Аўтар Cocer Peptides 
1 месяц таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Агляд
З моманту свайго адкрыцця ў 1999 годзе грэлін стаў цэнтрам даследаванняў у галіне навук аб жыцці дзякуючы сваім унікальным фізіялагічным функцыям і шырокім біялагічным эфектам. Грэлін гуляе вырашальную ролю ў рэгуляцыі выкіду гармону росту (GH), а таксама ўдзельнічае ў шматлікіх важных фізіялагічных працэсах, уключаючы энергетычны баланс, рэгуляцыю апетыту, страўнікава-кішачную функцыю, гамеастаз сардэчна-сасудзістай сістэмы і нейропротекцию.
Малюнак 1 Гармон Грэлін у неактыўнай форме (дэзацылгрэлін) ператвараецца ў актыўную форму (ацылгрэлін).
Будова і размеркаванне Грэлін
(1) Структура
Хімічны склад: Грэлін - гэта поліпептыд, які складаецца з 28 амінакіслот, першасная структура якога захоўваецца ў розных відах. У людзей амінакіслотная паслядоўнасць Грэлін - GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Яго унікальнай асаблівасцю з'яўляецца мадыфікацыя актаноілавання астатку серыну ў пазіцыі 3, якая мае вырашальнае значэнне для звязвання Грэлін з рэцэптарам рилизинг-гармона гармону росту (GHS-R) і праявы яго біялагічнай актыўнасці.
Ізамеры: У дадатак да класічнага октаноилированного Грэлін, ёсць таксама дэцэтыляваны Грэлін і іншыя ізамеры. Нягледзячы на тое, што дэацэтыляваны Грэлін не мае мадыфікацыі актаноілавання і не валодае здольнасцю звязвацца з GHS-R з высокай аффинностью, даследаванні паказалі, што ён можа аказваць біялагічныя эфекты праз іншыя невядомыя рэцэптары або механізмы.
(2) Размеркаванне
Размеркаванне ў тканінах: Грэлін у асноўным сінтэзуецца і вылучаецца клеткамі, якія вылучаюць кіслату, у залозах фундальнага аддзела страўніка, а таксама экспрессируется ў розных тканінах і органах, уключаючы тонкую кішку, падстраўнікавую залозу, гіпаталамус і гіпофіз. У страўнікава-кішачным тракце ўзровень экспрэсіі Грэлін паступова зніжаецца ад страўніка да тонкага кішачніка. У цэнтральнай нервовай сістэме Грэлін моцна экспрэсіруецца ў такіх галінах, як дугападобнае ядро і паравентрыкулярнае ядро гіпаталамуса, якія цесна звязаны з рэгуляцыяй апетыту, энергетычным абменам і нейроэндокринной рэгуляцыяй.
Клеткавая лакалізацыя: у страўніку Грэлін у асноўным экспрэсуецца ў эндакрынных клетках слізістай абалонкі страўніка, якія могуць вызначаць стан харчавання ў страўнікава-кішачным тракце і перадаваць сігналы ў цэнтральную нервовую сістэму праз сакрэцыю Грэлін. У гіпофізе Грэлін можа непасрэдна ўздзейнічаць на клеткі гармону росту, каб рэгуляваць выкід гармону росту.
Механізм дзеяння рилизинг-пептыда гармону росту
(1) Звязванне з рэцэптарамі
GHS-R-апасродкаваны сігнальны шлях: асноўныя біялагічныя эфекты Грэлін дасягаюцца шляхам звязвання з рэцэптарам гармону росту, які вызваляе гармон 1a (GHS-R1a). GHS-R1a - рэцэптар, звязаны з бялком G, шырока распаўсюджаны ў гіпофізе, гіпаталамусе і іншых перыферычных тканінах. Пасля звязвання з GHS-R1a грэлін актывуе бялкі G, якія, у сваю чаргу, актывуюць сігнальны шлях фасфаліпазы С (PLC) - іназітолтрыфасфат (IP3) - іёнаў кальцыя (Ca⊃2;⁺), што прыводзіць да павелічэння ўнутрыклеткавай канцэнтрацыі Ca⊃2;⁺ і ў канчатковым выніку спрыяе вызваленню гармону росту і рэгулюе іншыя фізіялагічныя функцыі.
Механізмы, не апасродкаваныя GHS-R: у дадатак да GHS-R1a даследаванні паказалі, што грэлін можа аказваць біялагічныя эфекты праз узаемадзеянне з іншымі рэцэптарамі або мембраннымі вавёркамі.
Малюнак 2 Грэлін аказвае сваё ўздзеянне ў гіпаталамусе трыма рознымі шляхамі.
(2) Рэгуляцыя экспрэсіі генаў
Гены, звязаныя з гипоталамо-гипофизарной воссю: Грэлін можа рэгуляваць экспрэсію некалькіх генаў у гипоталамо-гипофизарной восі. На ўзроўні гіпофізу Грэлін можа павышаць транскрыпцыю гена гармону росту, спрыяючы сінтэзу і вызваленню гармону росту. У гіпаталамусе Грэлін можа ўплываць на экспрэсію рилизинг-гармона росту (GHRH) і соматостатина (SS), ускосна рэгулюючы выкід гармону росту шляхам мадуляцыі сакрэцыі GHRH і SS. У прыватнасці, Грэлін можа стымуляваць сакрэцыю GHRH, інгібіруючы сакрэцыю SS, тым самым сінэргічны спрыяючы вызваленню гармону росту.
Гены, звязаныя з энергетычным абменам: у тлушчавай тканіны і печані Грэлін рэгулюе экспрэсію генаў, звязаных з энергетычным абменам. Напрыклад, Грэлін можа павышаць экспрэсію рэцэптара γ, які актывуецца праліфератарам пероксісом (PPARγ), спрыяючы дыферэнцыяцыі адыпацытаў і ліпагенезу; адначасова ў печані Грэлін рэгулюе экспрэсію генаў, звязаных з глюконеогенезом, уплываючы на гамеастаз узроўняў глюкозы ў крыві.
Фізіялагічныя эфекты рилизинг пептыда гармону росту
(1) Садзейнічанне выкіду гармону росту
Прамое дзеянне на гіпофіз: Грэлін з'яўляецца магутным рилизинговым агентам гармону росту, які непасрэдна дзейнічае на клеткі гармону росту ў пярэдняй долі гіпофізу, спрыяючы сінтэзу і вызваленню гармону росту праз сігнальны шлях, апасродкаваны GHS-R1a. У параўнанні з рилизинг-гармонам росту (GHRH), грэлін стымулюе вылучэнне гармону росту хутчэй, і яны маюць сінэргічны эфект. У фізіялагічных умовах Грэлін, GHRH і соматостатин сумесна рэгулююць пульсуючую сакрэцыю гармону росту, падтрымліваючы нармальны ўзровень гармону росту.
Уплыў на рост: Гармон росту гуляе ключавую ролю ў стымуляванні росту і развіцця цела. Грэлін ўскосна ўплывае на рост, спрыяючы вызваленню гармону росту. У дзіцячым і падлеткавым узросце нармальная сэкрэцыя Грэлін мае вырашальнае значэнне для такіх працэсаў, як рост шкілета і развіццё цягліц. У пацыентаў з дэфіцытам гармону росту ўзровень сакрэцыі Грэлін часта нізкі. Экзагеннае ўвядзенне Грэлін або яго аналагаў можа эфектыўна павышаць узровень гармону росту і спрыяць росту і развіццю.
(2) Рэгуляванне энергетычнага абмену
Рэгуляванне апетыту: Грэлін, вядомы як «гармон голаду», з'яўляецца важнай сігнальнай малекулай, якая рэгулюе апетыт. У дугападобным ядры гіпаталамуса Грэлін звязваецца з рэцэптарамі GHS-R1a на нейрапептыдзе Y (NPY)/нейронах, звязаных з бялком агуці (AgRP), стымулюючы вызваленне NPY і AgRP, тым самым павялічваючы апетыт і спрыяючы прыёму ежы. Грэлін таксама ўскосна ўплывае на апетыт, рэгулюючы актыўнасць нейронаў кортикотропин-рилизинг-гармона (CRH) у паравентрикулярном ядры гіпаталамуса. Падчас галадання ўзровень Грэлін павышаецца, выклікаючы пачуццё голаду; пасля ежы ўзровень Грэлін хутка зніжаецца, узмацняючы пачуццё сытасці.
Рэгуляцыя энергетычнага балансу: Грэлін таксама ўдзельнічае ў рэгуляцыі энергетычнага абмену, падтрымліваючы энергетычны баланс арганізма. Грэлін спрыяе ліполізу, павялічвае акісленне тоўстых кіслот і ўзмацняе энергазабеспячэнне арганізма. Грэлін інгібіруе сакрэцыю інсуліну, зніжае паглынанне і ўтылізацыю глюкозы перыферычнымі тканінамі, павышае ўзровень глюкозы ў крыві, забяспечваючы арганізм дадатковымі крыніцамі энергіі. Хранічная высокая экспрэсія Грэлін можа прывесці да празмернага спажывання энергіі, назапашвання тлушчу і, як следства, метабалічных парушэнняў, такіх як атлусценне.
(3) Уплыў на функцыю страўнікава-кішачнага гасцінца
Сакрэцыя страўнікавай кіслаты і маторыка страўнікава-кішачнага гасцінца: у страўнікава-кішачным тракце Грэлін гуляе важную рэгулятарную ролю ў сакрэцыі страўнікавай кіслаты і маторыцы страўнікава-кішачнага гасцінца. Грэлін стымулюе париетальные клеткі слізістай абалонкі страўніка выдзяляць страўнікавую кіслату, рэгулюючы кіслае асяроддзе ў страўніку, што спрыяе пераварванню і ўсмоктванню ежы. Грэлін спрыяе перыстальтыцы страўнікава-кішачнага гасцінца, узмацняючы рухальныя рухі ў страўнікава-кішачным тракце і паскараючы апаражненне ежы з страўнікава-кішачнага гасцінца. Пры некаторых страўнікава-кішачных засмучэннях, такіх як функцыянальная дыспенсія і гастрапарэз, анамальныя ўзроўні Грэлін могуць прывесці да парушэнняў сакрэцыі страўнікавай кіслаты і маторыкі страўнікава-кішачнага гасцінца.
Абарона слізістай страўнікава-кішачнага гасцінца: Грэлін аказвае ахоўны эфект на слізістую страўнікава-кішачнага гасцінца. Ён спрыяе размнажэнню і аднаўленню клетак слізістай страўнікава-кішачнага гасцінца, паляпшае бар'ерную функцыю слізістай абалонкі і абараняе ад пашкоджанняў, выкліканых шкоднымі рэчывамі, такімі як страўнікавая кіслата і Helicobacter pylori. У такіх мадэлях захворванняў, як язва страўніка і дванаццаціперснай кішкі, экзагеннае ўвядзенне Грэлін паскарае гаенне язвы і памяншае ступень пашкоджання слізістай абалонкі.
(4) Рэгуляцыя сардэчна-сасудзістай сістэмы
Рэгуляцыя сардэчнай функцыі: Грэлін шырока выяўляецца ў сэрцы і гуляе важную рэгуляторную ролю ў сардэчнай функцыі. Грэлін ўзмацняе скарачальнасці міякарда, павялічвае сардэчны выкід і паляпшае помпавую функцыю сэрца. У мадэлях ішэміі-реперфузионного пашкоджання міякарда Грэлін памяншае апоптоз і некроз клетак міякарда, памяншае памер інфаркту і аказвае кардиопротекторное дзеянне. Яго механізм можа быць звязаны з актывацыяй ўнутрыклеткавых сігнальных шляхоў выжывання, такіх як сігнальны шлях фосфаіназітыд-3-кіназы (PI3K)/пратэінкіназы B (Akt).
Рэгуляванне напружання сасудаў: Грэлін рэгулюе напружанне сасудаў і падтрымлівае стабільны крывяны ціск. Ён дзейнічае на гладкомышечные клеткі сасудаў, інгібіруючы дзеянне судзіназвужальных рэчываў, такіх як ангиотензин II, выклікаючы пашырэнне сасудаў, зніжэнне перыферычнага судзінкавага супраціву і, такім чынам, зніжэнне артэрыяльнага ціску. Грэлін таксама інгібіруе экспрэсію малекул адгезіі эндотелиальных клетак сасудаў, памяншаючы адгезію і інфільтрацыю клетак запалення, аказваючы ахоўны эфект сасудаў і прадухіляючы развіццё атэрасклерозу.
(5) Нейропротекторное дзеянне
Выжыванне і праліферацыя нейронаў: у нервовай сістэме Грэлін аказвае ахоўнае дзеянне на нейроны. Ён спрыяе праліферацыі і дыферэнцыяцыі нервовых ствалавых клетак, павялічвае колькасць нейронаў і падтрымлівае нармальнае развіццё і функцыю нервовай сістэмы. У мадэлях нейрадэгенератыўных захворванняў, такіх як хвароба Альцгеймера і хвароба Паркінсана, Грэлін можа інгібіраваць апоптоз нейронаў, памяншаць нервова-запаленчыя рэакцыі і паляпшаць кагнітыўныя і рухальныя функцыі. Яго нейропротекторные механізмы могуць быць звязаныя з рэгуляцыяй ўнутрыклеткавых рэакцый акісляльнага стрэсу, інгібіраваннем сігнальных шляхоў апоптоза і садзейнічаннем вызваленню нейрамедыятараў.
Нейраэндакрынная рэгуляцыя: як нейраэндакрынны рэгулятарны фактар, Грэлін удзельнічае ў рэгуляцыі функцыі восі гіпаталамус-гіпофіз-наднырачнікі (вось HPA). Ва ўмовах стрэсу павышаны ўзровень Грэлін інгібіруе празмерную актывацыю восі HPA, зніжаючы сакрэцыю кортікостероідов і тым самым змякчаючы пашкоджанні арганізма, выкліканыя стрэсам. Акрамя таго, Грэлін рэгулюе вось гіпаталамус-гіпофіз-шчытападобная жалеза (вось HPT) і вось гіпаталамус-гіпофіз-палавая жалеза (вось HPG), падтрымліваючы гамеастаз нейроэндокринной сістэмы.
(6) Іншыя фізіялагічныя эфекты
Імунная рэгуляцыя: Грэлін таксама гуляе ролю ў імуннай сістэме. Ён можа рэгуляваць функцыю імунных клетак, спрыяць праліферацыі і дыферэнцыяцыі лімфацытаў і павышаць здольнасць імуннага адказу арганізма. Пры запаленчых станах Грэлін можа інгібіраваць вызваленне запаленчых цітокінаў, такіх як фактар некрозу пухліны-α (TNF-α) і інтэрлейкін-6 (IL-6), тым самым памяншаючы запаленчыя рэакцыі і аказваючы імунамадулюючыя і супрацьзапаленчыя эфекты.
Рэгуляванне касцявога метабалізму: Грэлін аказвае рэгулятарнае дзеянне на касцяны метабалізм. Ён спрыяе праліферацыі і дыферэнцыявання остеобластов, душыць актыўнасць остеокластов, тым самым павялічваючы касцяную масу і спрыяючы фарміраванню касцяной тканіны. У пацыентаў з астэапарозам узровень Грэлін часта зніжаецца, што сведчыць аб тым, што Грэлін можа быць звязаны з развіццём астэапарозу. Экзагеннае ўвядзенне Грэлін або яго аналагаў можа даць новыя тэрапеўтычныя стратэгіі для лячэння астэапарозу.
Прымяненне пептыда, які вызваляе гармон росту
(1) Клінічнае тэрапеўтычнае прымяненне
Дэфіцыт гармону росту: для пацыентаў з дэфіцытам гармону росту Грэлін і яго аналагі могуць служыць у якасці тэрапеўтычных сродкаў. Стымулюючы выкід гармону росту, яны спрыяюць росту і развіццю пацыентаў. У параўнанні з традыцыйнай замяшчальнай тэрапіяй гармонам росту Грэлін і яго аналагі забяспечваюць лепшую бяспеку і пераноснасць і могуць спрыяць росту больш фізіялагічна адпаведным чынам, рэгулюючы сакрэцыю эндагеннага гармону росту.
Малюнак 3. Эндакрынная рэгуляцыя ГР і тэрапеўтычная блакада.
Хваробы абмену рэчываў
Атлусценне і дыябет: пры лячэнні атлусцення, хоць Грэлін і называюць «гармонам голаду», рэгуляцыя ўзроўню Грэлін або яго сігнальных шляхоў можа палепшыць энергетычны абмен, знізіць апетыт і дасягнуць страты вагі. Распрацоўка антаганістаў рэцэптараў Грэлін для блакавання звязвання Грэлін з рэцэптарамі можа здушыць апетыт і паменшыць спажыванне ежы. Для пацыентаў з цукровым дыябетам Грэлін можа аказваць дабратворны ўплыў на ўзровень глюкозы ў крыві праз такія механізмы, як рэгуляцыя сакрэцыі інсуліну і паляпшэнне рэзістэнтнасці да інсуліну. Экзагеннае ўвядзенне Грэлін паляпшае кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві і адчувальнасць да інсуліну ў дыябетычных пацукоў, прапаноўваючы новыя ідэі для лячэння дыябету.
Метабалічны сіндром: Метабалічны сіндром - гэта група захворванняў, якія характарызуюцца атлусценнем, гіпертаніяй, гіперглікеміяй і дысліпідэміяй. З-за яго ролі ў энергетычным абмене і рэгуляцыі сардэчна-сасудзістай сістэмы Грэлін можа стаць патэнцыйнай мішэнню для лячэння метабалічнага сіндрому. Рэгулюючы ўзровень Грэлін, можа быць магчымым адначасова палепшыць некалькі паказчыкаў метабалічных парушэнняў у пацыентаў з метабалічным сіндромам, такіх як страта вагі, зніжэнне артэрыяльнага ціску і паляпшэнне ўзроўню глюкозы ў крыві і ліпідаў.
Страўнікава-кішачныя захворванні:
Функцыянальная дыспенсія і гастрапарэз: для пацыентаў з функцыянальнай дыспенсіяй і гастрапарэзам Грэлін і яго аналагі могуць палепшыць стрававальныя сімптомы і паскорыць апаражненне страўніка, спрыяючы маторыцы страўнікава-кішачнага гасцінца і павялічваючы сакрэцыю страўнікавай кіслаты. Выкарыстанне аналагаў Грэлін можа эфектыўна палегчыць такія сімптомы, як боль у верхняй частцы жывата і ўздуцце жывата ў пацыентаў з функцыянальнай дыспенсіяй, тым самым паляпшаючы якасць іх жыцця.
Язвы страўнікава-кішачнага гасцінца: дзякуючы ахоўнаму эфекту Грэлін на слізістую страўнікава-кішачнага гасцінца, ён можа спрыяць гаенню язваў і, такім чынам, мае патэнцыйнае прымяненне пры лячэнні язваў страўнікава-кішачнага гасцінца. Экзагенныя ўвядзенне Грэлін або яго аналагаў можа паскорыць працэс аднаўлення язвы і паменшыць рэцыдывы язвы.
Сардэчна-сасудзістыя захворванні:
Ішэмія-реперфузионное пашкоджанне міякарда: пры лячэнні ішэмія-реперфузионного пашкоджання міякарда Грэлін з-за яго кардиопротекторного эфекту перспектыўны ў якасці новага тэрапеўтычнага сродкі. Пры ўвядзенні Грэлін або яго аналагаў да або падчас ішэміі-рэперфузіі міякарда можна паменшыць пашкоджанне клетак міякарда, мінімізаваць памер інфаркту і палепшыць сардэчную функцыю. Эксперыменты на жывёл і вынікі клінічных выпрабаванняў паказалі шматспадзеўныя вынікі, прапаноўваючы новыя стратэгіі лячэння ішэміі-рэперфузіі міякарда.
Сардэчная недастатковасць: У пацыентаў з сардэчнай недастатковасцю ўзровень Грэлін часта зніжаецца і карэлюе з цяжарам сардэчнай недастатковасці. Ужыванне грэліну або яго аналагаў можа палепшыць сардэчную функцыю ў пацыентаў з сардэчнай недастатковасцю за кошт павышэння скарачальнасці міякарда, паляпшэння энергетычнага абмену сэрца і інгібіравання апоптозу клетак міякарда, тым самым паляпшаючы якасць жыцця пацыентаў і ўзровень выжывальнасці.
Нейрадэгенератыўныя захворванні:
Хвароба Альцгеймера і хвароба Паркінсана: улічваючы нейропротекторное дзеянне Грэлін, ён мае патэнцыйнае прымяненне ў лячэнні нейрадэгенератыўных захворванняў, такіх як хвароба Альцгеймера і хвароба Паркінсана. Уводзячы Грэлін або яго аналагі, ён можа інгібіраваць апоптоз нейронаў, памяншаць нервова-запаленчыя рэакцыі і паляпшаць кагнітыўныя і рухальныя функцыі пацыентаў.
Інсульт і чэрапна-мазгавая траўма: пры вострых неўралагічных пашкоджаннях, такіх як інсульт і чэрапна-мазгавая траўма, Грэлін можа аказваць нейропротекторное дзеянне з дапамогай механізмаў, уключаючы памяншэнне пашкоджання нейронаў і садзейнічанне рэгенерацыі нерваў. Даследаванні паказалі, што на жывёл мадэлях інсульту або чэрапна-мазгавой траўмы выкарыстанне Грэлін можа паменшыць памер інфаркту або змякчыць ступень пашкоджання мозгу, тым самым паляпшаючы неўралагічныя функцыянальныя вынікі. Грэлін можа служыць у якасці дадатковай тэрапіі інсульту і чэрапна-мазгавых траўмаў, яшчэ больш паляпшаючы вынікі рэабілітацыі пацыентаў.
Высновы
Як шматфункцыянальны эндагенны пептыд, Грэлін гуляе вырашальную ролю ў розных фізіялагічных працэсах, уключаючы рост і развіццё, энергетычны абмен, функцыю страўнікава-кішачнага гасцінца, гамеастаз сардэчна-сасудзістай сістэмы і нейропротекцию.
Крыніцы
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Структура і фізіялагічныя функцыі Грэлін [J]. Біямедыцынскі часопіс навуковых і тэхнічных даследаванняў, 2020, 31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ібрагім А. М. Грэлін - Фізіялагічныя функцыі і рэгуляцыя [J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM і інш. Грэлін: Грэлін як рэгулятарны пептыд у сакрэцыі гармону росту [J]. Часопіс клінічных і дыягнастычных даследаванняў: Jcdr, 2014, 8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Target Therapies [J]. Biomed Research International, 2014, 2015. DOI: 10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Клінічнае прымяненне Грэлін [J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
