توسط Cocer Peptides 
1 ماه پیش
تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.
محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.
نمای کلی
از زمان کشف آن در سال 1999، گرلین به دلیل عملکردهای فیزیولوژیکی منحصر به فرد و اثرات بیولوژیکی گسترده به عنوان یک نقطه کانونی در تحقیقات در علوم زیستی ظاهر شده است. گرلین نقش مهمی در تنظیم ترشح هورمون رشد (GH) دارد و همچنین در چندین فرآیند فیزیولوژیکی مهم از جمله تعادل انرژی، تنظیم اشتها، عملکرد دستگاه گوارش، هموستاز قلبی عروقی و محافظت عصبی نقش دارد.
شکل 1 هورمون گرلین در شکل غیر فعال خود (دساسیل گرلین) به شکل فعال خود (اسیل گرلین) تبدیل می شود.
ساختار و توزیع گرلین
(1) ساختار
ترکیب شیمیایی: گرلین یک پلی پپتید متشکل از 28 اسید آمینه است که ساختار اولیه آن حفاظت بالایی را در گونه های مختلف نشان می دهد. در انسان، توالی اسید آمینه گرلین GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR است. ویژگی منحصر به فرد آن اصلاح octanoylation بر روی باقیمانده سرین در موقعیت 3 است که برای اتصال گرلین به گیرنده هورمون آزاد کننده هورمون رشد (GHS-R) و اعمال فعالیت بیولوژیکی آن بسیار مهم است.
ایزومرها: علاوه بر گرلین کلاسیک اکتانویله شده، گرلین بدون استیله و ایزومرهای دیگر نیز وجود دارد. اگرچه گرلین دی استیله فاقد اصلاح اکتانویلیشن است و توانایی اتصال به GHS-R با میل ترکیبی بالا را ندارد، تحقیقات نشان داده است که می تواند اثرات بیولوژیکی را از طریق گیرنده ها یا مکانیسم های ناشناخته دیگر اعمال کند.
(2) توزیع
توزیع بافتی: گرلین عمدتاً توسط سلول های ترشح کننده اسید در غدد فوندیک معده سنتز و ترشح می شود و همچنین در بافت ها و اندام های متعدد از جمله روده کوچک، پانکراس، هیپوتالاموس و غده هیپوفیز بیان می شود. در دستگاه گوارش، سطح بیان گرلین به تدریج از معده به روده کوچک کاهش می یابد. در سیستم عصبی مرکزی، گرلین در نواحی مانند هسته کمانی و هسته پارا بطنی هیپوتالاموس که ارتباط نزدیکی با تنظیم اشتها، متابولیسم انرژی و تنظیم عصبی غدد درون ریز دارد، بیان می شود.
محلی سازی سلولی: در معده، گرلین عمدتاً در سلول های غدد درون ریز مخاط معده بیان می شود که می تواند وضعیت تغذیه در دستگاه گوارش را تشخیص دهد و سیگنال ها را از طریق ترشح گرلین به سیستم عصبی مرکزی منتقل کند. در غده هیپوفیز، گرلین ممکن است مستقیماً بر روی سلول های هورمون رشد برای تنظیم ترشح هورمون رشد تأثیر بگذارد.
مکانیسم عمل پپتید آزاد کننده هورمون رشد
(1) اتصال به گیرنده ها
مسیر سیگنالینگ با واسطه GHS-R: اثرات بیولوژیکی اولیه گرلین از طریق اتصال به گیرنده هورمون آزاد کننده هورمون رشد 1a (GHS-R1a) حاصل می شود. GHS-R1a یک گیرنده جفت شده با پروتئین G است که به طور گسترده در غده هیپوفیز، هیپوتالاموس و سایر بافت های محیطی توزیع شده است. پس از اتصال به GHS-R1a، گرلین پروتئین های G را فعال می کند، که به نوبه خود مسیر سیگنالینگ فسفولیپاز C (PLC) - اینوزیتول تری فسفات (IP3) - یون کلسیم (Ca⊃2;+) را فعال می کند، که منجر به افزایش غلظت داخل سلولی و افزایش رشد هورمون های Ca⊃2 می شود. عملکردهای فیزیولوژیکی
مکانیسم های غیر واسطه GHS-R: علاوه بر GHS-R1a، مطالعات نشان داده اند که گرلین همچنین ممکن است از طریق تعامل با گیرنده های دیگر یا پروتئین های غشایی اثرات بیولوژیکی داشته باشد.
شکل 2 گرلین اثرات خود را از طریق سه مسیر مختلف در هیپوتالاموس اعمال می کند.
(2) تنظیم بیان ژن
ژن های مرتبط با محور هیپوتالاموس-هیپوفیز: گرلین می تواند بیان ژن های متعدد را در محور هیپوتالاموس-هیپوفیز تنظیم کند. در سطح هیپوفیز، گرلین می تواند رونویسی ژن هورمون رشد را تنظیم کند و باعث سنتز و آزادسازی هورمون رشد شود. در هیپوتالاموس، گرلین میتواند بر بیان هورمون آزادکننده هورمون رشد (GHRH) و سوماتوستاتین (SS) تأثیر بگذارد و به طور غیرمستقیم ترشح هورمون رشد را با تعدیل ترشح GHRH و SS تنظیم میکند. به طور خاص، گرلین می تواند ترشح GHRH را تحریک کند در حالی که ترشح SS را مهار می کند، در نتیجه به طور هم افزایی باعث ترشح هورمون رشد می شود.
ژن های مرتبط با متابولیسم انرژی: در بافت چربی و کبد، گرلین بیان ژن های مرتبط با متابولیسم انرژی را تنظیم می کند. به عنوان مثال، گرلین می تواند بیان گیرنده γ فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPARγ) را تنظیم مثبت کند و باعث تمایز سلول های چربی و لیپوژنز شود. به طور همزمان، در کبد، گرلین بیان ژن های مربوط به گلوکونئوژنز را تنظیم می کند و بر هموستاز سطح گلوکز خون تأثیر می گذارد.
اثرات فیزیولوژیکی پپتید آزاد کننده هورمون رشد
(1) ترویج ترشح هورمون رشد
اثر مستقیم بر روی غده هیپوفیز: گرلین یک عامل آزاد کننده هورمون رشد قوی است که مستقیماً بر روی سلول های هورمون رشد در غده هیپوفیز قدامی تأثیر می گذارد و سنتز و آزادسازی هورمون رشد را از طریق مسیر سیگنالینگ با واسطه GHS-R1a تقویت می کند. در مقایسه با هورمون آزاد کننده هورمون رشد (GHRH)، گرلین ترشح هورمون رشد را با سرعت بیشتری تحریک می کند و این دو دارای اثرات هم افزایی هستند. در شرایط فیزیولوژیکی، گرلین، GHRH و سوماتواستاتین به طور مشترک ترشح ضربانی هورمون رشد را تنظیم میکنند و سطح هورمون رشد طبیعی را حفظ میکنند.
اثرات بر رشد: هورمون رشد نقش کلیدی در ارتقاء رشد و تکامل بدن دارد. گرلین به طور غیرمستقیم با تحریک ترشح هورمون رشد بر رشد تأثیر می گذارد. در دوران کودکی و نوجوانی، ترشح طبیعی گرلین برای فرآیندهایی مانند رشد اسکلتی و رشد عضلانی بسیار مهم است. در بیماران مبتلا به کمبود هورمون رشد، سطح ترشح گرلین اغلب پایین است. تجویز برون زا از گرلین یا آنالوگ های آن می تواند به طور موثر سطح هورمون رشد را افزایش دهد و باعث رشد و نمو شود.
(2) تنظیم متابولیسم انرژی
تنظیم اشتها: گرلین، معروف به 'هورمون گرسنگی'، یک مولکول سیگنالینگ مهم است که اشتها را تنظیم می کند. در هسته کمانی هیپوتالاموس، گرلین به گیرندههای GHS-R1a روی نورونهای نوروپپتید Y (NPY)/پروتئین مرتبط با آگوتی (AgRP) متصل میشود و آزادسازی NPY و AgRP را تحریک میکند، در نتیجه اشتها را افزایش میدهد و مصرف غذا را تقویت میکند. گرلین همچنین با تنظیم فعالیت نورون های هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین (CRH) در هسته پارا بطنی هیپوتالاموس بر اشتها تأثیر می گذارد. در طول روزه داری، سطح گرلین افزایش می یابد و باعث گرسنگی می شود. بعد از خوردن غذا، سطح گرلین به سرعت کاهش می یابد و احساس سیری را افزایش می دهد.
تنظیم تعادل انرژی: گرلین همچنین در تنظیم متابولیسم انرژی شرکت می کند و تعادل انرژی بدن را حفظ می کند. گرلین لیپولیز را افزایش می دهد، اکسیداسیون اسیدهای چرب را افزایش می دهد و تامین انرژی بدن را افزایش می دهد. گرلین ترشح انسولین را مهار می کند، جذب بافت محیطی و استفاده از گلوکز را کاهش می دهد و سطح گلوکز خون را بالا می برد و منابع انرژی اضافی را برای بدن فراهم می کند. بیان مزمن زیاد گرلین ممکن است منجر به دریافت بیش از حد انرژی، تجمع چربی و متعاقبا اختلالات متابولیک مانند چاقی شود.
(3) اثرات بر عملکرد دستگاه گوارش
ترشح اسید معده و تحرک دستگاه گوارش: در دستگاه گوارش، گرلین نقش تنظیمی مهمی در ترشح اسید معده و تحرک دستگاه گوارش دارد. گرلین سلول های جداری مخاط معده را تحریک می کند تا اسید معده ترشح کند و محیط اسیدی معده را تنظیم می کند که به هضم و جذب غذا کمک می کند. گرلین باعث تقویت پریستالتیک دستگاه گوارش، افزایش حرکات پیشرانه در دستگاه گوارش و تسریع تخلیه غذا از دستگاه گوارش می شود. در برخی اختلالات گوارشی، مانند سوء هاضمه عملکردی و گاستروپارزی، سطوح غیرطبیعی گرلین ممکن است منجر به اختلال در ترشح اسید معده و حرکت دستگاه گوارش شود.
محافظت از مخاط دستگاه گوارش: گرلین اثر محافظتی بر روی مخاط دستگاه گوارش دارد. تکثیر و ترمیم سلول های مخاطی دستگاه گوارش را تقویت می کند، عملکرد سد مخاطی را تقویت می کند و از آسیب ناشی از مواد مضر مانند اسید معده و هلیکوباکتر پیلوری محافظت می کند. در مدل های بیماری مانند زخم معده و زخم اثنی عشر، تجویز اگزوژن گرلین باعث تسریع بهبود زخم و کاهش میزان آسیب مخاطی می شود.
(4) تنظیم سیستم قلبی عروقی
تنظیم عملکرد قلب: گرلین به طور گسترده در قلب بیان می شود و نقش تنظیمی مهمی در عملکرد قلب ایفا می کند. گرلین انقباض میوکارد را افزایش می دهد، برون ده قلبی را افزایش می دهد و عملکرد پمپاژ قلب را بهبود می بخشد. در مدلهای آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد میوکارد، گرلین آپوپتوز و نکروز سلولهای میوکارد را کاهش میدهد، اندازه انفارکتوس را کاهش میدهد و یک اثر محافظتی قلبی اعمال میکند. مکانیسم آن ممکن است به فعال شدن مسیرهای سیگنال دهی بقای درون سلولی، مانند مسیر سیگنالینگ فسفوئینوزیتید 3-کیناز (PI3K)/پروتئین کیناز B (Akt) مرتبط باشد.
تنظیم تنش عروقی: گرلین تنش عروقی را تنظیم می کند و فشار خون را ثابت نگه می دارد. این دارو بر روی سلولهای ماهیچه صاف عروقی اثر میگذارد تا اثرات مواد منقبض کننده عروق مانند آنژیوتانسین II را مهار کند و باعث اتساع عروق، کاهش مقاومت عروق محیطی و در نتیجه کاهش فشار خون شود. گرلین همچنین بیان مولکول های چسبنده سلول های اندوتلیال عروقی را مهار می کند، چسبندگی و نفوذ سلول های التهابی را کاهش می دهد، اثر محافظتی عروقی اعمال می کند و از پیشرفت آترواسکلروز جلوگیری می کند.
(5) اثرات محافظت کننده عصبی
بقا و تکثیر عصبی: در سیستم عصبی، گرلین اثر محافظتی بر نورون ها دارد. تکثیر و تمایز سلول های بنیادی عصبی را افزایش می دهد، تعداد نورون ها را افزایش می دهد و رشد و عملکرد طبیعی سیستم عصبی را حفظ می کند. در مدلهای بیماریهای عصبی مانند بیماری آلزایمر و پارکینسون، گرلین میتواند آپوپتوز عصبی را مهار کند، پاسخهای التهابی عصبی را کاهش دهد و عملکردهای شناختی و حرکتی را بهبود بخشد. مکانیسمهای محافظت عصبی آن ممکن است مربوط به تنظیم پاسخهای استرس اکسیداتیو درون سلولی، مهار مسیرهای سیگنال دهی آپوپتوز و ترویج آزادسازی انتقالدهندههای عصبی باشد.
تنظیم نورواندوکرین: به عنوان یک عامل تنظیم کننده نورواندوکرین، گرلین در تنظیم عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (محور HPA) شرکت می کند. در شرایط استرس، سطوح بالای گرلین از فعال شدن بیش از حد محور HPA جلوگیری می کند، ترشح کورتیکواستروئید را کاهش می دهد و در نتیجه آسیب ناشی از استرس به بدن را کاهش می دهد. علاوه بر این، گرلین محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-تیروئید (محور HPT) و محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد (محور HPG) را تنظیم می کند و هموستاز سیستم عصبی غدد درون ریز را حفظ می کند.
(6) سایر اثرات فیزیولوژیکی
تنظیم ایمنی: گرلین همچنین در سیستم ایمنی نقش دارد. می تواند عملکرد سلول های ایمنی را تنظیم کند، تکثیر و تمایز لنفوسیت ها را تقویت کند و ظرفیت پاسخ ایمنی بدن را افزایش دهد. در حالت های التهابی، گرلین می تواند آزادسازی سایتوکاین های التهابی مانند فاکتور نکروز تومور-α (TNF-α) و اینترلوکین-6 (IL-6) را مهار کند، در نتیجه پاسخ های التهابی را کاهش داده و اثرات تعدیل کننده ایمنی و ضد التهابی را اعمال می کند.
تنظیم متابولیسم استخوان: گرلین اثرات تنظیمی بر متابولیسم استخوان دارد. تکثیر و تمایز استئوبلاستها را تقویت میکند، فعالیت استئوکلاستها را مهار میکند، در نتیجه توده استخوانی را افزایش میدهد و باعث تشکیل استخوان میشود. در بیماران مبتلا به پوکی استخوان، سطح گرلین اغلب کاهش می یابد، که نشان می دهد که گرلین ممکن است با ایجاد پوکی استخوان مرتبط باشد. تجویز اگزوژن گرلین یا آنالوگ های آن ممکن است استراتژی های درمانی جدیدی برای پوکی استخوان ارائه دهد.
کاربردهای پپتید آزاد کننده هورمون رشد
(1) کاربردهای درمانی بالینی
کمبود هورمون رشد: برای بیماران مبتلا به کمبود هورمون رشد، گرلین و آنالوگ های آن می توانند به عنوان عوامل درمانی عمل کنند. آنها با تحریک ترشح هورمون رشد باعث رشد و نمو در بیماران می شوند. در مقایسه با درمان سنتی جایگزینی هورمون رشد، گرلین و آنالوگ های آن ایمنی و تحمل بهتری را ارائه می دهند و ممکن است با تنظیم ترشح هورمون رشد درون زا، رشد را به شیوه ای مناسب تر از نظر فیزیولوژیکی افزایش دهند.
شکل 3 تنظیم غدد درون ریز GH و محاصره درمانی.
بیماری های متابولیک
چاقی و متابولیسم: در درمان چاقی، اگرچه از گرلین به عنوان 'هورمون گرسنگی' یاد می شود، تنظیم سطح گرلین یا مسیرهای سیگنال دهی آن ممکن است متابولیسم انرژی را بهبود بخشد، اشتها را کاهش دهد و به کاهش وزن دست یابد. ایجاد آنتاگونیست های گیرنده گرلین برای جلوگیری از اتصال گرلین به گیرنده ها می تواند اشتها را سرکوب کرده و مصرف غذا را کاهش دهد. برای بیماران دیابتی، گرلین ممکن است از طریق مکانیسم هایی مانند تنظیم ترشح انسولین و بهبود مقاومت به انسولین، اثرات مفیدی بر سطح گلوکز خون داشته باشد. تجویز اگزوژن گرلین کنترل گلوکز خون و حساسیت به انسولین را در موشهای دیابتی بهبود میبخشد و بینش جدیدی را برای درمان متابولیسم ارائه میدهد.
سندرم متابولیک: سندرم متابولیک گروهی از بیماری ها است که با چاقی، فشار خون بالا، قند خون بالا و دیس لیپیدمی مشخص می شود. گرلین به دلیل نقشی که در متابولیسم انرژی و تنظیم قلبی عروقی دارد، ممکن است به یک هدف بالقوه برای درمان سندرم متابولیک تبدیل شود. با تنظیم سطوح گرلین، ممکن است بتوان به طور همزمان چندین شاخص اختلال متابولیک را در بیماران مبتلا به سندرم متابولیک بهبود بخشید، مانند کاهش وزن، کاهش فشار خون، و بهبود قند خون و ناهنجاری های چربی.
بیماری های گوارشی:
سوء هاضمه عملکردی و گاستروپارزی: برای بیماران مبتلا به سوء هاضمه عملکردی و گاستروپارزی، گرلین و آنالوگ های آن می توانند علائم گوارشی را بهبود بخشند و تخلیه معده را با تقویت حرکت دستگاه گوارش و افزایش ترشح اسید معده تسریع کنند. استفاده از آنالوگ های گرلین می تواند به طور موثر علائمی مانند درد بالای شکم و نفخ را در بیماران مبتلا به سوء هاضمه عملکردی کاهش دهد و در نتیجه کیفیت زندگی آنها را بهبود بخشد.
زخم های دستگاه گوارش: به دلیل اثر محافظتی گرلین بر مخاط دستگاه گوارش، می تواند باعث بهبود زخم شود و بنابراین دارای ارزش کاربردی بالقوه در درمان زخم های گوارشی است. تجویز اگزوژن گرلین یا آنالوگ های آن ممکن است روند ترمیم زخم را تسریع کند و عود زخم را کاهش دهد.
بیماری های قلبی عروقی:
آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد میوکارد: در درمان آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد میوکارد، گرلین به دلیل اثرات محافظتی قلبی، به عنوان یک عامل درمانی جدید نویدبخش است. با تجویز گرلین یا آنالوگ های آن قبل یا در حین ایسکمی خونرسانی مجدد میوکارد، می تواند آسیب سلول های میوکارد را کاهش دهد، اندازه انفارکتوس را به حداقل برساند و عملکرد قلب را بهبود بخشد. آزمایشهای حیوانی و نتایج کارآزماییهای بالینی نتایج امیدوارکنندهای را نشان دادهاند و استراتژیهای جدیدی را برای درمان آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد میوکارد ارائه میکنند.
نارسایی قلبی: در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، سطح گرلین اغلب کاهش می یابد و با شدت نارسایی قلبی مرتبط است. مکمل گرلین یا آنالوگ های آن ممکن است عملکرد قلبی را در بیماران نارسایی قلبی با افزایش انقباض میوکارد، بهبود متابولیسم انرژی قلبی و مهار آپوپتوز سلول های میوکارد بهبود بخشد و در نتیجه کیفیت زندگی و میزان بقای بیماران را افزایش دهد.
بیماری های عصبی:
بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون: با توجه به اثرات محافظت کننده عصبی گرلین، ارزش کاربرد بالقوه ای در درمان بیماری های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون دارد. با تجویز گرلین یا آنالوگ های آن، ممکن است آپوپتوز عصبی را مهار کند، پاسخ های التهابی عصبی را کاهش دهد و عملکردهای شناختی و حرکتی بیماران را بهبود بخشد.
سکته مغزی و آسیب مغزی تروماتیک: در آسیب های عصبی حاد مانند سکته مغزی و آسیب مغزی تروماتیک، گرلین ممکن است از طریق مکانیسم هایی از جمله کاهش آسیب عصبی و ترویج بازسازی عصبی، اثرات محافظت کننده عصبی داشته باشد. مطالعات نشان دادهاند که در مدلهای حیوانی سکته مغزی یا آسیب مغزی تروماتیک، استفاده از گرلین میتواند اندازه انفارکتوس را کاهش دهد یا میزان آسیب مغزی را کاهش دهد و در نتیجه نتایج عملکرد عصبی را بهبود بخشد. گرلین ممکن است به عنوان یک درمان کمکی برای سکته مغزی و آسیب مغزی تروماتیک عمل کند و نتایج توانبخشی بیماران را بیشتر افزایش دهد.
نتیجه گیری
گرلین به عنوان یک پپتید درون زا چند عملکردی، نقش مهمی در فرآیندهای فیزیولوژیکی مختلف، از جمله رشد و تکامل، متابولیسم انرژی، عملکرد دستگاه گوارش، هموستاز سیستم قلبی عروقی و محافظت عصبی ایفا می کند.
منابع
[1] Basuny A، Aboelainin M، Hamed E. ساختار و توابع فیزیولوژیکی گرلین [J]. مجله Biomedical Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - توابع فیزیولوژیکی و تنظیم [J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] خطیب ن، گایدانه س، گایدانه ع، و همکاران. گرلین: گرلین به عنوان یک پپتید تنظیم کننده در ترشح هورمون رشد.[J]. مجله تحقیقات بالینی و تشخیصی : Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V، Prasanna C، Atreya H. سیستم عامل رشد مشابه انسولین در سرطان: درمان های جدید هدفمند [J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. کاربرد بالینی گرلین. [J]. طراحی فعلی داروسازی، 2012، 18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
