Cocer Peptidesek 
duela hilabete 1
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu hauek gizakien edo animalien gorputzean edozein eratan sartzea.
Ikuspegi orokorra
1999an aurkitu zenetik, ghrelina bizitza zientzietan ikerketaren ardatz gisa agertu da bere funtzio fisiologiko bereziak eta efektu biologiko zabalak direla eta. Ghrelinak funtsezko zeregina du hazkuntza hormonaren (GH) askapena erregulatzeko eta prozesu fisiologiko garrantzitsu askotan parte hartzen du, besteak beste, energia-balantzea, gosearen erregulazioa, digestio-funtzioa, homeostasia kardiobaskularra eta neuroprotekzioa.
1. irudia Ghrelin hormona bere forma inaktiboan (desacil ghrelin) bere forma aktibora bihurtzen da (acil ghrelin).
Grelinaren egitura eta banaketa
(1) Egitura
Konposizio kimikoa: Ghrelina 28 aminoazidoz osatutako polipeptido bat da, bere egitura nagusia espezie ezberdinetan kontserbazio handia erakusten duena. Gizakietan, grelinaren aminoazidoen sekuentzia GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR da. Bere ezaugarri berezia 3. posizioan dagoen serina-hondakinaren oktanoilazio-aldaketa da, eta hori funtsezkoa da ghrelinak hazkunde hormona askatzen duen hormona-hartzailearekin (GHS-R) lotzeko eta bere jarduera biologikoa gauzatzeko.
Isomeroak: grelina oktanoilatutako klasikoaz gain, grelina desazetilatua eta beste isomero batzuk ere badaude. Ghrelin desazetilatuak oktanoilazio-aldaketarik ez badu eta GHS-R-ri afinitate handiz lotzeko gaitasunik ez badu ere, ikerketek frogatu dute efektu biologikoak izan ditzakeela beste hartzaile edo mekanismo ezezagun batzuen bidez.
(2) Banaketa
Ehunen banaketa: Ghrelina funts-guruin gastrikoetan azido jariatzen duten zelulek sintetizatzen eta jariatzen dute eta ehun eta organo anitzetan ere adierazten da, heste meharra, pankrea, hipotalamoa eta hipofisiako guruina barne. Traktu gastrointestinalean, grelinaren adierazpen mailak pixkanaka murrizten dira urdailetik heste meharrera. Nerbio-sistema zentralean, grelina oso adierazten da hipotalamoaren nukleo arkua eta nukleo parabentrikularra bezalako eskualdeetan, gosearen erregulazioarekin, energia-metabolismoarekin eta erregulazio neuroendokrinoarekin estu lotuta daudenak.
Lokalizazio zelularra: Urdailean, Ghrelina mukosaren zelula endokrinoetan adierazten da batez ere, eta horrek digestio-traktuaren elikadura-egoera hauteman dezake eta nerbio-sistema zentralera seinaleak igor ditzake Ghrelinaren jariapenaren bidez. Hipofisian, Ghrelinak zuzenean eragin dezake hazkuntza-hormonaren zeluletan hazkuntza-hormonaren askapena erregulatzeko.
Hazkunde-hormonak askatzeko peptidoaren ekintza-mekanismoa
(1) Hartzaileei lotzea
GHS-R bidezko seinaleztapen-bidea: Ghrelinaren efektu biologiko nagusiak hazkunde hormona askatzen duen 1a hormonaren hartzailearekin lotuz lortzen dira (GHS-R1a). GHS-R1a hipofisietan, hipotalamoan eta beste ehun periferikoetan oso zabalduta dagoen G proteinarekin loturiko hartzailea da. GHS-R1a lotzean, ghrelinak G proteinak aktibatzen ditu, eta, aldi berean, fosfolipasa C (PLC)-inositol trifosfatoa (IP3)-kaltzio ioia (Ca⊃2;⁺) seinaleztapen-bidea aktibatzen du, zelula barneko Ca⊃2;⁺ kontzentrazioa areagotzen du eta, azken finean, beste hazkuntza hormonen askapena eta funtzio siologikoak erregulatzen ditu.
GHS-R-ren bidez ez diren mekanismoak: GHS-R1a-z gain, ikerketek frogatu dute ghrelinak efektu biologikoak ere izan ditzakeela beste hartzaile batzuekin edo mintz-proteinekin elkarrekintzan.
2. irudia Ghrelinak hipotalamoan eragiten ditu hiru bide ezberdinen bidez.
(2) Geneen adierazpenaren erregulazioa
Hipotalamo-hipofisiaren ardatzarekin erlazionatutako geneak: Ghrelinak hipotalamo-hipofisiaren ardatzean hainbat geneen adierazpena erregula dezake. Hipofisiaren mailan, ghrelinak hazkunde hormonaren genearen transkripzioa erregulatu dezake, hazkuntza hormonaren sintesia eta askapena sustatuz. Hipotalamoan, ghrelinak hazkunde hormona askatzen duen hormona (GHRH) eta somatostatina (SS) adierazpenean eragin dezake, zeharka hazkuntza hormona askatzea erregulatuz GHRH eta SS jariapena modulatuz. Zehazki, ghrelinak GHRH jariapena estimulatu dezake SS jariapena inhibitzen duen bitartean, eta horrela, hazkunde hormona askatzea sinergikoki sustatzen du.
Energia-metabolismoarekin lotutako geneak: ehun adiposoan eta gibelean, grelinak energia-metabolismoarekin lotutako geneen adierazpena erregulatzen du. Esate baterako, grelinak peroxisomen proliferatzaileak aktibatutako γ errezeptorearen (PPARγ) adierazpena erregulatu dezake, adipozitoen bereizketa eta lipogenesia sustatuz; aldi berean, gibelean, grelinak glukoneogenesiarekin lotutako geneen adierazpena erregulatzen du, odoleko glukosa-mailen homeostasia eraginez.
Hazkunde hormona askatzen duen peptidoaren efektu fisiologikoak
(1) Hazkunde hormona askatzea sustatzea
Ekintza zuzena hipofisiaren gainean: Ghrelin hazkuntza hormona askatzeko agente indartsua da, aurreko hipofisiaren hazkuntza-hormonaren zeluletan zuzenean jarduten duena, eta hazkunde-hormonaren sintesia eta askapena sustatzen ditu GHS-R1a-ren bidezko seinaleztapen-bidearen bidez. Hazkunde hormona askatzeko hormonarekin (GHRH) alderatuta, ghrelinak hazkunde hormona askatzea azkarrago estimulatzen du, eta biek efektu sinergikoak dituzte. Baldintza fisiologikoetan, grelinak, GHRH eta somatostatinak elkarrekin erregulatzen dute hazkuntza-hormonaren jariapen pultsala, hazkuntza-hormonaren maila normal mantenduz.
Hazkundean ondorioak: Hazkuntza hormonak funtsezko eginkizuna du gorputzaren hazkundea eta garapena sustatzeko. Ghrelinak zeharka hazkundean eragiten du hazkuntza-hormonaren askapena sustatuz. Haurtzaroan eta nerabezaroan, Ghrelinaren jariatze normala funtsezkoa da hezur-hazkundea eta muskulu-garapena bezalako prozesuetarako. Hazkunde hormonaren gabezia duten pazienteetan, grelina jariatze maila baxua izaten da. Grelina edo bere analogoen administrazio exogenoak hazkunde hormona maila eraginkortasunez handitu dezake eta hazkundea eta garapena sustatzeko.
(2) Energia Metabolismoaren erregulazioa
Gosearen erregulazioa: Ghrelina, 'gosearen hormona' izenez ezagutzen dena, gosea erregulatzen duen seinaleztapen-molekula garrantzitsua da. Hipotalamoaren nukleo arkuan, grelina Y neuropeptidoaren (NPY)/agoutiarekin erlazionatutako proteina (AgRP) neuronetan GHS-R1a hartzaileekin lotzen da, NPY eta AgRP askatzea estimulatuz, eta, horrela, gosea areagotuz eta elikagaien ingesta sustatuz. Ghrelinak ere zeharka eragiten du gosea, kortikotropina askatzeko hormona (CRH) neuronen jarduera erregulatuz hipotalamoko nukleo parabentrikularrean. Baraualdian, grelina mailak gora egiten du, gosea eraginez; jan ondoren, grelina mailak azkar jaisten dira, betetasun sentsazioa areagotuz.
Energia oreka erregulatzea: Ghrelinek energia-metabolismoaren erregulazioan ere parte hartzen du, gorputzaren energia-oreka mantenduz. Ghrelinak lipolisia sustatzen du, gantz-azidoen oxidazioa areagotzen du eta gorputzaren energia-hornidura hobetzen du. Ghrelinak intsulinaren jariapena inhibitzen du, ehun periferikoak glukosaren aprobetxamendua eta erabilera murrizten ditu eta odoleko glukosa maila igotzen du, gorputzari energia-iturri osagarriak eskainiz. Grelinaren adierazpen altuak kronikoak gehiegizko energia ingesta, gantz metaketa eta, ondoren, nahasmendu metabolikoak ekar ditzake, hala nola obesitatea.
(3) Digestio-funtzioan ondorioak
Azido gastrikoaren jariapena eta urdail-hesteetako mugikortasuna: traktu gastrointestinalean, ghrelinak funtzio erregulatzaile erabakigarria du azido gastrikoaren jariatzean eta digestio-mugikortasunean. Ghrelinak urdaileko mukosaren zelula parietalak estimulatzen ditu azido gastrikoa jaria dezaten, urdaileko ingurune azidoa erregulatuz, eta horrek elikagaien digestioa eta xurgapena laguntzen du. Ghrelin-ek peristalsia gastrointestinala sustatzen du, traktu gastrointestinaleko propultsio-mugimenduak hobetuz eta traktu gastrointestinalaren elikagaien hustuketa bizkortuz. Hesteetako nahaste batzuetan, hala nola dispepsia funtzionala eta gastroparesia, Ghrelin-en maila anormalek azido gastrikoaren jariapena eta mugikortasun gastrointestinala eten ditzakete.
Urdail-hesteetako mukosaren babesa: Ghrelinak babes-efektua du mukosaren digestioan. Mukosa gastrointestinalaren zelulen ugalketa eta konponketa sustatzen du, mukosaren hesiaren funtzioa hobetzen du eta substantzia kaltegarriek eragindako kalteetatik babesten du, hala nola azido gastrikoa eta Helicobacter pylori. Urdaileko ultzerak eta duodenoko ultzerak bezalako gaixotasun-ereduetan, grelinaren administrazio exogenoak ultzeraren sendatzea bizkortzen du eta mukosaren kaltearen neurria murrizten du.
(4) Sistema kardiobaskularra erregulatzea
Bihotz-funtzioaren erregulazioa: Ghrelina bihotzean asko adierazten da eta funtzio erregulatzaile garrantzitsua betetzen du bihotz-funtzioan. Ghrelinak miokardioaren uzkurkortasuna hobetzen du, bihotz-irteera handitzen du eta bihotz-ponpatze funtzioa hobetzen du. Miokardioko iskemia-erreperfusio-lesioen ereduetan, grelinak miokardioko zelulen apoptosia eta nekrosia murrizten ditu, infartuaren tamaina murrizten du eta efektu kardiobabestzailea eragiten du. Bere mekanismoa zelula barneko biziraupen-seinale-bideen aktibazioarekin lotuta egon daiteke, hala nola fosfoinositido 3-kinasa (PI3K)/protein kinase B (Akt) seinaleztapen-bidearekin.
Tentsio baskularraren erregulazioa: ghrelinak tentsio baskularra erregulatzen du eta odol-presioa egonkorra mantentzen du. Muskulu leun baskularren zeluletan jarduten du, angiotensina II bezalako substantzia basokonstriktoreen efektuak inhibitzeko, basodilatazioa eraginez, erresistentzia baskular periferikoa murriztuz eta, ondorioz, odol-presioa gutxituz. Ghrelin-ek zelula endotelial baskularren atxikimendu molekulen adierazpena ere inhibitzen du, hanturazko zelulen atxikimendua eta infiltrazioa murrizten du, baskularraren babes-efektua eragiten du eta aterosklerosiaren garapena saihesten du.
(5) Efektu neurobabesleak
Neuronen biziraupena eta ugaltzea: nerbio-sisteman, ghrelinak babes-efektua du neuronetan. Neurona-zelula ama ugaltzea eta desberdintzea sustatzen du, neurona kopurua handitzen du eta nerbio-sistemaren garapen eta funtzio normalari eusten dio. Alzheimer gaixotasuna eta Parkinson gaixotasuna bezalako gaixotasun neuroendekapenezko ereduetan, grelinak apoptosia neuronala inhibi dezake, erantzun neuroinflamatorioak murrizten ditu eta funtzio kognitiboak eta motorrak hobetu ditzake. Bere neurobabes-mekanismoak zelula barneko estres oxidatiboko erantzunak erregulatzearekin, apoptosiaren seinaleztapen bideak inhibitzearekin eta neurotransmisoreen askapenarekin lotuta egon daitezke.
Erregulazio neuroendokrinoa: faktore erregulatzaile neuroendokrino gisa, Ghrelinek hipotalamo-pituitary-adrenal ardatzaren (HPA ardatza) funtzioa erregulatzen parte hartzen du. Estres baldintzetan, grelina-maila altuek HPA ardatzaren gehiegizko aktibazioa inhibitzen dute, kortikoideen jariapena murriztuz eta, ondorioz, estresak eragindako kalteak arintzen ditu gorputzean. Gainera, grelinak hipotalamo-hipofisi-tiroidearen ardatza (HPT ardatza) eta hipotalamo-hipofisi-gonadal ardatza (HPG ardatza) erregulatzen ditu, sistema neuroendokrinoaren homeostasia mantenduz.
(6) Beste ondorio fisiologiko batzuk
Erregulazio immunologikoa: Ghrelinak ere funtzio bat du sistema immunologikoan. Immunitate-zelulen funtzioa erregulatu dezake, linfozitoen ugalketa eta desberdintzea susta dezake eta gorputzaren erantzun immunearen gaitasuna areagotu dezake. Hantura-egoeretan, grelinak hanturazko zitokinen askapena eragotzi dezake, hala nola, tumore necrosis faktorea-α (TNF-α) eta interleukina-6 (IL-6), horrela hanturazko erantzunak murriztuz eta efektu immunomodulatzaileak eta antiinflamatorioak eraginez.
Hezurren Metabolismoaren Erregulazioa: Ghrelinak hezurren metabolismoan eragin erregulatzaileak ditu. Osteoblastoen ugalketa eta desberdintzea sustatzen du, osteoklastoen jarduera galarazten du, hezur-masa handituz eta hezur-formazioa sustatzen du. Osteoporosia duten pazienteetan, grelina-maila askotan murrizten da, eta iradokitzen du grelina osteoporosiaren garapenarekin lotu daitekeela. Grelinaren edo haren analogoen administrazio exogenoak estrategia terapeutiko berriak eman ditzake osteoporosirako.
Hazkunde-hormonak askatzeko peptidoaren aplikazioak
(1) Aplikazio terapeutiko klinikoak
Hazkunde-hormonaren gabezia: hazkuntza-hormonaren gabezia duten pazienteentzat, Ghrelin eta bere analogoek agente terapeutiko gisa balio dezakete. Hazkunde hormonaren askapena estimulatuz, pazienteen hazkundea eta garapena sustatzen dute. Hazkuntza hormonaren ordezko terapia tradizionalarekin alderatuta, Ghrelin eta bere analogoek segurtasun eta toleragarritasun hobea eskaintzen dute, eta hazkuntza fisiologikoki egokiagoa izan daiteke hazkunde hormona endogenoaren jariapena erregulatuz.
3. irudia GHren erregulazio endokrinoa eta blokeo terapeutikoa.
Gaixotasun metabolikoak
Obesitatea eta diabetesa: obesitatearen tratamenduan, Ghrelina 'gosearen hormona' deitzen den arren, Ghrelin mailak edo haren seinaleztapen bideak erregulatzeak energia-metabolismoa hobetu dezake, gosea murriztu eta pisu galera lor dezake. Ghrelin errezeptoreen antagonistak garatzeak Ghrelin errezeptoreekin lotzea blokeatzeko gosea kendu eta elikagaien kontsumoa murriztu dezake. Paziente diabetikoentzat, Ghrelinak eragin onuragarriak izan ditzake odoleko glukosa mailan, intsulinaren jariapena erregulatzea eta intsulinarekiko erresistentzia hobetzea bezalako mekanismoen bidez. Ghrelin-aren administrazio exogenoak odoleko glukosaren kontrola eta intsulinarekiko sentikortasuna hobetzen ditu arratoi diabetikoetan, diabetesaren tratamendurako ikuspegi berriak eskainiz.
Sindrome metabolikoa: Sindrome metabolikoa obesitatea, hipertentsioa, hipergluzemia eta dislipidemia ezaugarri dituen gaixotasunen multzoa da. Energia-metabolismoan eta erregulazio kardiobaskularrean duen zeregina dela eta, grelina sindrome metabolikoa tratatzeko jomuga potentziala bihur daiteke. Grelina-maila erregulatuz, sindrome metabolikoa duten pazienteetan nahaste metabolikoen adierazle anitzak aldi berean hobetzea posible izan daiteke, hala nola, pisu galera, odol-presioa murriztea eta odoleko glukosaren eta lipidoen anomaliak hobetzea.
Urdail-hesteetako gaixotasunak:
Dispepsia eta gastroparesia funtzionala: dispepsia eta gastroparesia funtzionala duten pazienteentzat, grelinak eta bere analogoek digestio-sintomak hobetu ditzakete eta urdaileko hustuketa bizkortu dezakete, hesteetako mugikortasuna sustatuz eta azido gastrikoa handituz. Grelinaren analogoen erabilerak dispepsia funtzionala duten pazienteen goiko sabeleko mina eta puzgarria bezalako sintomak modu eraginkorrean arindu ditzake, horrela bizi-kalitatea hobetuz.
Ultzera gastrointestinalak: Ghrelin-ek hesteetako mukosan duen babes-efektua dela eta, ultzera sendatzea susta dezake eta, beraz, ultzera gastrointestinalen tratamenduan aplikazio-balio potentziala du. Ghrelin edo bere analogoen administrazio exogenoak ultzera konponketa prozesua azkartu eta ultzeraren errepikapena murrizten du.
Gaixotasun kardiobaskularrak:
Miokardioko iskemia-erreperfusio-lesioa: miokardioko iskemia-erreperfusio-lesioaren tratamenduan, Ghrelinek, bere efektu kardiobabesleak direla eta, agente terapeutiko berri gisa agintzen du. Ghrelin edo bere analogoak miokardioko iskemia-erreperfusioa baino lehen edo zehar administratuz gero, miokardioko zelulen kaltea murriztu dezake, infartuaren tamaina txikiagotu eta bihotz-funtzioa hobetu dezake. Animalien esperimentuek eta saiakuntza klinikoen emaitzek emaitza itxaropentsuak erakutsi dituzte, miokardioko iskemia-erreperfusio-lesioa tratatzeko estrategia berriak eskainiz.
Bihotz-gutxiegitasuna: bihotz-gutxiegitasuna duten pazienteetan, Ghrelin-mailak sarritan murrizten dira eta bihotz-gutxiegitasunaren larritasunarekin erlazionatzen dira. Ghrelin edo bere analogoekin osatzeak bihotz-gutxiegitasuneko pazienteetan bihotz-funtzioa hobetu dezake, miokardioaren uzkurgarritasuna hobetuz, bihotzeko energia-metabolismoa hobetuz eta miokardioko zelulen apoptosia inhibituz, pazienteen bizi-kalitatea eta biziraupen-tasak hobetuz.
Gaixotasun neurodegeneratiboak:
Alzheimer gaixotasuna eta Parkinson gaixotasuna: Ghrelinaren efektu neurobabesleak kontuan hartuta, aplikazio-balio potentziala dauka gaixotasun neuroendekapenezkoen tratamenduan, hala nola Alzheimer gaixotasuna eta Parkinson gaixotasuna. Ghrelin edo bere analogoak administratuta, neurona apoptosia inhibitu dezake, neuroinflamatorio erantzunak murriztu eta pazienteen funtzio kognitiboak eta motorrak hobetu.
Iktusa eta garuneko lesio traumatikoa: lesio neurologiko akutuetan, hala nola, trazua eta garuneko lesio traumatikoa, Ghrelin-ek efektu neurobabesgarriak eragin ditzake neurona kalteak murriztea eta birsorkuntza neuronalaren sustapena barne. Ikerketek frogatu dutenez, trazu edo garuneko lesio traumatikoen animalia-ereduetan, Ghrelin erabiltzeak infartuaren tamaina murrizten du edo garuneko kaltearen neurria arin dezake, eta horrela emaitza funtzional neurologikoak hobetzen ditu. Ghrelin-ek trazua eta garuneko lesio traumatikorako terapia osagarri gisa balio dezake, pazienteen errehabilitazio-emaitzak are gehiago hobetuz.
Ondorioak
Funtzio anitzeko peptido endogeno gisa, Ghrelin-ek zeregin erabakigarria du hainbat prozesu fisiologikotan, hazkuntzan eta garapenean, energia-metabolismoan, digestio-funtzioan, sistema kardiobaskularren homeostasia eta neuroprotekzioan barne.
Iturriak
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Ghrelinaren egitura eta funtzio fisiologikoak[J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Funtzio fisiologikoak eta erregulazioa[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Grelina: grelina hazkuntza hormona jariatzean Peptido erregulatzaile gisa.[J]. Ikerketa kliniko eta diagnostikoko aldizkaria: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Grelinaren aplikazio klinikoa.[J]. Egungo Diseinu Farmazeutikoa, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
