Av Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.
Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke farmasøytiske produkter, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.
Oversikt
Siden oppdagelsen i 1999 har ghrelin dukket opp som et fokuspunkt for forskning innen biovitenskap på grunn av dets unike fysiologiske funksjoner og brede biologiske effekter. Ghrelin spiller en avgjørende rolle i å regulere frigjøringen av veksthormon (GH) og er også involvert i flere viktige fysiologiske prosesser, inkludert energibalanse, appetittregulering, gastrointestinal funksjon, kardiovaskulær homeostase og nevrobeskyttelse.
Figur 1 Ghrelinhormon i sin inaktive form (desacylghrelin) omdannes til sin aktive form (acylghrelin).
Struktur og distribusjon av Ghrelin
(1) Struktur
Kjemisk sammensetning: Ghrelin er et polypeptid sammensatt av 28 aminosyrer, med sin primære struktur som viser høy bevaring på tvers av forskjellige arter. Hos mennesker er aminosyresekvensen til ghrelin GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Dens unike funksjon er oktanoyleringsmodifikasjonen på serinresten i posisjon 3, som er avgjørende for ghrelins binding til veksthormonfrigjørende hormonreseptoren (GHS-R) og utøvelsen av dens biologiske aktivitet.
Isomerer: I tillegg til det klassiske oktanoylerte Ghrelin, finnes det også deacetylert Ghrelin og andre isomerer. Selv om deacetylert Ghrelin mangler oktanoyleringsmodifikasjonen og ikke har evnen til å binde seg til GHS-R med høy affinitet, har forskning vist at det kan utøve biologiske effekter gjennom andre ukjente reseptorer eller mekanismer.
(2) Distribusjon
Vevsdistribusjon: Ghrelin syntetiseres og skilles primært ut av syre-utskillende celler i de gastriske fundiske kjertlene og kommer også til uttrykk i flere vev og organer, inkludert tynntarmen, bukspyttkjertelen, hypothalamus og hypofysen. I mage-tarmkanalen avtar ghrelinekspresjonsnivåene gradvis fra magesekken til tynntarmen. I sentralnervesystemet er ghrelin sterkt uttrykt i regioner som den bueformede kjernen og den paraventrikulære kjernen i hypothalamus, som er nært forbundet med appetittregulering, energimetabolisme og nevroendokrin regulering.
Cellulær lokalisering: I magen kommer Ghrelin primært til uttrykk i de endokrine cellene i mageslimhinnen, som kan oppdage ernæringsstatus i mage-tarmkanalen og overføre signaler til sentralnervesystemet gjennom Ghrelinsekresjon. I hypofysen kan Ghrelin direkte virke på veksthormonceller for å regulere frigjøring av veksthormon.
Virkningsmekanisme for veksthormonfrigjørende peptid
(1) Binding til reseptorer
GHS-R-mediert signalvei: De primære biologiske effektene av Ghrelin oppnås gjennom binding til den veksthormonfrigjørende hormonreseptoren 1a (GHS-R1a). GHS-R1a er en G-proteinkoblet reseptor som er vidt distribuert i hypofysen, hypothalamus og annet perifert vev. Ved binding til GHS-R1a aktiverer ghrelin G-proteiner, som igjen aktiverer fosfolipase C (PLC)-inositoltrisfosfat (IP3)-kalsiumion (Ca⊃2;⁺) signalveien, noe som fører til en økning i intracellulær Ca⊃2;⁺ som stimulerer andre fysiologiske konsentrasjoner og til slutt regulerer veksthormoner.
Ikke-GHS-R-medierte mekanismer: I tillegg til GHS-R1a har studier vist at ghrelin også kan utøve biologiske effekter gjennom interaksjoner med andre reseptorer eller membranproteiner.
Figur 2 Ghrelin utøver sine effekter i hypothalamus via tre forskjellige veier.
(2) Regulering av genuttrykk
Hypothalamus-hypofyse-relaterte gener: Ghrelin kan regulere uttrykket av flere gener i hypothalamus-hypofyse-aksen. På hypofysenivå kan ghrelin oppregulere transkripsjonen av veksthormongenet, og fremme syntesen og frigjøringen av veksthormon. I hypothalamus kan ghrelin påvirke uttrykket av veksthormonfrigjørende hormon (GHRH) og somatostatin (SS), og indirekte regulere frigjøring av veksthormon ved å modulere sekresjonen av GHRH og SS. Spesifikt kan ghrelin stimulere GHRH-sekresjon mens det hemmer SS-sekresjon, og dermed synergistisk fremme frigjøring av veksthormon.
Energimetabolismerelaterte gener: I fettvev og leveren regulerer ghrelin uttrykket av gener relatert til energimetabolismen. For eksempel kan ghrelin oppregulere uttrykket av peroksisomproliferatoraktivert reseptor y (PPARy), fremme adipocyttdifferensiering og lipogenese; samtidig, i leveren, regulerer ghrelin uttrykket av gener relatert til glukoneogenese, og påvirker homeostasen av blodsukkernivået.
Fysiologiske effekter av veksthormonfrigjørende peptid
(1) Fremme frigjøring av veksthormon
Direkte virkning på hypofysen: Ghrelin er et potent veksthormonfrigjørende middel som virker direkte på veksthormonceller i den fremre hypofysen, og fremmer syntesen og frigjøringen av veksthormon gjennom den GHS-R1a-medierte signalveien. Sammenlignet med veksthormonfrigjørende hormon (GHRH), stimulerer ghrelin frigjøring av veksthormon raskere, og de to har synergistiske effekter. Under fysiologiske forhold regulerer ghrelin, GHRH og somatostatin sammen den pulserende sekresjonen av veksthormon, og opprettholder normale veksthormonnivåer.
Effekter på vekst: Veksthormon spiller en nøkkelrolle i å fremme kroppslig vekst og utvikling. Ghrelin påvirker indirekte veksten ved å fremme frigjøringen av veksthormon. I barne- og ungdomsårene er normal sekresjon av Ghrelin avgjørende for prosesser som skjelettvekst og muskelutvikling. Hos pasienter med veksthormonmangel er ghrelinsekresjonsnivåene ofte lave. Eksogen administrering av ghrelin eller dets analoger kan effektivt øke veksthormonnivået og fremme vekst og utvikling.
(2) Regulering av energimetabolisme
Appetittregulering: Ghrelin, kjent som «sulthormonet», er et viktig signalmolekyl som regulerer appetitten. I den bueformede kjernen til hypothalamus binder ghrelin seg til GHS-R1a-reseptorer på neuropeptid Y (NPY)/agouti-relaterte protein (AgRP) nevroner, og stimulerer frigjøringen av NPY og AgRP, og øker derved appetitten og fremmer matinntaket. Ghrelin påvirker også indirekte appetitten ved å regulere aktiviteten til corticotropin-releasing hormon (CRH) nevroner i den paraventrikulære kjernen i hypothalamus. Under faste stiger ghrelinnivået, og utløser sult; etter å ha spist reduseres ghrelinnivået raskt, noe som øker metthetsfølelsen.
Energibalanseregulering: Ghrelin deltar også i reguleringen av energimetabolismen, og opprettholder kroppens energibalanse. Ghrelin fremmer lipolyse, øker fettsyreoksidasjon og forbedrer kroppens energiforsyning. Ghrelin hemmer insulinsekresjon, reduserer perifert vevsopptak og utnyttelse av glukose, og øker blodsukkernivået, og gir kroppen ekstra energikilder. Kronisk høy ekspresjon av ghrelin kan føre til overdreven energiinntak, fettakkumulering og deretter metabolske forstyrrelser som fedme.
(3) Effekter på gastrointestinal funksjon
Magesyresekresjon og gastrointestinal motilitet: I mage-tarmkanalen spiller ghrelin en avgjørende regulerende rolle i magesyresekresjonen og gastrointestinal motilitet. Ghrelin stimulerer parietalceller i mageslimhinnen til å skille ut magesyre, og regulerer det sure miljøet i magen, noe som hjelper til med fordøyelse og absorpsjon av mat. Ghrelin fremmer gastrointestinal peristaltikk, forbedrer fremdriftsbevegelser i mage-tarmkanalen og akselererer tømming av mat fra mage-tarmkanalen. Ved visse gastrointestinale lidelser, som funksjonell dyspepsi og gastroparese, kan unormale Ghrelinnivåer føre til forstyrrelser i magesyresekresjonen og gastrointestinal motilitet.
Beskyttelse av mage-tarmslimhinnen: Ghrelin har en beskyttende effekt på mage-tarmslimhinnen. Det fremmer spredning og reparasjon av gastrointestinale slimhinneceller, forbedrer slimhinnebarrierefunksjonen og beskytter mot skader forårsaket av skadelige stoffer som magesyre og Helicobacter pylori. I sykdomsmodeller som magesår og duodenalsår, akselererer eksogen administrering av ghrelin sårheling og reduserer omfanget av slimhinneskade.
(4) Regulering av det kardiovaskulære systemet
Hjertefunksjonsregulering: Ghrelin kommer vidt til uttrykk i hjertet og spiller en viktig regulerende rolle i hjertefunksjonen. Ghrelin forbedrer myokardial kontraktilitet, øker hjertevolumet og forbedrer hjertepumpefunksjonen. I myokardiskemi-reperfusjonsskademodeller reduserer ghrelin myokardcelleapoptose og nekrose, reduserer infarktstørrelsen og utøver en kardiobeskyttende effekt. Dens mekanisme kan være relatert til aktiveringen av intracellulære overlevelsessignalveier, slik som fosfoinositid 3-kinase (PI3K)/proteinkinase B (Akt) signalvei.
Vaskulær spenningsregulering: Ghrelin regulerer vaskulær spenning og opprettholder stabilt blodtrykk. Det virker på vaskulære glatte muskelceller for å hemme effekten av vasokonstriktive stoffer som angiotensin II, forårsaker vasodilatasjon, reduserer perifer vaskulær motstand, og derved senker blodtrykket. Ghrelin hemmer også ekspresjonen av vaskulære endotelcelleadhesjonsmolekyler, reduserer adhesjonen og infiltrasjonen av inflammatoriske celler, utøver en vaskulær beskyttende effekt og forhindrer utviklingen av aterosklerose.
(5) Nevrobeskyttende effekter
Nevronal overlevelse og spredning: I nervesystemet har ghrelin en beskyttende effekt på nevroner. Det fremmer spredning og differensiering av nevrale stamceller, øker antallet nevroner og opprettholder normal utvikling og funksjon av nervesystemet. I modeller av nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom, kan ghrelin hemme nevronal apoptose, redusere nevroinflammatoriske responser og forbedre kognitive og motoriske funksjoner. Dens nevrobeskyttende mekanismer kan være relatert til å regulere intracellulære oksidative stressresponser, hemme apoptose-signalveier og fremme frigjøring av nevrotransmittere.
Nevroendokrin regulering: Som en nevroendokrin regulatorisk faktor deltar Ghrelin i å regulere funksjonen til hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA-aksen). Under stressforhold hemmer forhøyede ghrelinnivåer den overdrevne aktiveringen av HPA-aksen, reduserer kortikosteroidsekresjonen og reduserer dermed stressindusert skade på kroppen. I tillegg regulerer ghrelin hypothalamus-hypofyse-thyreoidea-aksen (HPT-aksen) og hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen (HPG-aksen), og opprettholder homeostasen til det nevroendokrine systemet.
(6) Andre fysiologiske effekter
Immunregulering: Ghrelin spiller også en rolle i immunsystemet. Det kan regulere funksjonen til immunceller, fremme spredning og differensiering av lymfocytter, og forbedre kroppens immunresponskapasitet. I inflammatoriske tilstander kan ghrelin hemme frigjøringen av inflammatoriske cytokiner, slik som tumornekrosefaktor-α (TNF-α) og interleukin-6 (IL-6), og dermed redusere inflammatoriske responser og utøve immunmodulerende og antiinflammatoriske effekter.
Regulering av benmetabolisme: Ghrelin har regulatoriske effekter på benmetabolismen. Det fremmer spredning og differensiering av osteoblaster, hemmer aktiviteten til osteoklaster, og øker dermed beinmassen og fremmer bendannelse. Hos pasienter med osteoporose er ghrelinnivået ofte redusert, noe som tyder på at ghrelin kan være assosiert med utvikling av osteoporose. Eksogen administrering av ghrelin eller dets analoger kan gi nye terapeutiske strategier for osteoporose.
Anvendelser av veksthormonfrigjørende peptid
(1) Kliniske terapeutiske anvendelser
Veksthormonmangel: For pasienter med veksthormonmangel kan Ghrelin og dets analoger tjene som terapeutiske midler. Ved å stimulere frigjøringen av veksthormon fremmer de vekst og utvikling hos pasienter. Sammenlignet med tradisjonell veksthormonerstatningsterapi, gir Ghrelin og dets analoger bedre sikkerhet og toleranse, og kan fremme vekst på en mer fysiologisk hensiktsmessig måte ved å regulere utskillelsen av endogent veksthormon.
Figur 3 Endokrin regulering av GH og terapeutisk blokade.
Metabolske sykdommer
Fedme og diabetes: Ved behandling av fedme, selv om Ghrelin omtales som «sulthormonet», kan regulering av Ghrelin-nivåer eller dets signalveier forbedre energimetabolismen, redusere appetitten og oppnå vekttap. Å utvikle Ghrelin-reseptorantagonister for å blokkere Ghrelin-binding til reseptorer kan undertrykke appetitten og redusere matinntaket. For diabetikere kan Ghrelin ha gunstige effekter på blodsukkernivået gjennom mekanismer som regulering av insulinsekresjon og forbedring av insulinresistens. Eksogen administrering av Ghrelin forbedrer blodsukkerkontrollen og insulinfølsomheten hos diabetiske rotter, og gir ny innsikt for diabetesbehandling.
Metabolsk syndrom: Metabolsk syndrom er en gruppe sykdommer preget av fedme, hypertensjon, hyperglykemi og dyslipidemi. På grunn av sin rolle i energimetabolisme og kardiovaskulær regulering, kan ghrelin bli et potensielt mål for behandling av metabolsk syndrom. Ved å regulere ghrelinnivåer kan det være mulig å forbedre flere indikatorer for metabolske forstyrrelser samtidig hos pasienter med metabolsk syndrom, som vekttap, blodtrykksreduksjon og forbedringer i blodsukker- og lipidavvik.
Gastrointestinale sykdommer:
Funksjonell dyspepsi og gastroparese: For pasienter med funksjonell dyspepsi og gastroparese kan ghrelin og dets analoger forbedre fordøyelsessymptomer og akselerere gastrisk tømming ved å fremme gastrointestinal motilitet og øke magesyresekresjonen. Bruk av ghrelin-analoger kan effektivt lindre symptomer som øvre magesmerter og oppblåsthet hos pasienter med funksjonell dyspepsi, og dermed forbedre deres livskvalitet.
Mage-tarmsår: På grunn av Ghrelins beskyttende effekt på mage-tarmslimhinnen, kan det fremme sårheling og har dermed potensiell bruksverdi i behandling av magesår. Eksogen administrering av Ghrelin eller dets analoger kan akselerere reparasjonsprosessen for sår og redusere tilbakefall av sår.
Kardiovaskulære sykdommer:
Myokardiskemi-reperfusjonsskade: Ved behandling av myokardiskemi-reperfusjonsskade holder Ghrelin, på grunn av sin kardiobeskyttende effekt, lovende som et nytt terapeutisk middel. Ved å administrere Ghrelin eller dets analoger før eller under myokardiskemi-reperfusjon, kan det redusere myokardcelleskade, minimere infarktstørrelsen og forbedre hjertefunksjonen. Dyreforsøk og kliniske forsøksresultater har vist lovende resultater, og tilbyr nye strategier for behandling av myokardiskemi-reperfusjonsskade.
Hjertesvikt: Hos pasienter med hjertesvikt er Ghrelin-nivåene ofte redusert og korrelerer med alvorlighetsgraden av hjertesvikt. Tilskudd med Ghrelin eller dets analoger kan forbedre hjertefunksjonen hos pasienter med hjertesvikt ved å øke myokardial kontraktilitet, forbedre hjerteenergimetabolismen og hemme myokardcelleapoptose, og dermed forbedre pasientenes livskvalitet og overlevelsesrater.
Nevrodegenerative sykdommer:
Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom: Gitt Ghrelins nevrobeskyttende effekter, har den potensiell bruksverdi i behandlingen av nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom. Ved å administrere Ghrelin eller dets analoger, kan det hemme nevronal apoptose, redusere nevroinflammatoriske responser og forbedre pasientenes kognitive og motoriske funksjoner.
Hjerneslag og traumatisk hjerneskade: Ved akutte nevrologiske skader som hjerneslag og traumatisk hjerneskade, kan Ghrelin utøve nevrobeskyttende effekter gjennom mekanismer inkludert å redusere nevronal skade og fremme nevral regenerering. Studier har vist at i dyremodeller av hjerneslag eller traumatisk hjerneskade, kan bruken av Ghrelin redusere infarktstørrelsen eller redusere omfanget av hjerneskade, og dermed forbedre nevrologiske funksjonelle utfall. Ghrelin kan tjene som en tilleggsterapi for hjerneslag og traumatisk hjerneskade, noe som ytterligere forbedrer pasientenes rehabiliteringsresultater.
Konklusjoner
Som et multifunksjonelt endogent peptid spiller Ghrelin en avgjørende rolle i ulike fysiologiske prosesser, inkludert vekst og utvikling, energimetabolisme, gastrointestinal funksjon, kardiovaskulær systemhomeostase og nevrobeskyttelse.
Kilder
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Fysiologiske funksjoner og regulering[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Ghrelin: ghrelin som et regulatorisk peptid i veksthormonsekresjon.[J]. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinisk anvendelse av ghrelin.[J]. Current Pharmaceutical Design, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
