regeneracije. Studije su pokazale da na životinjskim modelima moždanog udara ili traumatske ozljede mozga, upotreba grelina može smanjiti veličinu infarkta ili ublažiti opseg oštećenja mozga, čime se poboljšavaju neurološki funkcionalni ishodi. Grelin može poslužiti kao dodatna terapija za moždani udar i traumatske ozljede mozga, dodatno poboljšavajući ishode rehabilitacije pacijenata.
Zaključci
Kao multifunkcionalni endogeni peptid, grelin igra ključnu ulogu u različitim fiziološkim procesima, uključujući rast i razvoj, energetski metabolizam, gastrointestinalnu funkciju, homeostazu kardiovaskularnog sistema i neuroprotekciju.
Izvori
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Struktura i fiziološke funkcije grelina [J]. Biomedicinski časopis za naučna i tehnička istraživanja, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fiziološke funkcije i regulacija[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Grelin: grelin kao regulatorni peptid u sekreciji hormona rasta.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research : Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Sistem faktora rasta sličan insulinu kod raka: Nove ciljane terapije[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinička primjena grelina.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
