Przez Cocer Peptides 
1 miesiąc temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Przegląd
Od odkrycia w 1999 r. grelina stała się centralnym punktem badań w naukach przyrodniczych ze względu na jej unikalne funkcje fizjologiczne i szerokie działanie biologiczne. Grelina odgrywa kluczową rolę w regulacji uwalniania hormonu wzrostu (GH), a także bierze udział w wielu ważnych procesach fizjologicznych, w tym w bilansie energetycznym, regulacji apetytu, funkcjonowaniu przewodu pokarmowego, homeostazie układu sercowo-naczyniowego i neuroprotekcji.
Rycina 1 Hormon greliny w swojej nieaktywnej formie (desacyl grelina) ulega przemianie do formy aktywnej (acyloghrelina).
Struktura i rozmieszczenie greliny
(1) Struktura
Skład chemiczny: Grelina jest polipeptydem złożonym z 28 aminokwasów, którego pierwotna struktura wykazuje wysoką konserwatywność u różnych gatunków. U ludzi sekwencja aminokwasów greliny to GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Jego unikalną cechą jest modyfikacja oktanoilowania reszty seryny w pozycji 3, która jest kluczowa dla wiązania greliny z receptorem hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHS-R) i wywierania jej aktywności biologicznej.
Izomery: Oprócz klasycznej oktanoilowanej greliny istnieją również deacetylowana grelina i inne izomery. Chociaż deacetylowana grelina nie posiada modyfikacji oktanoilowania i nie posiada zdolności wiązania się z GHS-R z dużym powinowactwem, badania wykazały, że może ona wywierać działanie biologiczne poprzez inne nieznane receptory lub mechanizmy.
(2) Dystrybucja
Dystrybucja w tkankach: Grelina jest syntetyzowana i wydzielana głównie przez komórki wydzielające kwas w gruczołach dna żołądka, a także ulega ekspresji w wielu tkankach i narządach, w tym w jelicie cienkim, trzustce, podwzgórzu i przysadce mózgowej. W przewodzie pokarmowym poziom ekspresji greliny stopniowo maleje od żołądka do jelita cienkiego. W ośrodkowym układzie nerwowym grelina ulega silnej ekspresji w obszarach takich jak jądro łukowate i jądro przykomorowe podwzgórza, które są ściśle związane z regulacją apetytu, metabolizmem energetycznym i regulacją neuroendokrynną.
Lokalizacja komórkowa: W żołądku grelina ulega ekspresji głównie w komórkach endokrynnych błony śluzowej żołądka, które mogą wykrywać stan odżywienia w przewodzie pokarmowym i przekazywać sygnały do centralnego układu nerwowego poprzez wydzielanie greliny. W przysadce mózgowej grelina może bezpośrednio oddziaływać na komórki hormonu wzrostu, regulując jego uwalnianie.
Mechanizm działania peptydu uwalniającego hormon wzrostu
(1) Wiązanie z receptorami
Szlak sygnalizacyjny, w którym pośredniczy GHS-R: Podstawowe działanie biologiczne greliny osiąga się poprzez wiązanie z receptorem 1a hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHS-R1a). GHS-R1a jest receptorem sprzężonym z białkiem G, szeroko rozpowszechnionym w przysadce mózgowej, podwzgórzu i innych tkankach obwodowych. Po związaniu się z GHS-R1a grelina aktywuje białka G, które z kolei aktywują szlak sygnalizacyjny fosfolipazy C (PLC), trifosforanu inozytolu (IP3) i jonu wapnia (Ca⊃2;⁺), prowadząc do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia Ca⊃2;⁺ i ostatecznie promując uwalnianie hormonu wzrostu i regulując inne funkcje fizjologiczne.
Mechanizmy niezwiązane z GHS-R: Oprócz GHS-R1a badania wykazały, że grelina może również wywierać działanie biologiczne poprzez interakcje z innymi receptorami lub białkami błonowymi.
Rycina 2 Grelina oddziałuje na podwzgórze trzema różnymi drogami.
(2) Regulacja ekspresji genów
Geny związane z osią podwzgórze-przysadka mózgowa: Grelina może regulować ekspresję wielu genów w osi podwzgórze-przysadka mózgowa. Na poziomie przysadki grelina może zwiększać transkrypcję genu hormonu wzrostu, promując syntezę i uwalnianie hormonu wzrostu. W podwzgórzu grelina może wpływać na ekspresję hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH) i somatostatyny (SS), pośrednio regulując uwalnianie hormonu wzrostu poprzez modulację wydzielania GHRH i SS. W szczególności grelina może stymulować wydzielanie GHRH, hamując jednocześnie wydzielanie SS, w ten sposób synergistycznie promując uwalnianie hormonu wzrostu.
Geny związane z metabolizmem energii: W tkance tłuszczowej i wątrobie grelina reguluje ekspresję genów związanych z metabolizmem energii. Na przykład grelina może zwiększać ekspresję receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów γ (PPARγ), promując różnicowanie adipocytów i lipogenezę; jednocześnie w wątrobie grelina reguluje ekspresję genów związanych z glukoneogenezą, wpływając na homeostazę poziomu glukozy we krwi.
Fizjologiczne działanie peptydu uwalniającego hormon wzrostu
(1) Promowanie uwalniania hormonu wzrostu
Bezpośrednie działanie na przysadkę mózgową: Grelina jest silnym czynnikiem uwalniającym hormon wzrostu, który bezpośrednio działa na komórki hormonu wzrostu w przednim płacie przysadki mózgowej, promując syntezę i uwalnianie hormonu wzrostu poprzez szlak sygnalizacyjny, w którym pośredniczy GHS-R1a. W porównaniu z hormonem uwalniającym hormon wzrostu (GHRH), grelina stymuluje uwalnianie hormonu wzrostu szybciej i oba mają działanie synergistyczne. W warunkach fizjologicznych grelina, GHRH i somatostatyna wspólnie regulują pulsacyjne wydzielanie hormonu wzrostu, utrzymując prawidłowy poziom hormonu wzrostu.
Wpływ na wzrost: Hormon wzrostu odgrywa kluczową rolę w promowaniu wzrostu i rozwoju organizmu. Grelina pośrednio wpływa na wzrost poprzez promowanie uwalniania hormonu wzrostu. W dzieciństwie i okresie dojrzewania normalne wydzielanie greliny ma kluczowe znaczenie dla procesów takich jak wzrost szkieletu i rozwój mięśni. U pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu poziom wydzielania greliny jest często niski. Egzogenne podanie greliny lub jej analogów może skutecznie zwiększyć poziom hormonu wzrostu i promować wzrost i rozwój.
(2) Regulacja metabolizmu energetycznego
Regulacja apetytu: Grelina, znana jako „hormon głodu”, jest ważną cząsteczką sygnalizacyjną regulującą apetyt. W jądrze łukowatym podwzgórza grelina wiąże się z receptorami GHS-R1a na neuronach neuropeptydu Y (NPY)/białka agouti (AgRP), stymulując uwalnianie NPY i AgRP, zwiększając w ten sposób apetyt i promując przyjmowanie pokarmu. Grelina wpływa również pośrednio na apetyt poprzez regulację aktywności neuronów hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) w jądrze przykomorowym podwzgórza. Podczas postu wzrasta poziom greliny, wywołując uczucie głodu; po jedzeniu poziom greliny gwałtownie spada, potęgując uczucie sytości.
Regulacja bilansu energetycznego: Grelina uczestniczy także w regulacji metabolizmu energetycznego, utrzymując równowagę energetyczną organizmu. Grelina wspomaga lipolizę, zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych i poprawia zaopatrzenie organizmu w energię. Grelina hamuje wydzielanie insuliny, zmniejsza wychwyt i wykorzystanie glukozy w tkankach obwodowych oraz podnosi poziom glukozy we krwi, zapewniając organizmowi dodatkowe źródła energii. Przewlekle wysoka ekspresja greliny może prowadzić do nadmiernego spożycia energii, gromadzenia się tłuszczu, a w konsekwencji do zaburzeń metabolicznych, takich jak otyłość.
(3) Wpływ na czynność przewodu pokarmowego
Wydzielanie kwasu żołądkowego i motoryka przewodu pokarmowego: W przewodzie pokarmowym grelina odgrywa kluczową rolę regulacyjną w wydzielaniu kwasu żołądkowego i motoryce przewodu pokarmowego. Grelina stymuluje komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka do wydzielania kwasu żołądkowego, regulując kwaśne środowisko w żołądku, co pomaga w trawieniu i wchłanianiu pokarmu. Grelina wspomaga perystaltykę przewodu pokarmowego, wzmagając ruchy napędowe w przewodzie pokarmowym i przyspieszając opróżnianie pokarmu z przewodu pokarmowego. W niektórych zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, takich jak niestrawność czynnościowa i gastropareza, nieprawidłowe stężenie greliny może prowadzić do zaburzeń wydzielania kwasu żołądkowego i motoryki przewodu pokarmowego.
Ochrona błony śluzowej przewodu pokarmowego: Grelina działa ochronnie na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Wspomaga proliferację i naprawę komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego, poprawia funkcję bariery śluzowej i chroni przed uszkodzeniami powodowanymi przez szkodliwe substancje, takie jak kwas żołądkowy i Helicobacter pylori. W modelach chorobowych, takich jak wrzody żołądka i wrzody dwunastnicy, egzogenne podanie greliny przyspiesza gojenie wrzodów i zmniejsza stopień uszkodzenia błony śluzowej.
(4) Regulacja układu sercowo-naczyniowego
Regulacja funkcji serca: Grelina ulega szerokiej ekspresji w sercu i odgrywa ważną rolę regulacyjną w funkcjonowaniu serca. Grelina zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego, zwiększa pojemność minutową serca i poprawia funkcję pompowania serca. W modelach uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego mięśnia sercowego grelina zmniejsza apoptozę i martwicę komórek mięśnia sercowego, zmniejsza wielkość zawału i wywiera działanie kardioprotekcyjne. Jego mechanizm może być związany z aktywacją wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych przeżycia, takich jak szlak sygnalizacyjny 3-kinazy fosfoinozytydu (PI3K)/kinazy białkowej B (Akt).
Regulacja napięcia naczyniowego: Grelina reguluje napięcie naczyniowe i utrzymuje stabilne ciśnienie krwi. Działa na komórki mięśni gładkich naczyń, hamując działanie substancji zwężających naczynia, takich jak angiotensyna II, powodując rozszerzenie naczyń, zmniejszając obwodowy opór naczyniowy, a tym samym obniżając ciśnienie krwi. Grelina hamuje także ekspresję cząsteczek adhezyjnych komórek śródbłonka naczyń, zmniejszając adhezję i naciekanie komórek zapalnych, wywierając działanie ochronne na naczynia i zapobiegając rozwojowi miażdżycy.
(5) Efekty neuroprotekcyjne
Przeżycie i proliferacja neuronów: W układzie nerwowym grelina działa ochronnie na neurony. Wspomaga proliferację i różnicowanie nerwowych komórek macierzystych, zwiększa liczbę neuronów oraz utrzymuje prawidłowy rozwój i funkcjonowanie układu nerwowego. W modelach chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, grelina może hamować apoptozę neuronów, zmniejszać reakcje neurozapalne oraz poprawiać funkcje poznawcze i motoryczne. Jego mechanizmy neuroprotekcyjne mogą być związane z regulacją wewnątrzkomórkowej odpowiedzi na stres oksydacyjny, hamowaniem szlaków sygnalizacyjnych apoptozy i promowaniem uwalniania neuroprzekaźników.
Regulacja neuroendokrynna: Jako czynnik regulacji neuroendokrynnej, grelina uczestniczy w regulacji funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś HPA). W warunkach stresu podwyższony poziom greliny hamuje nadmierną aktywację osi HPA, zmniejszając wydzielanie kortykosteroidów, a tym samym łagodząc uszkodzenia organizmu wywołane stresem. Dodatkowo grelina reguluje oś podwzgórze-przysadka-tarczyca (oś HPT) i podwzgórze-przysadka-gonady (oś HPG), utrzymując homeostazę układu neuroendokrynnego.
(6) Inne skutki fizjologiczne
Regulacja odporności: Grelina odgrywa również rolę w układzie odpornościowym. Może regulować funkcję komórek odpornościowych, promować proliferację i różnicowanie limfocytów oraz zwiększać zdolność organizmu do odpowiedzi immunologicznej. W stanach zapalnych grelina może hamować uwalnianie cytokin zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α) i interleukina-6 (IL-6), zmniejszając w ten sposób reakcję zapalną i wywierając działanie immunomodulujące i przeciwzapalne.
Regulacja metabolizmu kości: Grelina ma wpływ regulacyjny na metabolizm kości. Wspomaga proliferację i różnicowanie osteoblastów, hamuje aktywność osteoklastów, zwiększając w ten sposób masę kostną i sprzyjając tworzeniu kości. U pacjentów z osteoporozą poziom greliny jest często obniżony, co sugeruje, że grelina może być powiązana z rozwojem osteoporozy. Egzogenne podawanie greliny lub jej analogów może zapewnić nowe strategie terapeutyczne w leczeniu osteoporozy.
Zastosowania peptydu uwalniającego hormon wzrostu
(1) Kliniczne zastosowania terapeutyczne
Niedobór hormonu wzrostu: W przypadku pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu grelina i jej analogi mogą służyć jako środki terapeutyczne. Stymulując uwalnianie hormonu wzrostu, wspomagają wzrost i rozwój pacjentów. W porównaniu z tradycyjną terapią zastępczą hormonem wzrostu, grelina i jej analogi zapewniają większe bezpieczeństwo i tolerancję oraz mogą promować wzrost w bardziej fizjologicznie odpowiedni sposób poprzez regulację wydzielania endogennego hormonu wzrostu.
Rycina 3 Endokrynologiczna regulacja GH i blokada terapeutyczna.
Choroby Metaboliczne
Otyłość i cukrzyca: Chociaż grelinę określa się jako „hormon głodu”, w leczeniu otyłości, regulacja poziomu greliny lub jej szlaków sygnałowych może poprawić metabolizm energetyczny, zmniejszyć apetyt i osiągnąć utratę wagi. Opracowanie antagonistów receptora greliny w celu blokowania wiązania greliny z receptorami może tłumić apetyt i zmniejszać spożycie pokarmu. W przypadku pacjentów z cukrzycą grelina może wywierać korzystny wpływ na poziom glukozy we krwi poprzez takie mechanizmy, jak regulacja wydzielania insuliny i poprawa insulinooporności. Egzogenne podawanie greliny poprawia kontrolę poziomu glukozy we krwi i wrażliwość na insulinę u szczurów z cukrzycą, oferując nowe spojrzenie na leczenie cukrzycy.
Zespół metaboliczny: Zespół metaboliczny to grupa chorób charakteryzujących się otyłością, nadciśnieniem, hiperglikemią i dyslipidemią. Ze względu na swoją rolę w metabolizmie energetycznym i regulacji układu sercowo-naczyniowego grelina może stać się potencjalnym celem w leczeniu zespołu metabolicznego. Regulując poziom greliny, możliwa może być jednoczesna poprawa wielu wskaźników zaburzeń metabolicznych u pacjentów z zespołem metabolicznym, takich jak utrata masy ciała, obniżenie ciśnienia krwi oraz poprawa poziomu glukozy i lipidów we krwi.
Choroby żołądkowo-jelitowe:
Dyspepsja czynnościowa i gastropareza: U pacjentów z dyspepsją czynnościową i gastroparezą grelina i jej analogi mogą złagodzić objawy trawienne i przyspieszyć opróżnianie żołądka poprzez promowanie motoryki przewodu pokarmowego i zwiększenie wydzielania kwasu żołądkowego. Stosowanie analogów greliny może skutecznie łagodzić objawy takie jak ból w górnej części brzucha i wzdęcia u pacjentów z dyspepsją czynnościową, poprawiając tym samym jakość ich życia.
Wrzody żołądka i jelit: Ze względu na ochronne działanie greliny na błonę śluzową przewodu pokarmowego, może ona wspomagać gojenie się wrzodów, a zatem ma potencjalną wartość zastosowania w leczeniu wrzodów przewodu pokarmowego. Egzogenne podanie greliny lub jej analogów może przyspieszyć proces gojenia się owrzodzeń i zmniejszyć ich nawroty.
Choroby układu krążenia:
Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mięśnia sercowego: W leczeniu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego mięśnia sercowego grelina, ze względu na swoje działanie kardioprotekcyjne, jest obiecująca jako nowy środek terapeutyczny. Podawanie greliny lub jej analogów przed lub w trakcie niedokrwienia i reperfuzji mięśnia sercowego może zmniejszyć uszkodzenie komórek mięśnia sercowego, zminimalizować wielkość zawału i poprawić czynność serca. Doświadczenia na zwierzętach i wyniki badań klinicznych dały obiecujące wyniki, oferując nowe strategie leczenia uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego mięśnia sercowego.
Niewydolność serca: U pacjentów z niewydolnością serca poziom greliny jest często obniżony i koreluje z ciężkością niewydolności serca. Suplementacja greliną lub jej analogami może poprawić czynność serca u pacjentów z niewydolnością serca poprzez zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego, poprawę metabolizmu energetycznego serca i hamowanie apoptozy komórek mięśnia sercowego, poprawiając w ten sposób jakość życia pacjentów i wskaźniki przeżycia.
Choroby neurodegeneracyjne:
Choroba Alzheimera i choroba Parkinsona: Biorąc pod uwagę neuroprotekcyjne działanie greliny, ma ona potencjalną wartość zastosowania w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona. Podając grelinę lub jej analogi, może ona hamować apoptozę neuronów, zmniejszać reakcje neurozapalne oraz poprawiać funkcje poznawcze i motoryczne pacjentów.
Udar i urazowe uszkodzenie mózgu: W ostrych urazach neurologicznych, takich jak udar i urazowe uszkodzenie mózgu, grelina może wywierać działanie neuroprotekcyjne poprzez mechanizmy obejmujące zmniejszenie uszkodzeń neuronów i promowanie regeneracji neuronów. Badania wykazały, że na zwierzęcych modelach udaru lub urazowego uszkodzenia mózgu zastosowanie greliny może zmniejszyć rozmiar zawału lub złagodzić stopień uszkodzenia mózgu, poprawiając w ten sposób wyniki funkcjonalne neurologiczne. Grelina może służyć jako terapia wspomagająca w przypadku udaru i urazowego uszkodzenia mózgu, dodatkowo poprawiając wyniki rehabilitacji pacjentów.
Wnioski
Jako wielofunkcyjny endogenny peptyd, grelina odgrywa kluczową rolę w różnych procesach fizjologicznych, w tym wzroście i rozwoju, metabolizmie energetycznym, funkcjonowaniu przewodu pokarmowego, homeostazie układu sercowo-naczyniowego i neuroprotekcji.
Źródła
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Struktura i funkcje fizjologiczne greliny [J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin – Funkcje fizjologiczne i regulacja [J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM i in. Grelina: grelina jako peptyd regulacyjny w wydzielaniu hormonu wzrostu. [J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. System insulinopodobnego czynnika wzrostu w leczeniu raka: nowe terapie celowane [J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Kliniczne zastosowanie greliny. [J]. Aktualny projekt farmaceutyczny, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
