Av Cocer Peptides 
1 månad sedan
ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.
Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.
Översikt
Sedan upptäckten 1999 har ghrelin växt fram som en samlingspunkt för forskning inom biovetenskap på grund av dess unika fysiologiska funktioner och breda biologiska effekter. Ghrelin spelar en avgörande roll för att reglera frisättningen av tillväxthormon (GH) och är också involverad i flera viktiga fysiologiska processer, inklusive energibalans, aptitreglering, gastrointestinal funktion, kardiovaskulär homeostas och neuroprotection.
Figur 1 Ghrelinhormon i sin inaktiva form (desacylghrelin) omvandlas till sin aktiva form (acylghrelin).
Struktur och distribution av Ghrelin
(1) Struktur
Kemisk sammansättning: Ghrelin är en polypeptid som består av 28 aminosyror, med dess primära struktur som uppvisar hög bevarande över olika arter. Hos människor är aminosyrasekvensen för ghrelin GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Dess unika egenskap är oktanoyleringsmodifieringen på serinresten i position 3, vilket är avgörande för ghrelins bindning till receptorn för tillväxthormonfrisättande hormon (GHS-R) och utövandet av dess biologiska aktivitet.
Isomerer: Förutom det klassiska oktanoylerade Ghrelin finns det även deacetylerat Ghrelin och andra isomerer. Även om deacetylerat Ghrelin saknar oktanoyleringsmodifieringen och inte har förmågan att binda till GHS-R med hög affinitet, har forskning visat att det kan utöva biologiska effekter genom andra okända receptorer eller mekanismer.
(2) Distribution
Vävnadsfördelning: Ghrelin syntetiseras och utsöndras i första hand av syraavsöndrande celler i magfundakörtlarna och uttrycks även i flera vävnader och organ, inklusive tunntarmen, bukspottkörteln, hypotalamus och hypofysen. I mag-tarmkanalen minskar uttrycksnivåerna för ghrelin gradvis från magsäcken till tunntarmen. I det centrala nervsystemet är ghrelin starkt uttryckt i regioner som den bågformade kärnan och den paraventrikulära kärnan i hypotalamus, som är nära förknippade med aptitreglering, energimetabolism och neuroendokrin reglering.
Cellulär lokalisering: I magsäcken uttrycks Ghrelin främst i magslemhinnans endokrina celler, som kan upptäcka näringsstatus i mag-tarmkanalen och överföra signaler till det centrala nervsystemet genom Ghrelinsekretion. I hypofysen kan Ghrelin direkt verka på tillväxthormonceller för att reglera frisättning av tillväxthormon.
Verkningsmekanism för tillväxthormonfrisättande peptid
(1) Bindning till receptorer
GHS-R-medierad signalväg: De primära biologiska effekterna av Ghrelin uppnås genom bindning till den tillväxthormonfrisättande hormonreceptorn 1a (GHS-R1a). GHS-R1a är en G-proteinkopplad receptor som är brett distribuerad i hypofysen, hypotalamus och andra perifera vävnader. Vid bindning till GHS-R1a aktiverar ghrelin G-proteiner, vilket i sin tur aktiverar fosfolipas C (PLC)-inositoltrisfosfat (IP3)-kalciumjon (Ca⊃2;⁺) signalvägen, vilket leder till en ökning av intracellulär Ca⊃2;⁺ som främjar koncentrationen av andra fysiologiska tillväxthormoner och i slutändan frigörande av tillväxthormon.
Icke-GHS-R-medierade mekanismer: Förutom GHS-R1a har studier visat att ghrelin även kan utöva biologiska effekter genom interaktioner med andra receptorer eller membranproteiner.
Figur 2 Ghrelin utövar sina effekter i hypotalamus via tre olika vägar.
(2) Reglering av genuttryck
Hypotalamus-hypofys-relaterade gener: Ghrelin kan reglera uttrycket av flera gener i hypotalamus-hypofysaxeln. På hypofysnivå kan ghrelin uppreglera transkriptionen av tillväxthormongenen, vilket främjar syntesen och frisättningen av tillväxthormon. I hypotalamus kan ghrelin påverka uttrycket av tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH) och somatostatin (SS), vilket indirekt reglerar frisättningen av tillväxthormon genom att modulera utsöndringen av GHRH och SS. Specifikt kan ghrelin stimulera GHRH-utsöndring samtidigt som det hämmar SS-utsöndring, och därigenom synergistiskt främja frisättning av tillväxthormon.
Energimetabolismrelaterade gener: I fettvävnad och levern reglerar ghrelin uttrycket av gener relaterade till energiomsättningen. Till exempel kan ghrelin uppreglera uttrycket av peroxisomproliferatoraktiverad receptor y (PPARy), vilket främjar adipocytdifferentiering och lipogenes; samtidigt, i levern, reglerar ghrelin uttrycket av gener relaterade till glukoneogenes, vilket påverkar homeostasen av blodsockernivåerna.
Fysiologiska effekter av tillväxthormonfrisättande peptid
(1) Främja frisättning av tillväxthormon
Direkt verkan på hypofysen: Ghrelin är ett potent tillväxthormonfrisättande medel som direkt verkar på tillväxthormonceller i den främre hypofysen, vilket främjar syntesen och frisättningen av tillväxthormon genom den GHS-R1a-medierade signalvägen. Jämfört med tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH), stimulerar ghrelin frisättningen av tillväxthormon snabbare, och de två har synergistiska effekter. Under fysiologiska förhållanden reglerar ghrelin, GHRH och somatostatin tillsammans den pulserande utsöndringen av tillväxthormon, och upprätthåller normala tillväxthormonnivåer.
Effekter på tillväxt: Tillväxthormon spelar en nyckelroll för att främja kroppslig tillväxt och utveckling. Ghrelin påverkar indirekt tillväxten genom att främja frisättningen av tillväxthormon. Under barndomen och tonåren är normal utsöndring av Ghrelin avgörande för processer som skeletttillväxt och muskelutveckling. Hos patienter med tillväxthormonbrist är utsöndringsnivåerna av ghrelin ofta låga. Exogen administrering av ghrelin eller dess analoger kan effektivt öka tillväxthormonnivåerna och främja tillväxt och utveckling.
(2) Reglering av energimetabolism
Aptitreglering: Ghrelin, känt som 'hungerhormonet' är en viktig signalmolekyl som reglerar aptiten. I den bågformade kärnan i hypotalamus binder ghrelin till GHS-R1a-receptorer på neuropeptid Y (NPY)/agouti-relaterade protein (AgRP) neuroner, vilket stimulerar frisättningen av NPY och AgRP, vilket ökar aptiten och främjar matintaget. Ghrelin påverkar också indirekt aptiten genom att reglera aktiviteten hos corticotropin-releasing hormon (CRH) neuroner i den paraventrikulära kärnan i hypotalamus. Under fasta stiger ghrelinnivåerna, vilket utlöser hunger; efter att ha ätit minskar ghrelinnivåerna snabbt, vilket förstärker känslan av mättnad.
Energibalansreglering: Ghrelin deltar också i regleringen av energiomsättningen, upprätthåller kroppens energibalans. Ghrelin främjar lipolys, ökar fettsyraoxidationen och förbättrar kroppens energiförsörjning. Ghrelin hämmar insulinutsöndringen, minskar perifer vävnadsupptag och utnyttjande av glukos, och höjer blodsockernivåerna, vilket ger kroppen ytterligare energikällor. Kroniskt högt uttryck av ghrelin kan leda till överdrivet energiintag, fettackumulering och därefter metabola störningar som fetma.
(3) Effekter på mag-tarmfunktionen
Magsyrasekretion och gastrointestinal motilitet: I mag-tarmkanalen spelar ghrelin en avgörande reglerande roll i magsyrautsöndringen och gastrointestinal motilitet. Ghrelin stimulerar magslemhinnans parietalceller att utsöndra magsyra, vilket reglerar den sura miljön i magen, vilket underlättar matsmältningen och absorptionen. Ghrelin främjar gastrointestinal peristaltik, förbättrar framdrivande rörelser i mag-tarmkanalen och påskyndar tömningen av mat från mag-tarmkanalen. Vid vissa gastrointestinala störningar, såsom funktionell dyspepsi och gastropares, kan onormala Ghrelinnivåer leda till störningar i magsyrasekretion och gastrointestinal motilitet.
Skydd av mag-tarmslemhinnan: Ghrelin har en skyddande effekt på mag-tarmslemhinnan. Det främjar proliferation och reparation av gastrointestinala mukosala celler, förbättrar mukosal barriärfunktion och skyddar mot skador orsakade av skadliga ämnen som magsyra och Helicobacter pylori. I sjukdomsmodeller som magsår och duodenalsår påskyndar exogen administrering av ghrelin sårläkning och minskar omfattningen av slemhinneskada.
(4) Reglering av det kardiovaskulära systemet
Hjärtfunktionsreglering: Ghrelin är brett uttryckt i hjärtat och spelar en viktig reglerande roll i hjärtfunktionen. Ghrelin förbättrar myokardiell kontraktilitet, ökar hjärtminutvolymen och förbättrar hjärtpumpningsfunktionen. I modeller av myokardischemi-reperfusionsskada minskar ghrelin myokardcellsapoptos och nekros, minskar infarktstorleken och utövar en kardioskyddande effekt. Dess mekanism kan vara relaterad till aktiveringen av intracellulära överlevnadssignaleringsvägar, såsom fosfoinositid 3-kinas (PI3K)/proteinkinas B (Akt) signalvägen.
Vaskulär spänningsreglering: Ghrelin reglerar vaskulär spänning och upprätthåller ett stabilt blodtryck. Det verkar på vaskulära glatta muskelceller för att hämma effekterna av vasokonstriktiva substanser som angiotensin II, vilket orsakar vasodilatation, minskar perifert vaskulärt motstånd och sänker därigenom blodtrycket. Ghrelin hämmar också uttrycket av vaskulära endotelcellsadhesionsmolekyler, minskar vidhäftningen och infiltrationen av inflammatoriska celler, utövar en vaskulär skyddande effekt och förhindrar utvecklingen av ateroskleros.
(5) Neuroprotektiva effekter
Neuronal överlevnad och proliferation: I nervsystemet har ghrelin en skyddande effekt på nervceller. Det främjar spridningen och differentieringen av neurala stamceller, ökar antalet neuroner och upprätthåller nervsystemets normala utveckling och funktion. I modeller av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom kan ghrelin hämma neuronal apoptos, minska neuroinflammatoriska svar och förbättra kognitiva och motoriska funktioner. Dess neuroprotektiva mekanismer kan vara relaterade till att reglera intracellulära oxidativa stressresponser, hämma apoptossignaleringsvägar och främja frisättningen av neurotransmittorer.
Neuroendokrin reglering: Som en neuroendokrin regulatorisk faktor deltar Ghrelin i att reglera funktionen hos hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA-axeln). Under stressförhållanden hämmar förhöjda ghrelinnivåer den överdrivna aktiveringen av HPA-axeln, vilket minskar utsöndringen av kortikosteroider och därigenom mildrar stressinducerad skada på kroppen. Dessutom reglerar ghrelin hypotalamus-hypofys-tyreoideaaxeln (HPT-axeln) och hypotalamus-hypofys-gonadaxeln (HPG-axeln), vilket upprätthåller homeostasen i det neuroendokrina systemet.
(6) Andra fysiologiska effekter
Immunreglering: Ghrelin spelar också en roll i immunsystemet. Det kan reglera funktionen hos immunceller, främja spridningen och differentieringen av lymfocyter och förbättra kroppens immunsvarskapacitet. I inflammatoriska tillstånd kan ghrelin hämma frisättningen av inflammatoriska cytokiner, såsom tumörnekrosfaktor-α (TNF-α) och interleukin-6 (IL-6), och därigenom minska inflammatoriska svar och utöva immunmodulerande och antiinflammatoriska effekter.
Reglering av benmetabolism: Ghrelin har reglerande effekter på benmetabolismen. Det främjar proliferation och differentiering av osteoblaster, hämmar aktiviteten hos osteoklaster, vilket ökar benmassan och främjar benbildning. Hos patienter med osteoporos är ghrelinnivåerna ofta reducerade, vilket tyder på att ghrelin kan vara associerat med utvecklingen av osteoporos. Exogen administrering av ghrelin eller dess analoger kan ge nya terapeutiska strategier för osteoporos.
Tillämpningar av tillväxthormonfrisättande peptid
(1) Kliniska terapeutiska tillämpningar
Tillväxthormonbrist: För patienter med tillväxthormonbrist kan Ghrelin och dess analoger fungera som terapeutiska medel. Genom att stimulera frisättningen av tillväxthormon främjar de tillväxt och utveckling hos patienter. Jämfört med traditionell tillväxthormonersättningsterapi erbjuder Ghrelin och dess analoger bättre säkerhet och tolerabilitet och kan främja tillväxt på ett mer fysiologiskt lämpligt sätt genom att reglera utsöndringen av endogent tillväxthormon.
Figur 3 Endokrin reglering av GH och terapeutisk blockad.
Metaboliska sjukdomar
Fetma och diabetes: Vid behandling av fetma, även om Ghrelin kallas för 'hungerhormonet', kan reglering av Ghrelinnivåer eller dess signalvägar förbättra energimetabolismen, minska aptiten och uppnå viktminskning. Att utveckla Ghrelinreceptorantagonister för att blockera Ghrelinbindning till receptorer kan undertrycka aptiten och minska födointaget. För diabetespatienter kan Ghrelin utöva gynnsamma effekter på blodsockernivåerna genom mekanismer som att reglera insulinutsöndringen och förbättra insulinresistensen. Exogen administrering av Ghrelin förbättrar blodsockerkontrollen och insulinkänsligheten hos diabetiska råttor, vilket ger nya insikter för diabetesbehandling.
Metaboliskt syndrom: Metaboliskt syndrom är en grupp sjukdomar som kännetecknas av fetma, högt blodtryck, hyperglykemi och dyslipidemi. På grund av sin roll i energimetabolism och kardiovaskulär reglering kan ghrelin bli ett potentiellt mål för behandling av metabolt syndrom. Genom att reglera ghrelinnivåerna kan det vara möjligt att samtidigt förbättra flera metabola störningsindikatorer hos patienter med metabolt syndrom, såsom viktminskning, blodtryckssänkning och förbättringar av blodsocker- och lipidavvikelser.
Gastrointestinala sjukdomar:
Funktionell dyspepsi och gastropares: För patienter med funktionell dyspepsi och gastropares kan ghrelin och dess analoger förbättra matsmältningssymtom och påskynda magtömningen genom att främja gastrointestinal motilitet och öka magsyrasekretionen. Användningen av ghrelinanaloger kan effektivt lindra symtom som smärta i övre delen av buken och uppblåsthet hos patienter med funktionell dyspepsi och därigenom förbättra deras livskvalitet.
Magsår: På grund av Ghrelins skyddande effekt på gastrointestinala slemhinnor kan det främja sårläkning och har därmed potentiellt användningsvärde vid behandling av magsår. Exogen administrering av Ghrelin eller dess analoger kan påskynda sårreparationsprocessen och minska återkommande sår.
Kardiovaskulära sjukdomar:
Myokardischemi-reperfusionsskada: Vid behandling av myokardischemi-reperfusionsskada är Ghrelin, på grund av dess kardioprotektiva effekter, lovande som ett nytt terapeutiskt medel. Genom att administrera Ghrelin eller dess analoger före eller under myokardischemi-reperfusion kan det minska myokardcellskada, minimera infarktstorleken och förbättra hjärtfunktionen. Djurförsök och kliniska prövningsresultat har visat lovande resultat och erbjuder nya strategier för behandling av myokardischemi-reperfusionsskada.
Hjärtsvikt: Hos patienter med hjärtsvikt är Ghrelinnivåerna ofta reducerade och korrelerar med svårighetsgraden av hjärtsvikt. Komplettering med Ghrelin eller dess analoger kan förbättra hjärtfunktionen hos hjärtsviktspatienter genom att förbättra myokardiell kontraktilitet, förbättra hjärtenergimetabolismen och hämma myokardcellsapoptos, och därigenom förbättra patienternas livskvalitet och överlevnadsgrad.
Neurodegenerativa sjukdomar:
Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom: Med tanke på Ghrelins neuroprotektiva effekter har det potentiellt användningsvärde vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. Genom att administrera Ghrelin eller dess analoger kan det hämma neuronal apoptos, minska neuroinflammatoriska svar och förbättra patienternas kognitiva och motoriska funktioner.
Stroke och traumatisk hjärnskada: Vid akuta neurologiska skador såsom stroke och traumatisk hjärnskada kan Ghrelin utöva neuroprotektiva effekter genom mekanismer inklusive att minska neuronala skador och främja neural regenerering. Studier har visat att i djurmodeller av stroke eller traumatisk hjärnskada kan användningen av Ghrelin minska infarktstorleken eller mildra omfattningen av hjärnskador, och därigenom förbättra neurologiska funktionella resultat. Ghrelin kan fungera som en tilläggsterapi för stroke och traumatisk hjärnskada, vilket ytterligare förbättrar patienternas rehabiliteringsresultat.
Slutsatser
Som en multifunktionell endogen peptid spelar Ghrelin en avgörande roll i olika fysiologiska processer, inklusive tillväxt och utveckling, energimetabolism, gastrointestinal funktion, kardiovaskulär systemhomeostas och neuroskydd.
Källor
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fysiologiska funktioner och reglering[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelin: ghrelin som en reglerande peptid vid utsöndring av tillväxthormon.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinisk applicering av ghrelin.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
