Da Cocer Peptides 
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Panoramica
Dapoi a so scuperta in u 1999, a ghrelin hè apparsu cum'è un puntu focu di ricerca in e scienze di a vita per via di e so funzioni fisiologiche uniche è di l'effetti biologichi largu. Ghrelin ghjoca un rolu cruciale in a regulazione di a liberazione di l'hormone di crescita (GH) è hè ancu implicata in parechji prucessi fisiologichi impurtanti, cumpresi l'equilibriu energeticu, a regulazione di l'appetite, a funzione gastrointestinali, l'omeostasi cardiovascular è a neuroprotezzione.
Figura 1 L'hormone Ghrelin in a so forma inattiva (desacyl ghrelin) hè cunvertita à a so forma attiva (acyl ghrelin).
Struttura è Distribuzione di Ghrelin
(1) Struttura
Composizione chimica: Ghrelin hè un polipeptide cumpostu di 28 aminoacidi, cù a so struttura primaria chì mostra una alta conservazione in diverse spezie. In l'omu, a sequenza di aminoacidi di ghrelin hè GSSFLLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. A so caratteristica unica hè a mudificazione di l'octanoilazione nantu à u residu di serina in a pusizione 3, chì hè cruciale per a ligame di ghrelin à u receptore di l'hormone di liberazione di l'hormone di crescita (GHS-R) è l'esercitu di a so attività biologica.
Isomeri: In più di u Ghrelin octanoylated classicu, ci sò ancu Ghrelin deacetylated è altri isomeri. Ancu se a Ghrelin deacetylated ùn manca a mudificazione di l'octanoilazione è ùn pussede micca a capacità di ligà à GHS-R cù alta affinità, a ricerca hà dimustratu chì pò esercite effetti biologichi attraversu altri receptori o miccanismi scunnisciuti.
(2) Distribuzione
Distribuzione di tissuti: A ghrelin hè principarmenti sintetizzata è secreta da e cellule di secrezione d'acidu in i glànduli fundici gastrichi è hè ancu espressa in parechji tessuti è organi, cumprese l'intestinu chjucu, u pancreas, l'ipotalamo è a glàndula pituitaria. In u trattu gastrointestinali, i livelli di espressione di ghrelin diminuiscenu gradualmente da u stomacu à u intestinu chjucu. In u sistema nervu cintrali, a ghrelin hè assai espressa in regioni cum'è u nucleu arcuate è u nucleu paraventricular di l'ipotalamo, chì sò strettamente assuciati cù a regulazione di l'appetite, u metabolismu energeticu è a regulazione neuroendocrina.
Localizazione cellulare: In u stomacu, Ghrelin hè principarmenti spressione in e cellule endocrine di a mucosa gastrica, chì ponu detectà u statu nutrizionale in u trattu gastrointestinali è trasmette signali à u sistema nervu cintrali attraversu a secrezione di Ghrelin. In a glàndula pituitaria, Ghrelin pò agisce direttamente nantu à e cellule di l'hormone di crescita per regulà a liberazione di l'hormone di crescita.
Meccanismu di Azzione di Peptide di Liberazione di l'Hormone di Crescita
(1) Ubligatoriu à i Receptori
Via di signalazione mediata da GHS-R: L'effetti biologichi primari di Ghrelin sò ottenuti da u ligame à u receptore 1a di l'hormone di liberazione di l'hormone di crescita (GHS-R1a). GHS-R1a hè un receptore G accoppiatu à a proteina largamente distribuitu in a ghiandola pituitaria, l'ipotalamo è altri tessuti periferici. Dopu à u ligame à GHS-R1a, a grelina attiva e proteine G, chì à u turnu attivanu a via di segnalazione di fosfolipasi C (PLC)-inositol trisphosphate (IP3)-ion calcium (Ca⊃2;⁺), purtendu à un aumentu di a cuncentrazione intracellulare di Ca⊃2;⁺ è, infine, prumove a liberazione di l'hormone di crescita è a funzione di regulazione di altre hormone di crescita.
Meccanismi non-GHS-R-mediated: In più di GHS-R1a, studii anu dimustratu chì a ghrelin pò ancu esercite effetti biologichi per interazzione cù altri receptori o proteini di membrana.
Figura 2 Ghrelin esercita i so effetti in l'ipotalamo per trè strade diffirenti.
(2) Regulamentu di l'espressione genica
Genes relativi à l'assi ipotalamo-pituitaria: Ghrelin pò regulà l'espressione di parechji geni in l'assi ipotalamo-pituitaria. À u nivellu pituitary, a ghrelin pò aumentà a trascrizione di u genu di l'hormone di crescita, prumove a sintesi è a liberazione di l'hormone di crescita. In l'ipotalamo, a ghrelin pò influenzà l'espressione di l'hormone di liberazione di l'hormone di crescita (GHRH) è a somatostatina (SS), chì regula indirettamente a liberazione di l'hormone di crescita modulendu a secrezione di GHRH è SS. In particulare, a ghrelin pò stimulà a secrezione di GHRH mentre inibisce a secrezione di SS, promuovendu sinergicamente a liberazione di l'hormone di crescita.
Genes ligati à u metabolismu energeticu: In u tessulu adiposu è u fegatu, a ghrelin regula l'espressione di i geni ligati à u metabolismu energeticu. Per esempiu, ghrelin pò upregulate l'espressione di u receptore γ attivatu da proliferatore di peroxisome (PPARγ), prumove a differenziazione di l'adipocyte è a lipogenesi; simultaneamente, in u fegatu, a ghrelin regula l'espressione di i geni ligati à a gluconeogenesi, influenzendu l'omeostasi di i livelli di glucose in sangue.
Effetti fisiologichi di u peptide di liberazione di l'hormone di crescita
(1) A prumuzione di a liberazione di l'hormone di crescita
Azzione diretta nantu à a glàndula pituitaria: Ghrelin hè un potente agente di liberazione di l'hormone di crescita chì agisce direttamente nantu à e cellule di l'hormone di crescita in a glàndula pituitaria anteriore, prumove a sintesi è a liberazione di l'hormone di crescita attraversu a via di signalazione mediata da GHS-R1a. Comparatu à l'hormone di liberazione di l'hormone di crescita (GHRH), a ghrelin stimula a liberazione di l'hormone di crescita più rapidamente, è i dui anu effetti sinergici. In cundizioni fisiologiche, ghrelin, GHRH è somatostatin regulanu in modu inseme a secrezione pulsatile di l'hormone di crescita, mantenendu i livelli normali di l'hormone di crescita.
Effetti nantu à a crescita: L'hormone di crescita ghjoca un rolu chjave in prumove a crescita è u sviluppu di u corpu. Ghrelin influenza indirettamente a crescita per prumove a liberazione di l'hormone di crescita. Duranti a zitiddina è l'adolescenza, a secrezione normale di Ghrelin hè cruciale per prucessi cum'è a crescita scheletrica è u sviluppu di i musculi. In i malati cù carenza di l'hormone di crescita, i livelli di secrezione di ghrelin sò spessu bassi. L'amministrazione esogena di ghrelin o di i so analoghi ponu aumentà in modu efficace i livelli di l'hormone di crescita è prumove a crescita è u sviluppu.
(2) Regulamentu di u metabolismu energeticu
Regulamentu di l'appetite: Ghrelin, cunnisciuta cum'è 'l'hormone di a fame', hè una molécula di signalazione impurtante chì regula l'appetite. In u nucleu arcuate di l'ipotalamo, a ghrelin si unisce à i receptori GHS-R1a nantu à i neuropeptidi Y (NPY) / a proteina legata à l'agouti (AgRP), stimulendu a liberazione di NPY è AgRP, aumentando cusì l'appetite è prumove l'ingesta alimentaria. Ghrelin influenza ancu indirettamente l'appetite per regula l'attività di i neuroni di l'hormone di liberazione di corticotropina (CRH) in u nucleu paraventricular di l'ipotalamo. Duranti u digiunu, i livelli di ghrelin aumentanu, inducendu a fame; dopu à manghjà, i livelli di ghrelin diminuiscenu rapidamente, rinfurzendu a sensazione di pienezza.
Regulamentu di l'equilibriu energeticu: Ghrelin participa ancu à a regulazione di u metabolismu energeticu, mantenendu l'equilibriu energeticu di u corpu. Ghrelin prumove a lipolisi, aumenta l'ossidazione di l'acidu grassu, è aumenta l'energia di u corpu. Ghrelin inibisce a secrezione di insulina, riduce l'assunzione di u tissutu perifericu è l'utilizazione di glucose, è eleva i livelli di glucose in sangue, furnisce u corpu cù fonti d'energia supplementari. L'espressione cronica alta di ghrelin pò purtà à un ingesta eccessiva d'energia, l'accumulazione di grassu, è in seguitu disordini metabolichi cum'è l'obesità.
(3) Effetti nantu à a funzione gastrointestinali
A secrezione di l'acidu gastru è a motilità gastrointestinali: In u trattu gastrointestinali, a ghrelin hà un rolu regulatore cruciale in a secrezione di l'acidu gastricu è a motilità gastrointestinali. Ghrelin stimula e cellule parietali di a mucosa gastrica per secretà l'acidu gastricu, regulendu l'ambiente acidicu in u stomacu, chì aiuta à a digestioni è l'assorbimentu di l'alimentariu. Ghrelin prumove a peristalsi gastrointestinali, rinfurzendu i movimenti propulsivi in u trattu gastrointestinali è accelerà u sviutata di l'alimentariu da u trattu gastrointestinali. In certi disordini gastrointestinali, cum'è a dispepsia funziunale è a gastroparesi, i livelli anormali di Ghrelin pò purtà à disturbazioni in a secrezione di l'acidu gastricu è a motilità gastrointestinali.
Prutezzione di a mucosa gastrointestinali: Ghrelin hà un effettu protettivu nantu à a mucosa gastrointestinali. Promuove a proliferazione è a riparazione di e cellule di a mucosa gastrointestinali, rinfurzà a funzione di a barriera di a mucosa, è prutegge da i danni causati da sustanzi nocivi cum'è l'acidu gastricu è l'Helicobacter pylori. In mudelli di malatie cum'è l'ulceri gastriche è l'ulceri duodenali, l'amministrazione esogena di ghrelin accelera a guariscenza di l'ulcera è reduce l'estensione di danni mucosa.
(4) Regulamentu di u sistema cardiovascular
Regulazione di a funzione cardiaca: A grelina hè largamente espressa in u core è ghjoca un rolu regulatore impurtante in a funzione cardiaca. Ghrelin aumenta a contractility miocardia, aumenta a pruduzzione cardiaca, è migliurà a funzione di pumping cardiac. In i mudelli di preghjudiziu di ischemia-riperfusione di u miocardiu, a ghrelin reduce l'apoptosi è a necrosi di e cellule miocardiche, riduce a dimensione di l'infartu, è esercita un effettu cardioprotective. U so meccanismu pò esse ligatu à l'attivazione di e vie di segnalazione di sopravvivenza intracellulare, cum'è a via di segnalazione di fosfoinositide 3-kinase (PI3K) / protein kinase B (Akt).
Regulamentu di a Tensione Vascular: Ghrelin regula a tensione vascular è mantene a pressione sanguigna stabile. Agisce nantu à e cellule musculari liscia vascular per inibisce l'effetti di sustanzi vasoconstrictive cum'è l'angiotensina II, causannu vasodilatazione, riducendu a resistenza vascular perifèrica, è cusì diminuite a pressione di sangue. Ghrelin inibisce ancu l'espressione di e molécule di aderenza di e cellule endoteliali vascular, riducendu l'aderenza è l'infiltrazione di e cellule inflammatorii, esercendu un effettu protettivu vascular, è impediscenu u sviluppu di l'aterosclerosi.
(5) Effetti neuroprotettivi
Survivenza neuronale è proliferazione: In u sistema nervu, a ghrelin hà un effettu protettivu nantu à i neuroni. Promuove a proliferazione è a differenziazione di e cellule staminali neurali, aumenta u numeru di neuroni, è mantene u sviluppu normale è a funzione di u sistema nervu. In mudelli di malatie neurodegenerative cum'è a malatia di Alzheimer è a malatia di Parkinson, a ghrelin pò inibisce l'apoptosi neuronale, riduce e risposte neuroinflamatorii è migliurà e funzioni cognitive è mutore. I so meccanismi neuroprotettivi ponu esse ligati à a regulazione di risposti di stress ossidativu intracellulare, inibendu e vie di signalazione di l'apoptosi, è prumove a liberazione di neurotrasmettitori.
Regulamentu Neuroendocrinu: Cum'è un fattore regulatore neuroendocrinu, Ghrelin participa à a regulazione di a funzione di l'assi ipotalamo-pituitary-adrenal (assi HPA). In cundizioni di stress, i livelli elevati di ghrelin inhibenu l'attivazione eccessiva di l'assi HPA, riducendu a secrezione di corticosteroidi è mitigendu cusì u dannu induvatu da u stress à u corpu. Inoltre, a ghrelin regula l'assi ipotalamo-pituitaria-tiroide (assi HPT) è l'assi ipotalamo-pituitaria-gonadale (assi HPG), mantenendu l'omeostasi di u sistema neuroendocrinu.
(6) Altri effetti fisiologichi
Regulazione immune: Ghrelin hà ancu un rolu in u sistema immune. Pò regulà a funzione di e cellule immune, prumove a proliferazione è a differenziazione di limfociti, è rinfurzà a capacità di risposta immune di u corpu. In i stati inflammatorii, a ghrelin pò inibisce a liberazione di citochine inflammatorii, cum'è u fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) è l'interleukin-6 (IL-6), riducendu cusì risposti inflammatorii è esercitanu effetti immunomodulatori è antiinflamatori.
Regulamentu di u Metabolismu di l'Ossu: Ghrelin hà effetti regulatori nantu à u metabolismu di l'osse. Promuove a proliferazione è a differenziazione di l'osteoblasti, inibisce l'attività di l'osteoclasti, aumentandu cusì a massa di l'osse è prumove a furmazione di l'osse. In i malati cù l'osteoporosi, i livelli di ghrelin sò spessu ridotti, chì suggerenu chì a ghrelin pò esse assuciata cù u sviluppu di l'osteoporosi. L'amministrazione esogena di ghrelin o i so analoghi pò furnisce novi strategie terapèuti per l'osteoporosi.
Applicazioni di Peptide di Rilasciamentu di l'Hormone di Crescita
(1) Applicazioni Terapeutiche Cliniche
Carenza di l'hormone di crescita: Per i pazienti cù carenza di l'hormone di crescita, Ghrelin è i so analoghi ponu serve com'è agenti terapèuti. Stimulendu a liberazione di l'hormone di crescita, prumove a crescita è u sviluppu in i pazienti. In cunfrontu cù a terapia di sustituzione di l'hormone di crescita tradiziunale, Ghrelin è i so analoghi offrenu una megliu sicurezza è tollerabilità, è ponu prumove a crescita in una manera più fisiologicamente appruvata regulendu a secrezione di l'hormone di crescita endogena.
Figura 3 Regulazione endocrina di GH è bloccu terapeuticu.
Malatie Metaboliche
Obesità è Diabetes: In u trattamentu di l'obesità, ancu se Ghrelin hè riferitu cum'è 'l'hormone di a fame', a regulazione di i livelli di Ghrelin o i so camini di signalazione pò migliurà u metabolismu energeticu, riduce l'appetite è ottene a perdita di pisu. Sviluppà l'antagonisti di u receptore di Ghrelin per bluccà u ligame di Ghrelin à i receptori pò supprime l'appetite è riduce l'ingesta alimentaria. Per i pazienti diabetici, Ghrelin pò esercite effetti beneficii nantu à i livelli di glucose di sangue per mezu di miccanismi cum'è a regulazione di a secrezione di l'insulina è a migliurà a resistenza di l'insulina. L'amministrazione esogena di Ghrelin mellora u cuntrollu di glucose in sangue è a sensibilità à l'insulina in i rati diabetici, offrendu novi intuizioni per u trattamentu di a diabetes.
Sindrome metabolicu: U sindromu metabolicu hè un gruppu di malatie carattarizatu da obesità, ipertensione, iperglicemia è dislipidemia. A causa di u so rolu in u metabolismu energeticu è a regulazione cardiovascular, a ghrelin pò diventà un scopu potenziale per trattà u sindromu metabolicu. Per regulà i livelli di ghrelin, pò esse pussibule migliurà simultaneamente l'indicatori di disordini metabolichi multipli in i malati cù u sindromu metabolicu, cum'è a perdita di pisu, a riduzzione di a pressione di sangue, è i migliuramentu di u glucose di sangue è anormalità di lipidi.
Malatie gastrointestinali:
Dispepsia funzionale è gastroparesi: Per i malati cù dispepsia funzionale è gastroparesi, a ghrelin è i so analoghi ponu migliurà i sintomi digestivi è accelerà u svuotamentu gastricu prumove a motilità gastrointestinali è aumenta a secrezione di l'acidu gastricu. L'usu di l'analogi di ghrelin pò alleviate efficacemente i sintomi, cum'è u dolore addominale superiore è u gonfiore in i malati cù dispepsia funzionale, migliurà cusì a so qualità di vita.
Ulcere gastrointestinali: A causa di l'effettu protettivu di Ghrelin nantu à a mucosa gastrointestinali, pò prumove a guariscenza di l'ulcera è cusì hà un valore di applicazione potenziale in u trattamentu di l'ulcera gastrointestinali. L'amministrazione esogena di Ghrelin o i so analoghi pò accelerà u prucessu di riparazione di l'ulcera è riduce a recurrenza di l'ulcera.
Malatie cardiovascular:
Lesione di ischemia-riperfusione di miocardi: In u trattamentu di a ferita di ischemia-riperfusione di miocardi, Ghrelin, per via di i so effetti cardioprotettivi, hè prumessa cum'è un novu agenti terapèuticu. Amministrà Ghrelin o i so analoghi prima o durante l'ischemia-riperfusione di u miocardiu, pò riduce u dannu di e cellule miocardiche, minimizzà a dimensione di l'infartu, è migliurà a funzione cardiaca. L'esperimenti in animali è i risultati di prucessi clinichi anu dimustratu risultati promettenti, chì offre novi strategie per u trattamentu di a ferita di ischemia-riperfusione miocardia.
Insufficienza cardiaca: In i malati cù insufficienza cardiaca, i livelli di Ghrelin sò spessu ridotti è correlate cù a gravità di l'insufficienza cardiaca. U supplementu cù Ghrelin o i so analoghi pò migliurà a funzione cardiaca in i malati di insufficienza cardiaca aumentendu a contractilità miocardia, migliurà u metabolismu energeticu cardiacu, è inibendu l'apoptosi di e cellule miocardiche, aumentendu cusì a qualità di vita di i pazienti è i tassi di sopravvivenza.
Malatie neurodegenerative:
A malatia di Alzheimer è a malatia di Parkinson: Dati l'effetti neuroprotettivi di Ghrelin, hà un potenziale valore d'applicazione in u trattamentu di e malatie neurodegenerative cum'è a malatia d'Alzheimer è a malatia di Parkinson. Amministrà Ghrelin o i so analoghi, pò inibisce l'apoptosi neuronale, riduce e risposte neuroinflamatorii è migliurà e funzioni cognitive è mutore di i pazienti.
Stroke è Traumatic Brain Injury: In ferite neurologiche acute cum'è l'ictus è a ferita cerebrale traumatica, Ghrelin pò esercite effetti neuroprotettivi per mezu di meccanismi chì includenu a riduzione di danni neuronali è prumove a regenerazione neurale. I studii anu dimustratu chì in i mudelli animali di l'ictus o di ferita cerebrale traumatica, l'usu di Ghrelin pò riduce a dimensione di l'infartu o mitigà l'estensione di i danni cerebrali, migliurà cusì i risultati funziunali neurologichi. Ghrelin pò serve cum'è una terapia additiva per l'ictus è a ferita cerebrale traumatica, rinfurzendu ancu i risultati di riabilitazione di i pazienti.
Cunclusioni
Cum'è un peptide endogenu multifunzionale, Ghrelin ghjoca un rolu cruciale in diversi prucessi fisiologichi, cumprese a crescita è u sviluppu, u metabolismu energeticu, a funzione gastrointestinali, l'omeostasi di u sistema cardiovascular è a neuroprotezzione.
Fonti
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