Cocer Peptides 
pirms 1 mēneša
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Pārskats
Kopš tā atklāšanas 1999. gadā grelīns ir kļuvis par dzīvības zinātņu pētniecības centru, pateicoties tā unikālajām fizioloģiskajām funkcijām un plašajai bioloģiskajai iedarbībai. Grelinam ir izšķiroša nozīme augšanas hormona (GH) izdalīšanās regulēšanā, un tas ir iesaistīts arī vairākos svarīgos fizioloģiskos procesos, tostarp enerģijas līdzsvarā, apetītes regulēšanā, kuņģa-zarnu trakta darbībā, sirds un asinsvadu homeostāzē un neiroprotezācijā.
1. attēls Grelīna hormons neaktīvā formā (dezacilgrelīns) tiek pārveidots aktīvajā formā (acilgrelīns).
Grelin struktūra un izplatība
(1) Struktūra
Ķīmiskais sastāvs: Ghrelin ir polipeptīds, kas sastāv no 28 aminoskābēm, un tā primārā struktūra uzrāda augstu saglabāšanos dažādās sugās. Cilvēkiem grelīna aminoskābju secība ir GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Tā unikālā iezīme ir serīna atlikuma oktanoilācijas modifikācija 3. pozīcijā, kas ir būtiska grelina saistīšanai ar augšanas hormonu atbrīvojošā hormona receptoru (GHS-R) un tā bioloģiskās aktivitātes iedarbināšanai.
Izomēri: Papildus klasiskajam oktanoilētajam grelinam ir arī deacetilēts grelīns un citi izomēri. Lai gan deacetilētajam grelinam trūkst oktanoilācijas modifikācijas un tam nav spējas ar augstu afinitāti saistīties ar GHS-R, pētījumi liecina, ka tas var iedarboties bioloģiski, izmantojot citus nezināmus receptorus vai mehānismus.
(2) Izplatīšana
Izplatība audos: Grelīnu galvenokārt sintezē un izdala skābi izdalošās šūnas kuņģa dibena dziedzeros, un tas tiek ekspresēts arī vairākos audos un orgānos, tostarp tievā zarnā, aizkuņģa dziedzerī, hipotalāmā un hipofīzē. Kuņģa-zarnu traktā grelīna ekspresijas līmenis pakāpeniski samazinās no kuņģa uz tievo zarnu. Centrālajā nervu sistēmā grelīns ir ļoti izteikts tādos reģionos kā hipotalāma lokveida kodols un paraventrikulārais kodols, kas ir cieši saistīti ar apetītes regulēšanu, enerģijas metabolismu un neiroendokrīno regulējumu.
Šūnu lokalizācija: kuņģī Grelin galvenokārt tiek ekspresēts kuņģa gļotādas endokrīnajās šūnās, kas var noteikt uztura stāvokli kuņģa-zarnu traktā un pārraidīt signālus uz centrālo nervu sistēmu, izmantojot Grelin sekrēciju. Hipofīzē grelīns var tieši iedarboties uz augšanas hormona šūnām, lai regulētu augšanas hormona izdalīšanos.
Augšanas hormonu atbrīvojošā peptīda darbības mehānisms
(1) Saistīšanās ar receptoriem
GHS-R mediētais signalizācijas ceļš: Ghrelin primārā bioloģiskā iedarbība tiek panākta, saistoties ar augšanas hormonu atbrīvojošā hormona receptoru 1a (GHS-R1a). GHS-R1a ir ar G proteīnu saistīts receptors, kas plaši izplatīts hipofīzē, hipotalāmā un citos perifēros audos. Saistoties ar GHS-R1a, grelīns aktivizē G proteīnus, kas savukārt aktivizē fosfolipāzes C (PLC)-inositola trisfosfāta (IP3)-kalcija jonu (Ca⊃2;⁺) signālu ceļu, izraisot intracelulārā Ca⊃2 palielināšanos un fizioloģiskās funkcijas veicinot citu augšanas hormonu koncentrāciju un galīgi regulējošu augšanas hormonu izdalīšanos.
Ar GHS-R nesaistīti mehānismi: Papildus GHS-R1a pētījumi ir parādījuši, ka grelinam var būt arī bioloģiska iedarbība, mijiedarbojoties ar citiem receptoriem vai membrānas proteīniem.
2. attēls Grelīns iedarbojas uz hipotalāmu trīs dažādos veidos.
(2) Gēnu ekspresijas regulēšana
Ar hipotalāmu-hipofīzes asi saistīti gēni: Ghrelin var regulēt vairāku gēnu ekspresiju hipotalāma-hipofīzes asī. Hipofīzes līmenī grelīns var regulēt augšanas hormona gēna transkripciju, veicinot augšanas hormona sintēzi un izdalīšanos. Hipotalāmā grelīns var ietekmēt augšanas hormonu atbrīvojošā hormona (GHRH) un somatostatīna (SS) ekspresiju, netieši regulējot augšanas hormona izdalīšanos, modulējot GHRH un SS sekrēciju. Konkrēti, grelīns var stimulēt GHRH sekrēciju, vienlaikus kavējot SS sekrēciju, tādējādi sinerģiski veicinot augšanas hormona izdalīšanos.
Ar enerģijas metabolismu saistīti gēni: taukaudos un aknās grelīns regulē ar enerģijas metabolismu saistīto gēnu ekspresiju. Piemēram, grelīns var paaugstināt peroksisomu proliferatora aktivētā receptora γ (PPARγ) ekspresiju, veicinot adipocītu diferenciāciju un lipoģenēzi; vienlaikus aknās grelīns regulē ar glikoneoģenēzi saistīto gēnu ekspresiju, ietekmējot glikozes līmeņa asinīs homeostāzi.
Augšanas hormonu atbrīvojošā peptīda fizioloģiskā iedarbība
(1) Veicina augšanas hormona izdalīšanos
Tieša iedarbība uz hipofīzi: Grelīns ir spēcīgs augšanas hormonu atbrīvojošs līdzeklis, kas tieši iedarbojas uz augšanas hormona šūnām hipofīzes priekšējā daļā, veicinot augšanas hormona sintēzi un izdalīšanos caur GHS-R1a mediēto signālu ceļu. Salīdzinot ar augšanas hormonu atbrīvojošo hormonu (GHRH), grelīns stimulē augšanas hormona izdalīšanos ātrāk, un abiem ir sinerģiska iedarbība. Fizioloģiskos apstākļos grelīns, GHRH un somatostatīns kopīgi regulē augšanas hormona pulsējošo sekrēciju, uzturot normālu augšanas hormona līmeni.
Ietekme uz augšanu: augšanas hormonam ir galvenā loma ķermeņa augšanas un attīstības veicināšanā. Grelīns netieši ietekmē augšanu, veicinot augšanas hormona izdalīšanos. Bērnībā un pusaudža gados normālai Grelin sekrēcijai ir izšķiroša nozīme tādos procesos kā skeleta augšana un muskuļu attīstība. Pacientiem ar augšanas hormona deficītu grelīna sekrēcijas līmenis bieži ir zems. Grelīna vai tā analogu eksogēna ievadīšana var efektīvi paaugstināt augšanas hormona līmeni un veicināt augšanu un attīstību.
(2) Enerģijas metabolisma regulēšana
Apetītes regulēšana: Grelīns, kas pazīstams kā 'bada hormons', ir svarīga signalizācijas molekula, kas regulē apetīti. Hipotalāma lokveida kodolā grelīns saistās ar GHS-R1a receptoriem uz neiropeptīda Y (NPY) / ar agouti saistīto proteīnu (AgRP) neironiem, stimulējot NPY un AgRP izdalīšanos, tādējādi palielinot apetīti un veicinot pārtikas uzņemšanu. Grelīns arī netieši ietekmē apetīti, regulējot kortikotropīna atbrīvojošā hormona (CRH) neironu aktivitāti hipotalāma paraventrikulārajā kodolā. Badošanās laikā grelīna līmenis paaugstinās, izraisot badu; pēc ēšanas grelīna līmenis strauji pazeminās, pastiprinot sāta sajūtu.
Enerģijas bilances regulēšana: Grelīns piedalās arī enerģijas vielmaiņas regulēšanā, uzturot organisma enerģijas bilanci. Grelīns veicina lipolīzi, palielina taukskābju oksidāciju un uzlabo organisma enerģijas piegādi. Grelīns kavē insulīna sekrēciju, samazina perifēro audu uzņemšanu un glikozes izmantošanu, kā arī paaugstina glikozes līmeni asinīs, nodrošinot ķermenim papildu enerģijas avotus. Hroniski augsta grelīna ekspresija var izraisīt pārmērīgu enerģijas patēriņu, tauku uzkrāšanos un pēc tam vielmaiņas traucējumus, piemēram, aptaukošanos.
(3) Ietekme uz kuņģa-zarnu trakta darbību
Kuņģa skābes sekrēcija un kuņģa-zarnu trakta kustība: Kuņģa-zarnu traktā grelīnam ir izšķiroša regulējoša loma kuņģa skābes sekrēcijā un kuņģa-zarnu trakta kustībā. Grelīns stimulē kuņģa gļotādas parietālās šūnas izdalīt kuņģa skābi, regulējot skābo vidi kuņģī, kas palīdz pārtikas gremošanu un uzsūkšanos. Grelīns veicina kuņģa-zarnu trakta peristaltiku, pastiprinot virzošās kustības kuņģa-zarnu traktā un paātrinot pārtikas iztukšošanos no kuņģa-zarnu trakta. Dažu kuņģa-zarnu trakta traucējumu, piemēram, funkcionālas dispepsijas un gastroparēzes gadījumā patoloģiska grelina koncentrācija var izraisīt kuņģa skābes sekrēcijas un kuņģa-zarnu trakta motorikas traucējumus.
Kuņģa-zarnu trakta gļotādas aizsardzība: Grelinam ir aizsargājoša iedarbība uz kuņģa-zarnu trakta gļotādu. Tas veicina kuņģa-zarnu trakta gļotādas šūnu proliferāciju un atjaunošanos, uzlabo gļotādas barjeras funkciju un aizsargā pret bojājumiem, ko izraisa kaitīgas vielas, piemēram, kuņģa skābe un Helicobacter pylori. Slimību modeļos, piemēram, kuņģa čūlas un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas, grelīna eksogēna ievadīšana paātrina čūlu dzīšanu un samazina gļotādas bojājumu apmēru.
(4) Sirds un asinsvadu sistēmas regulēšana
Sirds funkcijas regulēšana: Grelīns plaši izpaužas sirdī, un tam ir svarīga regulējoša loma sirds darbībā. Grelīns uzlabo miokarda kontraktilitāti, palielina sirds izsviedi un uzlabo sirds sūknēšanas funkciju. Miokarda išēmijas-reperfūzijas bojājumu modeļos grelīns samazina miokarda šūnu apoptozi un nekrozi, samazina infarkta lielumu un rada kardioprotektīvu efektu. Tās mehānisms var būt saistīts ar intracelulāro izdzīvošanas signālu ceļu aktivizēšanu, piemēram, fosfoinositīda 3-kināzes (PI3K) / proteīnkināzes B (Akt) signalizācijas ceļu.
Asinsvadu spriedzes regulēšana: Grelīns regulē asinsvadu spriedzi un uztur stabilu asinsspiedienu. Tas iedarbojas uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām, inhibējot vazokonstriktīvu vielu, piemēram, angiotenzīna II, iedarbību, izraisot vazodilatāciju, samazinot perifēro asinsvadu pretestību un tādējādi pazeminot asinsspiedienu. Grelīns inhibē arī asinsvadu endotēlija šūnu adhēzijas molekulu ekspresiju, samazinot iekaisuma šūnu adhēziju un infiltrāciju, iedarbojoties uz asinsvadu aizsargājošu efektu un novēršot aterosklerozes attīstību.
(5) Neiroprotektīva iedarbība
Neironu izdzīvošana un proliferācija: nervu sistēmā grelīnam ir aizsargājoša iedarbība uz neironiem. Tas veicina nervu cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju, palielina neironu skaitu un uztur normālu nervu sistēmas attīstību un darbību. Tādos neirodeģeneratīvo slimību modeļos kā Alcheimera slimība un Parkinsona slimība grelīns var inhibēt neironu apoptozi, samazināt neiroiekaisuma reakcijas un uzlabot kognitīvās un motoriskās funkcijas. Tās neiroprotektīvie mehānismi var būt saistīti ar intracelulāro oksidatīvā stresa reakciju regulēšanu, apoptozes signālu ceļu kavēšanu un neirotransmiteru izdalīšanās veicināšanu.
Neiroendokrīnā regulēšana: kā neiroendokrīnais regulējošais faktors Ghrelin piedalās hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass (HPA ass) funkcijas regulēšanā. Stresa apstākļos paaugstināts grelīna līmenis kavē pārmērīgu HPA ass aktivāciju, samazinot kortikosteroīdu sekrēciju un tādējādi mazinot stresa izraisītos ķermeņa bojājumus. Turklāt grelīns regulē hipotalāma-hipofīzes-vairogdziedzera asi (HPT ass) un hipotalāma-hipofīzes-gonādu asi (HPG ass), uzturot neiroendokrīnās sistēmas homeostāzi.
(6) Cita fizioloģiska ietekme
Imūnsistēmas regulēšana: Ghrelin arī spēlē lomu imūnsistēmā. Tas var regulēt imūno šūnu darbību, veicināt limfocītu proliferāciju un diferenciāciju, kā arī uzlabot organisma imūnās atbildes spēju. Iekaisuma stāvokļos grelīns var kavēt iekaisuma citokīnu, piemēram, audzēja nekrozes faktora-α (TNF-α) un interleikīna-6 (IL-6), izdalīšanos, tādējādi samazinot iekaisuma reakcijas un iedarbojoties uz imūnmodulējošu un pretiekaisuma iedarbību.
Kaulu metabolisma regulēšana: Grelinam ir regulējoša ietekme uz kaulu metabolismu. Tas veicina osteoblastu proliferāciju un diferenciāciju, kavē osteoklastu aktivitāti, tādējādi palielinot kaulu masu un veicinot kaulu veidošanos. Pacientiem ar osteoporozi grelīna līmenis bieži tiek samazināts, kas liecina, ka grelīns var būt saistīts ar osteoporozes attīstību. Grelīna vai tā analogu eksogēna ievadīšana var nodrošināt jaunas osteoporozes terapeitiskās stratēģijas.
Augšanas hormonu atbrīvojošā peptīda pielietojumi
(1) Klīniski terapeitiskie pielietojumi
Augšanas hormona deficīts: pacientiem ar augšanas hormona deficītu Grelin un tā analogi var kalpot kā terapeitiski līdzekļi. Stimulējot augšanas hormona izdalīšanos, tie veicina pacientu augšanu un attīstību. Salīdzinot ar tradicionālo augšanas hormona aizstājterapiju, Ghrelin un tā analogi piedāvā labāku drošību un panesamību, kā arī var veicināt augšanu fizioloģiski piemērotākā veidā, regulējot endogēnā augšanas hormona sekrēciju.
3. attēls GH endokrīnā regulēšana un terapeitiskā blokāde.
Vielmaiņas slimības
Aptaukošanās un diabēts: lai gan grelinu aptaukošanās ārstēšanā sauc par 'bada hormonu', grelīna līmeņa vai tā signalizācijas ceļu regulēšana var uzlabot enerģijas metabolismu, samazināt apetīti un panākt svara zudumu. Grelin receptoru antagonistu izstrāde, lai bloķētu grelina saistīšanos ar receptoriem, var nomākt apetīti un samazināt ēdiena uzņemšanu. Pacientiem ar cukura diabētu Ghrelin var labvēlīgi ietekmēt glikozes līmeni asinīs, izmantojot tādus mehānismus kā insulīna sekrēcijas regulēšana un insulīna rezistences uzlabošana. Ghrelin eksogēna ievadīšana uzlabo glikozes līmeņa kontroli asinīs un insulīna jutību diabēta žurkām, piedāvājot jaunus ieskatus diabēta ārstēšanā.
Metaboliskais sindroms: Metaboliskais sindroms ir slimību grupa, ko raksturo aptaukošanās, hipertensija, hiperglikēmija un dislipidēmija. Pateicoties savai lomai enerģijas metabolismā un sirds un asinsvadu regulēšanā, grelīns var kļūt par potenciālu mērķi metaboliskā sindroma ārstēšanā. Regulējot grelīna līmeni, var būt iespējams vienlaicīgi uzlabot vairākus vielmaiņas traucējumu rādītājus pacientiem ar metabolisko sindromu, piemēram, svara zudumu, asinsspiediena pazemināšanos un glikozes līmeņa asinīs un lipīdu anomāliju uzlabošanos.
Kuņģa-zarnu trakta slimības:
Funkcionālā dispepsija un gastroparēze: pacientiem ar funkcionālu dispepsiju un gastroparēzi grelīns un tā analogi var uzlabot gremošanas simptomus un paātrināt kuņģa iztukšošanos, veicinot kuņģa-zarnu trakta kustīgumu un palielinot kuņģa skābes sekrēciju. Grelīna analogu lietošana var efektīvi mazināt simptomus, piemēram, sāpes vēdera augšdaļā un vēdera uzpūšanos pacientiem ar funkcionālu dispepsiju, tādējādi uzlabojot viņu dzīves kvalitāti.
Kuņģa-zarnu trakta čūlas: Pateicoties Grelin aizsargājošajai iedarbībai uz kuņģa-zarnu trakta gļotādu, tas var veicināt čūlu dzīšanu un tādējādi tam ir potenciāla pielietojuma vērtība kuņģa-zarnu trakta čūlu ārstēšanā. Grelin vai tā analogu eksogēna ievadīšana var paātrināt čūlas atjaunošanās procesu un samazināt čūlas recidīvu.
Sirds un asinsvadu slimības:
Miokarda išēmijas-reperfūzijas ievainojums: Miokarda išēmijas-reperfūzijas bojājumu ārstēšanā Ghrelin, pateicoties tā kardioprotektīvajai iedarbībai, ir daudzsološs kā jauns terapeitiskais līdzeklis. Ievadot Ghrelin vai tā analogus pirms miokarda išēmijas-reperfūzijas vai tās laikā, tas var samazināt miokarda šūnu bojājumus, samazināt infarkta lielumu un uzlabot sirds darbību. Eksperimenti ar dzīvniekiem un klīnisko pētījumu rezultāti ir parādījuši daudzsološus rezultātus, piedāvājot jaunas stratēģijas miokarda išēmijas-reperfūzijas bojājumu ārstēšanai.
Sirds mazspēja: pacientiem ar sirds mazspēju grelina līmenis bieži tiek samazināts un korelē ar sirds mazspējas smagumu. Papildināšana ar Ghrelin vai tā analogiem var uzlabot sirds darbību pacientiem ar sirds mazspēju, uzlabojot miokarda kontraktilitāti, uzlabojot sirds enerģijas metabolismu un kavējot miokarda šūnu apoptozi, tādējādi uzlabojot pacientu dzīves kvalitāti un izdzīvošanas rādītājus.
Neirodeģeneratīvas slimības:
Alcheimera slimība un Parkinsona slimība: ņemot vērā Grelina neiroprotektīvo iedarbību, tai ir potenciāla pielietojuma vērtība neirodeģeneratīvu slimību, piemēram, Alcheimera slimības un Parkinsona slimības, ārstēšanā. Ievadot Ghrelin vai tā analogus, tas var kavēt neironu apoptozi, samazināt neiroiekaisuma reakcijas un uzlabot pacientu kognitīvās un motoriskās funkcijas.
Insults un traumatisks smadzeņu ievainojums: akūtu neiroloģisku traumu, piemēram, insultu un traumatisku smadzeņu traumu gadījumā, Ghrelin var radīt neiroprotektīvu iedarbību, izmantojot mehānismus, tostarp samazinot neironu bojājumus un veicinot neironu atjaunošanos. Pētījumi liecina, ka insulta vai traumatisku smadzeņu traumu dzīvnieku modeļos Ghrelin lietošana var samazināt infarkta lielumu vai mazināt smadzeņu bojājumu apjomu, tādējādi uzlabojot neiroloģiskos funkcionālos rezultātus. Ghrelin var kalpot kā papildu terapija insulta un traumatiska smadzeņu trauma gadījumā, vēl vairāk uzlabojot pacientu rehabilitācijas rezultātus.
Secinājumi
Kā daudzfunkcionāls endogēns peptīds, grelinam ir izšķiroša nozīme dažādos fizioloģiskos procesos, tostarp augšanā un attīstībā, enerģijas metabolismā, kuņģa-zarnu trakta darbībā, sirds un asinsvadu sistēmas homeostāzē un neiroaizsardzībā.
Avoti
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin [J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020, 31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin — Fizioloģiskās funkcijas un regulēšana[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM u.c. Grelīns: grelīns kā regulējošs peptīds augšanas hormona sekrēcijā.[J]. Klīnisko un diagnostikas pētījumu žurnāls: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Insulin-like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies [J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Štrasers F. Grelīna klīniskais pielietojums.[J]. Pašreizējais farmaceitiskais dizains, 2012, 18, 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
