От Cocer Peptides 
преди 1 месец
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Преглед
От откриването си през 1999 г. грелинът се очертава като фокусна точка на изследванията в науките за живота поради своите уникални физиологични функции и широки биологични ефекти. Грелинът играе решаваща роля в регулирането на освобождаването на растежен хормон (GH) и също така участва в множество важни физиологични процеси, включително енергиен баланс, регулиране на апетита, стомашно-чревна функция, сърдечно-съдова хомеостаза и невропротекция.
Фигура 1 Хормонът грелин в своята неактивна форма (дезацил грелин) се превръща в активната си форма (ацил грелин).
Структура и разпределение на грелин
(1) Структура
Химичен състав: Грелинът е полипептид, съставен от 28 аминокиселини, чиято първична структура показва висока консервативност при различни видове. При хората аминокиселинната последователност на грелин е GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Неговата уникална характеристика е модификацията на октаноилирането на сериновия остатък в позиция 3, което е от решаващо значение за свързването на грелин с рецептора на хормона, освобождаващ растежния хормон (GHS-R) и упражняването на неговата биологична активност.
Изомери: В допълнение към класическия октаноилиран грелин, има и деацетилиран грелин и други изомери. Въпреки че деацетилираният грелин няма модификация на октаноилиране и не притежава способността да се свързва с GHS-R с висок афинитет, изследванията показват, че той може да упражнява биологични ефекти чрез други неизвестни рецептори или механизми.
(2) Разпределение
Тъканно разпределение: Грелинът се синтезира и секретира предимно от киселинно-секретиращи клетки в стомашните фундални жлези и също така се експресира в множество тъкани и органи, включително тънките черва, панкреаса, хипоталамуса и хипофизната жлеза. В стомашно-чревния тракт нивата на експресия на грелин намаляват постепенно от стомаха до тънките черва. В централната нервна система грелинът е силно експресиран в области като аркуатното ядро и паравентрикуларното ядро на хипоталамуса, които са тясно свързани с регулирането на апетита, енергийния метаболизъм и невроендокринната регулация.
Клетъчна локализация: В стомаха грелинът се експресира предимно в ендокринните клетки на стомашната лигавица, които могат да открият хранителния статус в стомашно-чревния тракт и да предават сигнали към централната нервна система чрез секрецията на грелин. В хипофизната жлеза грелинът може директно да действа върху клетките на хормона на растежа, за да регулира освобождаването на хормона на растежа.
Механизъм на действие на пептида, освобождаващ хормона на растежа
(1) Свързване с рецептори
GHS-R-медииран сигнален път: Първичните биологични ефекти на грелин се постигат чрез свързване с рецептора 1а на хормона, освобождаващ растежен хормон (GHS-R1a). GHS-R1a е G протеин-свързан рецептор, широко разпространен в хипофизната жлеза, хипоталамуса и други периферни тъкани. При свързване с GHS-R1a, грелин активира G протеини, които от своя страна активират сигналния път на фосфолипаза С (PLC)-инозитол трифосфат (IP3)-калциев йон (Ca⊃2;⁺), което води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на Ca⊃2;⁺ и в крайна сметка насърчава освобождаването на растежен хормон и регулира други физиологични функции.
Не-GHS-R-медиирани механизми: В допълнение към GHS-R1a, проучванията показват, че грелинът може също да упражнява биологични ефекти чрез взаимодействия с други рецептори или мембранни протеини.
Фигура 2 Грелинът упражнява своите ефекти в хипоталамуса по три различни пътя.
(2) Регулиране на генната експресия
Гени, свързани с хипоталамо-хипофизната ос: Грелинът може да регулира експресията на множество гени в хипоталамо-хипофизната ос. На ниво хипофиза грелинът може да регулира транскрипцията на гена на хормона на растежа, насърчавайки синтеза и освобождаването на хормона на растежа. В хипоталамуса грелинът може да повлияе на експресията на хормона, освобождаващ растежен хормон (GHRH) и соматостатин (SS), индиректно регулирайки освобождаването на растежен хормон чрез модулиране на секрецията на GHRH и SS. По-конкретно, грелинът може да стимулира секрецията на GHRH, като същевременно инхибира секрецията на SS, като по този начин синергично насърчава освобождаването на растежен хормон.
Гени, свързани с енергийния метаболизъм: В мастната тъкан и черния дроб грелинът регулира експресията на гени, свързани с енергийния метаболизъм. Например, грелин може да регулира нагоре експресията на активиран от пероксизомен пролифератор рецептор γ (PPARγ), насърчавайки диференциацията на адипоцитите и липогенезата; едновременно с това в черния дроб грелинът регулира експресията на гени, свързани с глюконеогенезата, влияейки върху хомеостазата на нивата на кръвната захар.
Физиологични ефекти на пептида, освобождаващ растежен хормон
(1) Насърчаване на освобождаването на растежен хормон
Директно действие върху хипофизната жлеза: Грелинът е мощен агент, освобождаващ хормон на растежа, който действа директно върху клетките на хормона на растежа в предния дял на хипофизната жлеза, насърчавайки синтеза и освобождаването на хормон на растежа чрез GHS-R1a-медиирания сигнален път. В сравнение с хормона, освобождаващ хормона на растежа (GHRH), грелинът стимулира освобождаването на хормона на растежа по-бързо и двата имат синергичен ефект. При физиологични условия грелин, GHRH и соматостатин съвместно регулират пулсиращата секреция на растежен хормон, поддържайки нормални нива на растежен хормон.
Ефекти върху растежа: Хормонът на растежа играе ключова роля в насърчаването на телесния растеж и развитие. Грелин косвено влияе върху растежа чрез насърчаване на освобождаването на растежен хормон. По време на детството и юношеството нормалната секреция на грелин е от решаващо значение за процеси като растеж на скелета и развитие на мускулите. При пациенти с дефицит на растежен хормон нивата на секреция на грелин често са ниски. Екзогенното приложение на грелин или негови аналози може ефективно да повиши нивата на хормона на растежа и да насърчи растежа и развитието.
(2) Регулиране на енергийния метаболизъм
Регулиране на апетита: Грелинът, известен като „хормона на глада“, е важна сигнална молекула, регулираща апетита. В аркуатното ядро на хипоталамуса грелинът се свързва с GHS-R1a рецепторите на невроните на невропептид Y (NPY)/свързан с агути протеин (AgRP), стимулирайки освобождаването на NPY и AgRP, като по този начин повишава апетита и насърчава приема на храна. Грелинът също индиректно влияе върху апетита чрез регулиране на активността на невроните на кортикотропин-освобождаващия хормон (CRH) в паравентрикуларното ядро на хипоталамуса. По време на гладуване нивата на грелин се повишават, предизвиквайки глад; след хранене нивата на грелин бързо намаляват, засилвайки усещането за ситост.
Регулиране на енергийния баланс: Грелинът също участва в регулирането на енергийния метаболизъм, поддържайки енергийния баланс на тялото. Грелинът насърчава липолизата, увеличава окисляването на мастните киселини и подобрява енергийното снабдяване на тялото. Грелинът инхибира секрецията на инсулин, намалява усвояването и използването на глюкоза от периферните тъкани и повишава нивата на кръвната захар, осигурявайки на тялото допълнителни източници на енергия. Хроничната висока експресия на грелин може да доведе до прекомерен енергиен прием, натрупване на мазнини и впоследствие метаболитни нарушения като затлъстяване.
(3) Ефекти върху стомашно-чревната функция
Секреция на стомашна киселина и стомашно-чревна подвижност: В стомашно-чревния тракт грелинът играе решаваща регулаторна роля в секрецията на стомашна киселина и стомашно-чревната подвижност. Грелинът стимулира париеталните клетки на стомашната лигавица да отделят стомашна киселина, регулирайки киселинната среда в стомаха, което подпомага смилането и усвояването на храната. Грелинът насърчава стомашно-чревната перисталтика, засилва пропулсивните движения в стомашно-чревния тракт и ускорява изпразването на храната от стомашно-чревния тракт. При някои стомашно-чревни нарушения, като функционална диспепсия и гастропареза, абнормните нива на грелин могат да доведат до смущения в секрецията на стомашна киселина и стомашно-чревния мотилитет.
Защита на стомашно-чревната лигавица: Грелинът има защитен ефект върху стомашно-чревната лигавица. Той насърчава пролиферацията и възстановяването на клетките на стомашно-чревната лигавица, подобрява функцията на лигавичната бариера и предпазва от увреждане, причинено от вредни вещества като стомашна киселина и Helicobacter pylori. При модели на заболяване като стомашни язви и язви на дванадесетопръстника, екзогенното приложение на грелин ускорява заздравяването на язвата и намалява степента на увреждане на лигавицата.
(4) Регулиране на сърдечно-съдовата система
Регулиране на сърдечната функция: Грелинът се експресира широко в сърцето и играе важна регулаторна роля в сърдечната функция. Грелинът подобрява контрактилитета на миокарда, увеличава сърдечния дебит и подобрява сърдечната помпена функция. В модели на увреждане на миокардна исхемия-реперфузия, грелинът намалява апоптозата и некрозата на миокардните клетки, намалява размера на инфаркта и упражнява кардиопротективен ефект. Неговият механизъм може да е свързан с активирането на вътреклетъчни сигнални пътища за оцеляване, като сигналния път на фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)/протеин киназа B (Akt).
Регулиране на съдовото напрежение: Грелинът регулира съдовото напрежение и поддържа стабилно кръвно налягане. Той действа върху васкуларните гладкомускулни клетки, за да инхибира ефектите на вазоконстрикторни вещества като ангиотензин II, причинявайки вазодилатация, намалявайки периферното съдово съпротивление и по този начин понижавайки кръвното налягане. Грелинът също инхибира експресията на адхезионни молекули на васкуларните ендотелни клетки, намалявайки адхезията и инфилтрацията на възпалителни клетки, упражнявайки съдов защитен ефект и предотвратявайки развитието на атеросклероза.
(5) Невропротективни ефекти
Невронно оцеляване и пролиферация: В нервната система грелинът има защитен ефект върху невроните. Той насърчава пролиферацията и диференциацията на нервните стволови клетки, увеличава броя на невроните и поддържа нормалното развитие и функция на нервната система. В модели на невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, грелинът може да инхибира невронната апоптоза, да намали невровъзпалителните реакции и да подобри когнитивните и двигателните функции. Невропротективните му механизми могат да бъдат свързани с регулиране на вътреклетъчните реакции на оксидативен стрес, инхибиране на сигналните пътища за апоптоза и насърчаване на освобождаването на невротрансмитери.
Невроендокринна регулация: Като невроендокринен регулаторен фактор, грелин участва в регулирането на функцията на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA ос). При условия на стрес, повишените нива на грелин инхибират прекомерното активиране на HPA оста, намалявайки секрецията на кортикостероиди и по този начин смекчавайки предизвиканото от стреса увреждане на тялото. Освен това грелинът регулира оста хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза (ос HPT) и оста хипоталамус-хипофиза-гонади (ос HPG), поддържайки хомеостазата на невроендокринната система.
(6) Други физиологични ефекти
Имунна регулация: Грелинът също играе роля в имунната система. Той може да регулира функцията на имунните клетки, да насърчи пролиферацията и диференциацията на лимфоцитите и да подобри способността на имунния отговор на организма. При възпалителни състояния грелинът може да инхибира освобождаването на възпалителни цитокини, като фактор на туморна некроза-α (TNF-α) и интерлевкин-6 (IL-6), като по този начин намалява възпалителните реакции и упражнява имуномодулиращи и противовъзпалителни ефекти.
Регулиране на костния метаболизъм: Грелинът има регулаторни ефекти върху костния метаболизъм. Той насърчава пролиферацията и диференциацията на остеобластите, инхибира активността на остеокластите, като по този начин увеличава костната маса и насърчава образуването на кост. При пациенти с остеопороза нивата на грелин често са намалени, което предполага, че грелинът може да бъде свързан с развитието на остеопороза. Екзогенното приложение на грелин или негови аналози може да осигури нови терапевтични стратегии за остеопороза.
Приложения на пептид, освобождаващ растежен хормон
(1) Клинични терапевтични приложения
Дефицит на растежен хормон: За пациенти с дефицит на растежен хормон грелинът и неговите аналози могат да служат като терапевтични средства. Като стимулират освобождаването на растежен хормон, те насърчават растежа и развитието на пациентите. В сравнение с традиционната заместителна терапия с растежен хормон, Грелин и неговите аналози предлагат по-добра безопасност и поносимост и могат да насърчат растежа по физиологично по-подходящ начин чрез регулиране на секрецията на ендогенен растежен хормон.
Фигура 3 Ендокринна регулация на GH и терапевтична блокада.
Метаболитни заболявания
Затлъстяване и диабет: При лечението на затлъстяване, въпреки че грелинът се нарича „хормон на глада“, регулирането на нивата на грелин или неговите сигнални пътища може да подобри енергийния метаболизъм, да намали апетита и да постигне загуба на тегло. Разработването на антагонисти на рецептора на грелин за блокиране на свързването на грелин с рецепторите може да потисне апетита и да намали приема на храна. При пациенти с диабет грелин може да има благоприятен ефект върху нивата на кръвната захар чрез механизми като регулиране на инсулиновата секреция и подобряване на инсулиновата резистентност. Екзогенното приложение на грелин подобрява контрола на кръвната захар и инсулиновата чувствителност при диабетни плъхове, предлагайки нови прозрения за лечение на диабет.
Метаболитен синдром: Метаболитният синдром е група от заболявания, характеризиращи се със затлъстяване, хипертония, хипергликемия и дислипидемия. Поради ролята си в енергийния метаболизъм и сърдечно-съдовата регулация, грелинът може да се превърне в потенциална цел за лечение на метаболитен синдром. Чрез регулиране на нивата на грелин може да е възможно едновременно да се подобрят множество показатели за метаболитни нарушения при пациенти с метаболитен синдром, като загуба на тегло, намаляване на кръвното налягане и подобрения в кръвната глюкоза и липидни аномалии.
Стомашно-чревни заболявания:
Функционална диспепсия и гастропареза: При пациенти с функционална диспепсия и гастропареза грелинът и неговите аналози могат да подобрят храносмилателните симптоми и да ускорят изпразването на стомаха чрез насърчаване на стомашно-чревния мотилитет и увеличаване на секрецията на стомашна киселина. Използването на аналози на грелин може ефективно да облекчи симптоми като болка в горната част на корема и подуване на корема при пациенти с функционална диспепсия, като по този начин подобрява качеството им на живот.
Стомашно-чревни язви: Благодарение на защитния ефект на грелин върху стомашно-чревната лигавица, той може да насърчи заздравяването на язва и по този начин има потенциална стойност за приложение при лечението на стомашно-чревни язви. Екзогенното приложение на грелин или негови аналози може да ускори процеса на възстановяване на язвата и да намали рецидивите на язвата.
Сърдечно-съдови заболявания:
Миокардно исхемично-реперфузионно увреждане: При лечението на миокардно исхемично-реперфузионно увреждане, грелинът, поради своите кардиопротективни ефекти, е обещаващ като нов терапевтичен агент. Чрез прилагане на грелин или негови аналози преди или по време на миокардна исхемия-реперфузия, той може да намали увреждането на миокардните клетки, да минимизира размера на инфаркта и да подобри сърдечната функция. Експериментите с животни и резултатите от клиничните изпитвания показват обещаващи резултати, предлагайки нови стратегии за лечение на миокардно исхемично-реперфузионно увреждане.
Сърдечна недостатъчност: При пациенти със сърдечна недостатъчност нивата на грелин често са намалени и корелират с тежестта на сърдечната недостатъчност. Добавянето на грелин или негови аналози може да подобри сърдечната функция при пациенти със сърдечна недостатъчност чрез повишаване на контрактилитета на миокарда, подобряване на сърдечния енергиен метаболизъм и инхибиране на апоптозата на миокардните клетки, като по този начин повишава качеството на живот на пациентите и нивата на преживяемост.
Невродегенеративни заболявания:
Болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон: като се имат предвид невропротективните ефекти на Грелин, той има потенциална стойност за приложение при лечението на невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. Чрез прилагане на грелин или негови аналози, той може да инхибира невронната апоптоза, да намали невровъзпалителните реакции и да подобри когнитивните и двигателните функции на пациентите.
Инсулт и травматично мозъчно увреждане: При остри неврологични увреждания като инсулт и травматично мозъчно увреждане грелинът може да упражни невропротективни ефекти чрез механизми, включително намаляване на невроналното увреждане и насърчаване на невронната регенерация. Проучванията показват, че при животински модели на инсулт или травматично мозъчно увреждане, употребата на грелин може да намали размера на инфаркта или да смекчи степента на увреждане на мозъка, като по този начин подобрява неврологичните функционални резултати. Грелинът може да служи като допълнителна терапия за инсулт и травматично мозъчно увреждане, като допълнително подобрява резултатите от рехабилитацията на пациентите.
Изводи
Като многофункционален ендогенен пептид, грелинът играе решаваща роля в различни физиологични процеси, включително растеж и развитие, енергиен метаболизъм, стомашно-чревна функция, хомеостаза на сърдечно-съдовата система и невропротекция.
Източници
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Структура и физиологични функции на грелин [J]. Биомедицински вестник за научни и технически изследвания, 2020, 31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ибрахим A M. Грелин - Физиологични функции и регулиране [J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Грелин: грелин като регулаторен пептид в секрецията на растежен хормон [J]. Вестник за клинични и диагностични изследвания: Jcdr, 2014, 8 8: MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Инсулиноподобна система на растежен фактор при рак: Нови таргетни терапии [J]. Biomed Research International, 2014, 2015. DOI: 10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Клинично приложение на грелин [J]. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18 31: 4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
