Por Cocer Peptides 
hai 1 mes
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
Visión xeral
Desde o seu descubrimento en 1999, a grelina emerxeu como un punto focal de investigación nas ciencias da vida debido ás súas funcións fisiolóxicas únicas e aos seus amplos efectos biolóxicos. A grelina xoga un papel crucial na regulación da liberación da hormona de crecemento (GH) e tamén está implicada en múltiples procesos fisiolóxicos importantes, incluíndo o equilibrio enerxético, a regulación do apetito, a función gastrointestinal, a homeostase cardiovascular e a neuroprotección.
Figura 1 A hormona grelina na súa forma inactiva (desacil grelina) convértese na súa forma activa (acil grelina).
Estrutura e distribución da grelina
(1) Estrutura
Composición química: a grelina é un polipéptido composto por 28 aminoácidos, coa súa estrutura primaria que presenta unha alta conservación en diferentes especies. Nos humanos, a secuencia de aminoácidos da grelina é GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. A súa característica única é a modificación da octanoilación do residuo de serina na posición 3, que é crucial para a unión da grelina ao receptor da hormona liberadora da hormona de crecemento (GHS-R) e o exercicio da súa actividade biolóxica.
Isómeros: Ademais da clásica grelina octanoilada, tamén hai grelina desacetilada e outros isómeros. Aínda que a grelina desacetilada carece da modificación da octanoilación e non posúe a capacidade de unirse ao GHS-R con alta afinidade, a investigación demostrou que pode exercer efectos biolóxicos a través doutros receptores ou mecanismos descoñecidos.
(2) Distribución
Distribución tisular: a grelina sintetiza e segrega principalmente as células secretoras de ácido nas glándulas do fondo gástrico e tamén se expresa en múltiples tecidos e órganos, incluíndo o intestino delgado, o páncreas, o hipotálamo e a hipófisis. No tracto gastrointestinal, os niveis de expresión de grelina diminúen gradualmente dende o estómago ata o intestino delgado. No sistema nervioso central, a grelina está moi expresada en rexións como o núcleo arqueado e o núcleo paraventricular do hipotálamo, que están estreitamente asociados coa regulación do apetito, o metabolismo enerxético e a regulación neuroendocrina.
Localización celular: no estómago, a grelina exprésase principalmente nas células endócrinas da mucosa gástrica, que poden detectar o estado nutricional dentro do tracto gastrointestinal e transmitir sinais ao sistema nervioso central a través da secreción de grelina. Na glándula pituitaria, a grelina pode actuar directamente sobre as células da hormona de crecemento para regular a liberación da hormona de crecemento.
Mecanismo de acción do péptido liberador da hormona do crecemento
(1) Unión a receptores
Vía de sinalización mediada por GHS-R: os efectos biolóxicos primarios da grelina conséguense mediante a unión ao receptor 1a da hormona liberadora da hormona de crecemento (GHS-R1a). O GHS-R1a é un receptor acoplado a proteína G amplamente distribuído na glándula pituitaria, hipotálamo e outros tecidos periféricos. Ao unirse ao GHS-R1a, a grelina activa as proteínas G, que á súa vez activan a vía de sinalización da fosfolipase C (PLC)-inositol trifosfato (IP3)-ión calcio (Ca⊃2;⁺), o que leva a un aumento da concentración intracelular de Ca⊃2;⁺ e, en última instancia, promove a liberación doutras hormonas de crecemento e as funcións siolóxicas.
Mecanismos non mediados por GHS-R: ademais do GHS-R1a, os estudos demostraron que a grelina tamén pode exercer efectos biolóxicos mediante interaccións con outros receptores ou proteínas de membrana.
Figura 2 A grelina exerce os seus efectos no hipotálamo a través de tres vías diferentes.
(2) Regulación da expresión xénica
Xenes relacionados co eixe hipotálamo-hipófisis: a grelina pode regular a expresión de múltiples xenes no eixe hipotálamo-hipófisis. A nivel hipofisario, a grelina pode aumentar a transcrición do xene da hormona de crecemento, promovendo a síntese e a liberación da hormona de crecemento. No hipotálamo, a grelina pode influír na expresión da hormona liberadora da hormona de crecemento (GHRH) e da somatostatina (SS), regulando indirectamente a liberación de hormona de crecemento modulando a secreción de GHRH e SS. En concreto, a grelina pode estimular a secreción de GHRH mentres inhibe a secreción de SS, promovendo así de forma sinérxica a liberación da hormona de crecemento.
Xenes relacionados co metabolismo enerxético: no tecido adiposo e no fígado, a grelina regula a expresión de xenes relacionados co metabolismo enerxético. Por exemplo, a grelina pode aumentar a expresión do receptor γ activado polo proliferador de peroxisomas (PPARγ), promovendo a diferenciación dos adipocitos e a lipoxénese; ao mesmo tempo, no fígado, a grelina regula a expresión de xenes relacionados coa gliconeoxénese, influíndo na homeostase dos niveis de glicosa no sangue.
Efectos fisiolóxicos do péptido liberador da hormona de crecemento
(1) Promover a liberación de hormona de crecemento
Acción directa sobre a glándula pituitaria: a grelina é un potente axente liberador de hormona de crecemento que actúa directamente sobre as células da hormona de crecemento da hipófise anterior, promovendo a síntese e liberación de hormona de crecemento a través da vía de sinalización mediada por GHS-R1a. En comparación coa hormona liberadora da hormona de crecemento (GHRH), a grelina estimula a liberación da hormona de crecemento máis rapidamente e as dúas teñen efectos sinérxicos. En condicións fisiolóxicas, a grelina, a GHRH e a somatostatina regulan conxuntamente a secreción pulsátil da hormona de crecemento, mantendo os niveis normais de hormona de crecemento.
Efectos sobre o crecemento: a hormona do crecemento xoga un papel fundamental na promoción do crecemento e desenvolvemento corporal. A grelina inflúe indirectamente no crecemento promovendo a liberación da hormona do crecemento. Durante a infancia e a adolescencia, a secreción normal de grelina é crucial para procesos como o crecemento do esqueleto e o desenvolvemento muscular. En pacientes con deficiencia de hormona de crecemento, os niveis de secreción de grelina adoitan ser baixos. A administración esóxena de grelina ou dos seus análogos pode aumentar eficazmente os niveis de hormona de crecemento e promover o crecemento e o desenvolvemento.
(2) Regulación do Metabolismo Enerxético
Regulación do apetito: a grelina, coñecida como a 'hormona da fame', é unha importante molécula de sinalización que regula o apetito. No núcleo arqueado do hipotálamo, a grelina únese aos receptores GHS-R1a das neuronas do neuropéptido Y (NPY)/proteína relacionada con agouti (AgRP), estimulando a liberación de NPY e AgRP, aumentando así o apetito e promovendo a inxestión de alimentos. A grelina tamén inflúe indirectamente no apetito ao regular a actividade das neuronas da hormona liberadora de corticotropina (CRH) no núcleo paraventricular do hipotálamo. Durante o xaxún, os niveis de grelina aumentan, provocando fame; despois de comer, os niveis de grelina diminúen rapidamente, aumentando a sensación de plenitude.
Regulación do balance enerxético: a grelina tamén participa na regulación do metabolismo enerxético, mantendo o equilibrio enerxético do corpo. A grelina promove a lipólise, aumenta a oxidación dos ácidos graxos e mellora a subministración de enerxía do corpo. A grelina inhibe a secreción de insulina, reduce a captación de tecidos periféricos e a utilización de glicosa e eleva os niveis de glicosa no sangue, proporcionando ao corpo fontes de enerxía adicionais. A alta expresión crónica da grelina pode provocar unha inxestión excesiva de enerxía, acumulación de graxa e, posteriormente, trastornos metabólicos como a obesidade.
(3) Efectos sobre a función gastrointestinal
Secreción de ácido gástrico e motilidade gastrointestinal: no tracto gastrointestinal, a grelina xoga un papel regulador crucial na secreción de ácido gástrico e na motilidade gastrointestinal. A grelina estimula as células parietais da mucosa gástrica para que segreguen ácido gástrico, regulando o ambiente ácido dentro do estómago, o que axuda na dixestión e absorción dos alimentos. A grelina promove a peristalsis gastrointestinal, mellorando os movementos propulsores no tracto gastrointestinal e acelerando o baleirado dos alimentos do tracto gastrointestinal. En certos trastornos gastrointestinais, como a dispepsia funcional e a gastroparesia, os niveis anormais de grelina poden provocar interrupcións na secreción de ácido gástrico e na motilidade gastrointestinal.
Protección da mucosa gastrointestinal: a grelina ten un efecto protector sobre a mucosa gastrointestinal. Favorece a proliferación e reparación das células da mucosa gastrointestinal, mellora a función da barreira da mucosa e protexe contra os danos causados por substancias nocivas como o ácido gástrico e o Helicobacter pylori. En modelos de enfermidades como úlceras gástricas e úlceras duodenais, a administración esóxena de grelina acelera a cicatrización da úlcera e reduce a extensión do dano nas mucosas.
(4) Regulación do sistema cardiovascular
Regulación da función cardíaca: a grelina exprésase amplamente no corazón e xoga un importante papel regulador na función cardíaca. A grelina mellora a contractilidade do miocardio, aumenta o gasto cardíaco e mellora a función de bombeo cardíaco. Nos modelos de lesión por isquemia-reperfusión do miocardio, a grelina reduce a apoptose e a necrose das células do miocardio, reduce o tamaño do infarto e exerce un efecto cardioprotector. O seu mecanismo pode estar relacionado coa activación de vías de sinalización de supervivencia intracelular, como a vía de sinalización da fosfoinosítido 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (Akt).
Regulación da tensión vascular: a grelina regula a tensión vascular e mantén a presión arterial estable. Actúa sobre as células do músculo liso vascular para inhibir os efectos de substancias vasoconstrictoras como a angiotensina II, provocando vasodilatación, reducindo a resistencia vascular periférica e, polo tanto, baixando a presión arterial. A grelina tamén inhibe a expresión das moléculas de adhesión das células endoteliais vasculares, reducindo a adhesión e infiltración das células inflamatorias, exercendo un efecto protector vascular e previndo o desenvolvemento da aterosclerose.
(5) Efectos neuroprotectores
Supervivencia e proliferación neuronal: no sistema nervioso, a grelina ten un efecto protector sobre as neuronas. Favorece a proliferación e diferenciación das células nai neuronais, aumenta o número de neuronas e mantén o desenvolvemento e a función normal do sistema nervioso. En modelos de enfermidades neurodexenerativas como a enfermidade de Alzheimer e a enfermidade de Parkinson, a grelina pode inhibir a apoptose neuronal, reducir as respostas neuroinflamatorias e mellorar as funcións cognitivas e motoras. Os seus mecanismos neuroprotectores poden estar relacionados coa regulación das respostas de estrés oxidativo intracelular, coa inhibición das vías de sinalización da apoptose e coa promoción da liberación de neurotransmisores.
Regulación neuroendocrina: como factor regulador neuroendocrino, a grelina participa na regulación da función do eixe hipotálamo-hipofisario-adrenal (eixe HPA). En condicións de estrés, os niveis elevados de grelina inhiben a activación excesiva do eixe HPA, reducindo a secreción de corticosteroides e, polo tanto, mitigando o dano no corpo inducido polo estrés. Ademais, a grelina regula o eixe hipotálamo-pituitario-tiroideo (eixe HPT) e o eixe hipotálamo-hipófisis-gonadal (eixe HPG), mantendo a homeostase do sistema neuroendocrino.
(6) Outros efectos fisiolóxicos
Regulación inmunitaria: a grelina tamén xoga un papel no sistema inmunitario. Pode regular a función das células inmunitarias, promover a proliferación e diferenciación dos linfocitos e mellorar a capacidade de resposta inmune do organismo. En estados inflamatorios, a grelina pode inhibir a liberación de citocinas inflamatorias, como o factor de necrose tumoral-α (TNF-α) e a interleucina-6 (IL-6), reducindo así as respostas inflamatorias e exercendo efectos inmunomoduladores e antiinflamatorios.
Regulación do metabolismo óseo: a grelina ten efectos reguladores sobre o metabolismo óseo. Favorece a proliferación e diferenciación dos osteoblastos, inhibe a actividade dos osteoclastos, aumentando así a masa ósea e promovendo a formación ósea. En pacientes con osteoporose, os niveis de grelina adoitan reducirse, o que suxire que a grelina pode estar asociada ao desenvolvemento da osteoporose. A administración esóxena de grelina ou dos seus análogos pode proporcionar novas estratexias terapéuticas para a osteoporose.
Aplicacións do péptido liberador da hormona de crecemento
(1) Aplicacións terapéuticas clínicas
Deficiencia de hormona de crecemento: para pacientes con deficiencia de hormona de crecemento, a grelina e os seus análogos poden servir como axentes terapéuticos. Ao estimular a liberación da hormona do crecemento, promoven o crecemento e desenvolvemento dos pacientes. En comparación coa terapia de substitución da hormona de crecemento tradicional, a Ghrelin e os seus análogos ofrecen unha mellor seguridade e tolerabilidade e poden promover o crecemento dun xeito máis fisioloxicamente adecuado ao regular a secreción da hormona de crecemento endóxena.
Figura 3 Regulación endócrina da GH e bloqueo terapéutico.
Enfermidades Metabólicas
Obesidade e diabetes: no tratamento da obesidade, aínda que a grelina se refire como a 'hormona da fame', a regulación dos niveis de grelina ou as súas vías de sinalización pode mellorar o metabolismo enerxético, reducir o apetito e conseguir a perda de peso. O desenvolvemento de antagonistas dos receptores da grelina para bloquear a unión da grelina aos receptores pode suprimir o apetito e reducir a inxestión de alimentos. Para pacientes diabéticos, a grelina pode exercer efectos beneficiosos sobre os niveis de glicosa no sangue a través de mecanismos como a regulación da secreción de insulina e a mellora da resistencia á insulina. A administración esóxena de Ghrelin mellora o control da glicosa no sangue e a sensibilidade á insulina en ratas diabéticas, ofrecendo novos coñecementos para o tratamento da diabetes.
Síndrome metabólica: a síndrome metabólica é un grupo de enfermidades caracterizadas por obesidade, hipertensión, hiperglicemia e dislipidemia. Debido ao seu papel no metabolismo enerxético e na regulación cardiovascular, a grelina pode converterse nun obxectivo potencial para o tratamento da síndrome metabólica. Ao regular os niveis de grelina, pode ser posible mellorar simultaneamente varios indicadores de trastornos metabólicos en pacientes con síndrome metabólica, como a perda de peso, a redución da presión arterial e as melloras na glicosa no sangue e as anomalías dos lípidos.
Enfermidades gastrointestinais:
Dispepsia funcional e gastroparesia: para pacientes con dispepsia funcional e gastroparesia, a grelina e os seus análogos poden mellorar os síntomas dixestivos e acelerar o baleirado gástrico promovendo a motilidade gastrointestinal e aumentando a secreción de ácido gástrico. O uso de análogos da grelina pode aliviar eficazmente síntomas como dor abdominal superior e inchazo en pacientes con dispepsia funcional, mellorando así a súa calidade de vida.
Úlceras gastrointestinais: debido ao efecto protector da Ghrelin sobre a mucosa gastrointestinal, pode promover a cicatrización da úlcera e, polo tanto, ten un valor de aplicación potencial no tratamento das úlceras gastrointestinais. A administración esóxena de Ghrelin ou os seus análogos pode acelerar o proceso de reparación da úlcera e reducir a recorrencia da úlcera.
Enfermidades cardiovasculares:
Lesión por isquemia-reperfusión do miocardio: no tratamento da lesión por isquemia-reperfusión do miocardio, a Ghrelin, debido aos seus efectos cardioprotectores, é prometedora como un novo axente terapéutico. Ao administrar Ghrelin ou os seus análogos antes ou durante a isquemia-reperfusión do miocardio, pode reducir o dano das células do miocardio, minimizar o tamaño do infarto e mellorar a función cardíaca. Os experimentos con animais e os resultados dos ensaios clínicos mostraron resultados prometedores, que ofrecen novas estratexias para o tratamento da lesión por isquemia-reperfusión do miocardio.
Insuficiencia cardíaca: en pacientes con insuficiencia cardíaca, os niveis de grelina adoitan reducirse e correlacionarse coa gravidade da insuficiencia cardíaca. A suplementación con Ghrelin ou os seus análogos pode mellorar a función cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca aumentando a contractilidade do miocardio, mellorando o metabolismo da enerxía cardíaca e inhibindo a apoptose das células do miocardio, mellorando así a calidade de vida e as taxas de supervivencia dos pacientes.
Enfermidades neurodexenerativas:
Enfermidade de Alzheimer e enfermidade de Parkinson: dados os efectos neuroprotectores da grelina, ten un valor de aplicación potencial no tratamento de enfermidades neurodexenerativas como a enfermidade de Alzheimer e a enfermidade de Parkinson. Ao administrar Ghrelin ou os seus análogos, pode inhibir a apoptose neuronal, reducir as respostas neuroinflamatorias e mellorar as funcións cognitivas e motoras dos pacientes.
Accidente vascular cerebral e dano cerebral traumático: en lesións neurolóxicas agudas, como accidente vascular cerebral e lesión cerebral traumática, a Ghrelin pode exercer efectos neuroprotectores a través de mecanismos que inclúen a redución do dano neuronal e a promoción da rexeneración neuronal. Os estudos demostraron que en modelos animais de accidente vascular cerebral ou lesión cerebral traumática, o uso de Ghrelin pode reducir o tamaño do infarto ou mitigar a extensión do dano cerebral, mellorando así os resultados funcionais neurolóxicos. A grelina pode servir como terapia complementaria para o accidente vascular cerebral e a lesión cerebral traumática, mellorando aínda máis os resultados de rehabilitación dos pacientes.
Conclusións
Como péptido endóxeno multifuncional, a grelina xoga un papel crucial en varios procesos fisiolóxicos, incluíndo o crecemento e desenvolvemento, o metabolismo enerxético, a función gastrointestinal, a homeostase do sistema cardiovascular e a neuroprotección.
Fontes
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin[J]. Revista Biomédica de Investigación Científica e Técnica, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Funcións e regulación fisiolóxicas[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Grelina: grelina como péptido regulador na secreción da hormona de crecemento.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Aplicación clínica da grelina.[J]. Deseño farmacéutico actual, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
