By Cocer Peptides 
1 month ago
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтика эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
Обзор
1999-жылы ачылгандан бери грелин өзүнүн уникалдуу физиологиялык функцияларынан жана кеңири биологиялык эффекттеринен улам жашоо илиминде изилдөөлөрдүн чордону болуп калды. Грелин өсүү гормонунун (GH) чыгарылышын жөнгө салууда чечүүчү ролду ойнойт жана ошондой эле бир нече маанилүү физиологиялык процесстерге, анын ичинде энергетикалык балансты, табитти жөнгө салууга, ичеги-карындын иштешине, жүрөк-кан тамыр гомеостазына жана нейропротекцияга катышат.
1-сүрөт Грелин гормону активдүү эмес формада (десацил грелин) активдүү түрүнө (ацил грелин) айланат.
Грелиндин түзүлүшү жана таралышы
(1) Структура
Химиялык курамы: Грелин - бул 28 аминокислотадан турган полипептид, анын негизги түзүлүшү ар кандай түрлөр боюнча жогорку сакталышын көрсөтөт. Адамдарда грелиндин аминокислота ырааттуулугу GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR болуп саналат. Анын уникалдуу өзгөчөлүгү грелиндин өсүү гормонун-релиздөөчү гормон рецепторуна (GHS-R) байланышы жана анын биологиялык активдүүлүгү үчүн өтө маанилүү болгон 3-позициядагы серин калдыктарына октанойляциялык модификация болуп саналат.
Изомерлер: классикалык октанойленген грелинден тышкары, деацетилденген грелин жана башка изомерлер да бар. Deacetylated Ghrelin октанойляциялык модификациясы жок жана GHS-R менен жогорку жакындык менен байланышуу жөндөмүнө ээ болбосо да, изилдөөлөр башка белгисиз рецепторлор же механизмдер аркылуу биологиялык эффекттерди көрсөтө аларын көрсөттү.
(2) Бөлүштүрүү
Ткандын бөлүштүрүлүшү: Грелин негизинен ашказандын түпкү бездеринде кислота бөлүп чыгаруучу клеткалар тарабынан синтезделет жана бөлүнүп чыгат, ошондой эле ичке ичеги, уйку бези, гипоталамус жана гипофиз безинде көптөгөн ткандарда жана органдарда туюнат. Ашказан-ичеги трактында грелиндин экспрессия деңгээли ашказандан ичке ичегиге чейин акырындык менен төмөндөйт. Борбордук нерв системасында грелин табитти жөнгө салуу, энергия алмашуу жана нейроэндокриндик жөнгө салуу менен тыгыз байланышта болгон гипоталамустун arcuate ядросу жана паравентрикулярдык ядросу сыяктуу аймактарда жогору чагылдырылат.
Уюлдук локализация: Ашказанда грелин биринчи кезекте ашказан былжыр челинин эндокриндик клеткаларында туюнат, ал ашказан-ичеги трактынын ичиндеги тамактануу абалын аныктай алат жана грелин секрециясы аркылуу борбордук толкунданып системасына сигналдарды өткөрө алат. Гипофизде грелин өсүү гормонунун релизин жөнгө салуу үчүн өсүү гормонунун клеткаларына түздөн-түз таасир этиши мүмкүн.
Өсүү гормону-релиздөөчү пептиддин аракет механизми
(1) Рецепторлорго байланыш
GHS-R ортомчу сигнал жолу: Ghrelin негизги биологиялык таасирлери өсүү гормонун-релиздөөчү гормон кабылдагыч 1a (GHS-R1a) менен байланышкан аркылуу жетишилет. GHS-R1a гипофиз безинде, гипоталамуста жана башка перифериялык кыртыштарда кеңири таралган G протеин менен байланышкан рецептор. GHS-R1a менен байланышканда грелин G протеиндерин активдештирет, алар өз кезегинде фосфолипаза С (PLC)-инозитол трисфосфат (IP3)-кальций ионунун (Ca⊃2;⁺) сигналдык жолун активдештирет, бул клетка ичиндеги Ca⊃2;⁺ жана башка өсүү гормонунун концентрациясынын жогорулашына алып келет;⁺ физиологиялык функциялар.
GHS-R-арачы эмес механизмдер: GHS-R1aдан тышкары, изилдөөлөр грелин башка рецепторлор же кабыкча белоктору менен өз ара аракеттенүү аркылуу биологиялык таасирин тийгизиши мүмкүн экенин көрсөттү.
2-сүрөт Грелин гипоталамуска үч түрдүү жол аркылуу таасирин тийгизет.
(2) Гендердин экспрессиясын жөнгө салуу
Гипоталамус-гипофиздик огу менен байланышкан гендер: Грелин гипоталамус-гипофиз огунда бир нече гендердин экспрессиясын жөнгө сала алат. Гипофиздин деңгээлинде грелин өсүү гормонунун генинин транскрипциясын жөнгө салып, өсүү гормонунун синтезин жана чыгарылышын шарттайт. Гипоталамуста грелин өсүү гормонун чыгаруучу гормондун (GHRH) жана соматостатиндин (SS) экспрессиясына таасир этиши мүмкүн, GHRH жана SS секрециясын модуляциялоо аркылуу өсүү гормонунун чыгарылышын кыйыр түрдө жөнгө салат. Тактап айтканда, грелин GHRH секрециясын стимулдайт, ал эми SS секрециясын бөгөттөп, ошону менен синергетикалык түрдө өсүү гормонунун чыгарылышын стимулдай алат.
Энергия метаболизмине байланыштуу гендер: май кыртышында жана боордо грелин энергия алмашууга байланыштуу гендердин экспрессиясын жөнгө салат. Мисалы, ghrelin adipocyte дифференциациясын жана lipogenesis өбөлгө peroxisome proliferator-жандандырылган кабылдагыч γ (PPARγ) туюнтмаларын upregulate болот; ошол эле учурда боордо грелин глюконеогенезге байланыштуу гендердин экспрессиясын жөнгө салып, кандагы глюкоза деңгээлинин гомеостазына таасир этет.
Өсүү гормонун чыгаруучу пептиддин физиологиялык таасири
(1) Өсүү гормонунун бөлүнүп чыгышына көмөктөшүү
Гипофизге түздөн-түз таасир этет: Грелин - бул GHS-R1a аркылуу сигнал берүү жолу аркылуу өсүү гормонунун синтезин жана чыгарылышын шарттап, гипофиздин алдыңкы бөлүгүндөгү өсүү гормонунун клеткаларына түздөн-түз таасир этүүчү күчтүү өсүү гормонун чыгаруучу агент. Өсүү гормонун чыгаруучу гормонго (GHRH) салыштырмалуу грелин өсүү гормонун чыгарууну тезирээк стимулдайт жана экөө синергетикалык таасирге ээ. Физиологиялык шарттарда грелин, GHRH жана соматостатин биргелешип өсүү гормонунун нормалдуу деңгээлин сактап, өсүү гормонунун пульсациялуу секрециясын жөнгө салат.
Өсүүгө тийгизген таасири: Өсүү гормону дененин өсүшүнө жана өнүгүшүнө көмөктөшүүдө негизги ролду ойнойт. Грелин кыйыр түрдө өсүү гормонунун бөлүнүп чыгышына көмөктөшөт. Балалык жана өспүрүм куракта грелиндин нормалдуу секрециясы скелеттин өсүшү жана булчуңдардын өнүгүшү сыяктуу процесстер үчүн өтө маанилүү. Өсүү гормонунун жетишсиздиги бар бейтаптарда грелин секрециясынын деңгээли көбүнчө төмөн болот. Грелиндин экзогендик башкаруусу же анын аналогдору өсүү гормонунун деңгээлин натыйжалуу жогорулатууга жана өсүү жана өнүгүүгө көмөктөшөт.
(2) Энергия метаболизмин жөнгө салуу
Аппетитти жөнгө салуу: 'ачкачылык гормону' деп аталган грелин табитти жөнгө салуучу маанилүү сигнал берүүчү молекула. Гипоталамустун arcuate ядросунда грелин нейропептид Y (NPY)/agouti-байланыштуу протеин (AgRP) нейрондорундагы GHS-R1a рецепторлору менен байланышып, NPY жана AgRP чыгарууну стимулдайт, ошону менен табитти жогорулатат жана тамак-аштын кабыл алынышын шарттайт. Грелин ошондой эле гипоталамустун paraventricular ядросунда кортикотропин-релиздөөчү гормон (CRH) нейрондордун ишин жөнгө салуу аркылуу табитти кыйыр түрдө таасир этет. Орозо учурунда грелиндин деңгээли көтөрүлүп, ачкачылыкты пайда кылат; тамактангандан кийин грелиндин деңгээли тездик менен төмөндөп, токчулук сезимин күчөтөт.
Энергия балансын жөнгө салуу: Грелин ошондой эле дененин энергия балансын сактап, энергия алмашууну жөнгө салууга катышат. Грелин липолизге өбөлгө түзөт, май кислотасынын кычкылданышын жогорулатат жана организмди энергия менен камсыз кылат. Грелин инсулин секрециясын токтотот, перифериялык ткандардын глюкозанын кабыл алынышын жана колдонулушун азайтат жана кандагы глюкозанын деңгээлин жогорулатып, организмди кошумча энергия булактары менен камсыз кылат. Грелиндин өнөкөт жогорку экспрессиясы ашыкча энергия керектөөгө, майдын топтолушуна жана андан кийин семирүү сыяктуу зат алмашуунун бузулушуна алып келиши мүмкүн.
(3) Ичеги-карындын иштешине таасири
Ашказан кислотасын бөлүп чыгаруу жана ичеги-карын кыймылы: Ашказан-ичеги трактында грелин ашказан кислотасын бөлүп чыгарууда жана ичеги-карын моторикасында маанилүү жөнгө салуучу ролду ойнойт. Грелин ашказандын былжыр челинин париеталдык клеткаларын ашказан кислотасын бөлүп чыгарууну стимулдайт, ашказандагы кычкыл чөйрөнү жөнгө салат, бул тамак-ашты сиңирүү жана сиңирүүгө жардам берет. Грелин ичеги-карындын перистальтикасына көмөктөшөт, ашказан-ичеги трактында түрткү берүүчү кыймылдарды күчөтөт жана ашказан-ичеги трактынан тамак-аштын бошонушун тездетет. Функционалдык диспепсия жана гастропарез сыяктуу кээ бир ичеги-карын ооруларында грелиндин анормалдуу деңгээли ашказан кислотасынын секрециясынын жана ичеги-карын кыймылынын бузулушуна алып келиши мүмкүн.
Ичеги-карындын былжыр челинин корголушу: грелин ичеги-карындын былжыр челине коргоочу таасир этет. Ал ичеги-карындын былжыр челинин клеткаларынын көбөйүшүнө жана калыбына келишине өбөлгө түзөт, былжырлуу тосмонун функциясын жакшыртат жана ашказан кислотасы жана Helicobacter pylori сыяктуу зыяндуу заттардын таасиринен коргойт. Ашказан жарасы жана он эки эли ичегинин жарасы сыяктуу оорулардын моделдеринде грелиндин экзогендик кабыл алынышы жаранын айыгышын тездетет жана былжыр челдин зыянын азайтат.
(4) Жүрөк-кан тамыр системасын жөнгө салуу
Жүрөктүн иштешин жөнгө салуу: Грелин жүрөктө кеңири чагылдырылат жана жүрөктүн иштешинде маанилүү жөнгө салуучу ролду ойнойт. Грелин миокарддын жыйрылышын жакшыртат, жүрөктүн иштешин жогорулатат жана жүрөктүн насостук иштешин жакшыртат. Миокарддын ишемия-реперфузиялык жаракат моделдеринде грелин миокард клеткасынын апоптозун жана некрозун азайтат, инфаркттын көлөмүн азайтат жана кардиопротектордук таасир көрсөтөт. Анын механизми, мисалы, phosphoinositide 3-kinase (PI3K) / протеин киназа B (Akt) сигнал жолу катары клетка ичиндеги аман сигнал жолдорунун, жандандыруу менен байланыштуу болушу мүмкүн.
Кан тамыр чыңалуусун жөнгө салуу: Грелин тамырлардын чыңалуусун жөнгө салат жана туруктуу кан басымын кармап турат. Ал кан тамырдын жылмакай булчуң клеткаларына таасир этет, мисалы, ангиотензин II сыяктуу вазоконстриктивдүү заттардын таасирине тоскоол болуп, вазодиляцияны пайда кылат, перифериялык тамырлардын каршылыгын азайтат жана ошону менен кан басымын төмөндөтөт. Грелин ошондой эле тамырдын эндотелий клеткаларынын адгезиясынын молекулаларынын экспрессиясын басаңдатат, сезгенүү клеткаларынын адгезиясын жана инфильтрациясын азайтат, кан тамырларды коргоочу таасирин тийгизет жана атеросклероздун өнүгүшүнө жол бербейт.
(5) Нейропротектордук эффекттер
Нейрондордун жашоосу жана пролиферациясы: нерв системасында грелин нейрондорго коргоочу таасир этет. Ал нейрондук клеткалардын көбөйүшүнө жана дифференциацияланышына көмөктөшөт, нейрондордун санын көбөйтөт жана нерв системасынын нормалдуу өнүгүшүн жана иштешин камсыздайт. Альцгеймер оорусу жана Паркинсон оорусу сыяктуу нейродегенеративдик оорулардын моделдеринде грелин нейрондук апоптозду бөгөттөп, нейрон сезгенүү реакцияларын азайтып, когнитивдик жана мотордук функцияларды жакшыртат. Анын neuroprotective механизмдери клетка ичиндеги кычкылдануу стресс жооп жөнгө салуу, апоптоз сигнал жолдорун бөгөт коюу жана нейротрансмиттерлердин бошотуу көмөк менен байланыштуу болушу мүмкүн.
Нейроэндокриндик жөнгө салуу: нейроэндокриндик жөнгө салуу фактору катары, Грелин гипоталамус-гипофиз-бөйрөк үстүндөгү огунун (HPA огу) милдетин жөнгө салууга катышат. Стресс шарттарында грелиндин жогорулашы HPA огунун ашыкча активдешүүсүнө тоскоол болуп, кортикостероиддердин секрециясын азайтат жана ошону менен организмге стресстен келип чыккан зыянды азайтат. Кошумча, грелин нейроэндокриндик системанын гомеостазын сактап, гипоталамус-гипофиз-калкан огу (HPT огу) жана гипоталамус-гипофиз-гонадалдык огу (HPG огу) жөнгө салат.
(6) Башка физиологиялык таасирлер
Иммундук жөнгө салуу: Грелин иммундук системада да роль ойнойт. Ал иммундук клеткалардын функциясын жөнгө салып, лимфоциттердин көбөйүшүнө жана дифференциацияланышына көмөктөшөт жана организмдин иммундук жооп берүү жөндөмдүүлүгүн жогорулатат. Сезгенүү абалында грелин шишик некроз фактору-α (TNF-α) жана интерлейкин-6 (IL-6) сыяктуу сезгенүү цитокиндерин чыгарууну токтото алат, ошону менен сезгенүү реакцияларын азайтат жана иммуномодулятордук жана сезгенүүгө каршы таасирлерди көрсөтөт.
Сөөк метаболизмин жөнгө салуу: грелин сөөк метаболизмине жөнгө салуучу таасирин тийгизет. Ал остеобласттардын көбөйүшүнө жана дифференциацияланышына көмөктөшөт, остеокласттардын активдүүлүгүн токтотот, ошону менен сөөк массасын көбөйтөт жана сөөктүн пайда болушуна өбөлгө түзөт. Остеопороз менен ооруган бейтаптарда грелиндин деңгээли көбүнчө төмөндөйт, бул грелин остеопороздун өнүгүшүнө байланыштуу болушу мүмкүн дегенди билдирет. Грелинди же анын аналогдорун экзогендик башкаруу остеопороз үчүн жаңы терапиялык стратегияларды бере алат.
Өсүү гормонун чыгаруучу пептидди колдонуу
(1) Клиникалык терапиялык колдонмолор
Өсүү гормонунун жетишсиздиги: өсүү гормонунун жетишсиздиги бар бейтаптар үчүн грелин жана анын аналогдору дарылоочу агент катары кызмат кыла алат. өсүү гормонунун чыгарууну стимулдаштыруу менен, алар бейтаптардын өсүшүнө жана өнүгүшүнө өбөлгө түзөт. Салттуу өсүү гормонун алмаштыруучу терапияга салыштырмалуу, Грелин жана анын аналогдору жакшыраак коопсуздукту жана чыдамкайлыкты сунуштайт жана эндогендик өсүү гормонунун секрециясын жөнгө салуу менен физиологиялык жактан ылайыктуу түрдө өсүүгө көмөктөшөт.
Сүрөт 3 GH жана терапиялык блокада эндокриндик жөнгө салуу.
Метаболикалык оорулар
Семирүү жана диабет: Семирүүнү дарылоодо грелин 'ачкачылык гормону' деп аталса да, грелиндин деңгээлин же анын сигнал берүү жолдорун жөнгө салуу энергия алмашууну жакшыртат, табитти азайтат жана арыктоого жетишет. Ghrelin рецепторлордун антагонисттерин иштеп чыгуу, грелиндин рецепторлор менен байланышын бөгөттөп, табитти басып, тамак-ашты азайтат. Кант диабети менен ооруган бейтаптар үчүн, грелин инсулин секрециясын жөнгө салуу жана инсулинге туруктуулукту жакшыртуу сыяктуу механизмдер аркылуу кандагы глюкозанын деңгээлине пайдалуу таасир тийгизиши мүмкүн. Грелиндин экзогендик башкаруусу кант диабети менен ооруган келемиштерде кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жана инсулинге сезгичтикти жакшыртат, кант диабетин дарылоо үчүн жаңы түшүнүктөрдү берет.
Метаболикалык синдром: Метаболикалык синдром - семирүү, гипертония, гипергликемия жана дислипидемия менен мүнөздөлгөн оорулардын тобу. Энергетикалык зат алмашууда жана жүрөк-кан тамыр системасын жөнгө салуудагы ролуна байланыштуу грелин метаболикалык синдромду дарылоо үчүн потенциалдуу бута болуп калышы мүмкүн. Грелиндин деңгээлин жөнгө салуу менен, метаболикалык синдрому бар бейтаптардагы бир нече зат алмашуунун бузулушунун көрсөткүчтөрүн, мисалы, арыктоо, кан басымынын төмөндөшү жана кандагы глюкозанын жана липиддердин нормадан бузулушун жакшыртууга мүмкүн болушу мүмкүн.
Ашказан-ичеги оорулары:
Функционалдык диспепсия жана гастропарез: Функционалдык диспепсия жана гастропарези бар бейтаптар үчүн грелин жана анын аналогдору сиңирүү симптомдорун жакшыртат жана ичеги-карындын моторикасын жакшыртуу жана ашказан кислотасынын секрециясын жогорулатуу аркылуу ашказандын боштушун тездетет. Грелиндин аналогдорун колдонуу функционалдык диспепсия менен ооруган бейтаптардагы ичтин жогорку бөлүгүнүн оорушу жана шишип кетүү сыяктуу симптомдорду эффективдүү басаңдатып, ошону менен алардын жашоо сапатын жакшыртат.
Ашказан-ичеги жаралары: Грелиндин ашказан-ичеги-карындын былжыр челине коргоочу таасиринен улам, ал жараны айыктыра алат жана ошентип ичеги-карын жарасын дарылоодо потенциалдуу колдонууга ээ. Грелинди же анын аналогдорун экзогендик башкаруу жараны оңдоо процессин тездетип, жаранын кайталанышын азайтышы мүмкүн.
Жүрөк-кан тамыр оорулары:
Миокарддын ишемиясы-реперфузиялык жаракат: Миокарддын ишемиясы-реперфузиялык жаракатты дарылоодо Грелин өзүнүн кардиопротектордук таасиринен улам жаңы терапиялык агент катары убада берет. Грелинди же анын аналогдорун миокарддын ишемия-реперфузиясына чейин же учурунда киргизүү менен миокард клеткасынын бузулушун азайтып, инфаркттын көлөмүн азайтып, жүрөктүн иштешин жакшыртат. Жаныбарларга жасалган эксперименттер жана клиникалык сыноолордун натыйжалары миокарддын ишемиясы-реперфузиялык жаракаттарды дарылоонун жаңы стратегияларын сунуш кылган келечектүү натыйжаларды көрсөттү.
Жүрөк жетишсиздиги: Жүрөк жетишсиздиги менен ооруган бейтаптарда грелиндин деңгээли көбүнчө төмөндөйт жана жүрөк жетишсиздигинин оордугуна байланыштуу. Грелин же анын аналогдору менен толуктоо миокарддын жыйрылышын күчөтүү, жүрөктүн энергия алмашуусун жакшыртуу жана миокард клеткасынын апоптозуна бөгөт коюу аркылуу жүрөк жетишсиздигинен жабыркаган бейтаптарда жүрөктүн иштешин жакшыртат, ошону менен бейтаптардын жашоо сапатын жана аман калуу деңгээлин жогорулатат.
Нейродегенеративдик оорулар:
Альцгеймер оорусу жана Паркинсон оорусу: Грелиндин нейропротектордук таасирин эске алуу менен, Альцгеймер оорусу жана Паркинсон оорусу сыяктуу нейродегенеративдик ооруларды дарылоодо потенциалдуу колдонуу баалуулугуна ээ. Грелинди же анын аналогдорун колдонуу менен нейрондук апоптозду басаңдатып, нейросезгенүү реакцияларын азайтып, бейтаптардын когнитивдик жана кыймылдаткыч функцияларын жакшыртышы мүмкүн.
Инсульт жана мээнин травматикалык жаракаттары: Инсульт жана мээнин травматикалык жаракаты сыяктуу курч неврологиялык жаракаттарда Грелин нейрондук зыянды азайтуу жана нейрондун регенерациясын илгерилетүү сыяктуу механизмдер аркылуу нейропротектордук эффекттерди көрсөтө алат. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, инсульт же травматикалык мээ жаракаты болгон жаныбарлардын моделдеринде грелинди колдонуу инфаркттын көлөмүн азайтып же мээнин бузулушунун деңгээлин азайтып, ошону менен нейрологиялык функциялык натыйжаларды жакшыртат. Грелин инсульт жана травматикалык мээ жаракаты үчүн кошумча терапия катары кызмат кылып, бейтаптардын реабилитациялык натыйжаларын андан ары жакшыртат.
Корутундулар
Көп функционалдуу эндогендик пептид катары Грелин ар кандай физиологиялык процесстерде, анын ичинде өсүү жана өнүгүү, энергия алмашуу, ичеги-карын системасынын иштеши, жүрөк-кан тамыр системасынын гомеостазы жана нейропротекцияда чечүүчү ролду ойнойт.
Булактар
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Structure and Physiological Functions of Ghrelin [J]. Scientific & Technical Research Biomedical Journal, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Physiological Functions and Regulations[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, et al. Грелин: өсүү гормонунун секрециясын жөнгө салуучу пептид катары грелин. [J]. Клиникалык жана диагностикалык изилдөө журналы: Jcdr, 2014,8 8: MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Рак боюнча инсулин сыяктуу өсүү фактор системасы: роман максаттуу терапия[J]. Biomed Research International, 2014,2015.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Грелиндин клиникалык колдонмосу. [J]. Учурдагы Фармацевтикалык дизайн, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
