Од Cocer Peptides 
пред 1 месец
СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.
Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.
Преглед
Од неговото откритие во 1999 година, грелинот се појави како фокусна точка на истражување во животните науки поради неговите уникатни физиолошки функции и широките биолошки ефекти. Грелинот игра клучна улога во регулирањето на ослободувањето на хормонот за раст (GH) и исто така е вклучен во повеќе важни физиолошки процеси, вклучувајќи ја енергетската рамнотежа, регулацијата на апетитот, гастроинтестиналната функција, кардиоваскуларната хомеостаза и невропротекцијата.
Слика 1 Хормонот на грелин во својата неактивна форма (десацил грелин) се претвора во активна форма (ацил грелин).
Структура и дистрибуција на грелин
(1) Структура
Хемиски состав: Грелинот е полипептид составен од 28 аминокиселини, со неговата примарна структура која покажува висока конзервација кај различни видови. Кај луѓето, амино киселинската низа на грелин е GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Неговата уникатна карактеристика е модификацијата на октанојлацијата на серинот остаток на позиција 3, што е клучно за врзувањето на грелинот со рецепторот на хормонот за ослободување на хормонот за раст (GHS-R) и напорот на неговата биолошка активност.
Изомери: Покрај класичниот октанолизиран грелин, има и деацетилиран грелин и други изомери. Иако деацетилираниот грелин нема модификација на октаноилација и не поседува способност да се врзува за GHS-R со висок афинитет, истражувањата покажаа дека тој може да врши биолошки ефекти преку други непознати рецептори или механизми.
(2) Дистрибуција
Дистрибуција на ткивата: Грелинот првенствено се синтетизира и се лачи од клетките кои лачат киселина во желудочните жлезди на фундусот и исто така се изразува во повеќе ткива и органи, вклучувајќи го тенкото црево, панкреасот, хипоталамусот и хипофизата. Во гастроинтестиналниот тракт, нивоата на експресија на грелин постепено се намалуваат од желудникот до тенкото црево. Во централниот нервен систем, грелинот е високо изразен во региони како што се лачното јадро и паравентрикуларното јадро на хипоталамусот, кои се тесно поврзани со регулацијата на апетитот, енергетскиот метаболизам и невроендокрината регулација.
Клеточна локализација: во желудникот, грелинот првенствено се изразува во ендокрините клетки на гастричната слузница, кои можат да го детектираат нутритивниот статус во гастроинтестиналниот тракт и да пренесуваат сигнали до централниот нервен систем преку секрецијата на грелин. Во хипофизата, грелинот може директно да делува на клетките на хормонот за раст за да го регулира ослободувањето на хормонот за раст.
Механизам на дејство на пептид што ослободува хормон за раст
(1) Врзување за рецепторите
Сигнална патека посредувана од GHS-R: Примарните биолошки ефекти на грелинот се постигнуваат преку врзување за рецепторот на хормонот за ослободување на хормонот за раст 1а (GHS-R1a). GHS-R1a е рецептор поврзан со G протеин широко распространет во хипофизата, хипоталамусот и другите периферни ткива. По врзувањето за GHS-R1a, грелинот ги активира G протеините, кои пак ја активираат сигналната патека на фосфолипаза C (PLC)-инозитол трисфосфат (IP3)-јонски калциум (Ca⊃2;⁺), што доведува до зголемување на интрацелуларната концентрација на Ca⊃2 и стимулирање на другиот раст на Ca⊃2; физиолошки функции.
Механизми кои не се посредувани од GHS-R: Покрај GHS-R1a, студиите покажаа дека грелинот исто така може да има биолошки ефекти преку интеракции со други рецептори или мембрански протеини.
Слика 2 Грелинот ги врши своите ефекти во хипоталамусот преку три различни патишта.
(2) Регулирање на генската експресија
Гени поврзани со хипоталамо-хипофизната оска: грелинот може да ја регулира експресијата на повеќе гени во оската хипоталамо-хипофиза. На ниво на хипофизата, грелинот може да ја регулира транскрипцијата на генот на хормонот за раст, промовирајќи ја синтезата и ослободувањето на хормонот за раст. Во хипоталамусот, грелинот може да влијае на изразувањето на хормонот за ослободување на хормонот за раст (GHRH) и соматостатин (SS), индиректно регулирајќи го ослободувањето на хормонот за раст преку модулирање на секрецијата на GHRH и SS. Поточно, грелинот може да стимулира секреција на GHRH додека ја инхибира секрецијата на SS, а со тоа синергистички промовирајќи го ослободувањето на хормонот за раст.
Гени поврзани со енергетскиот метаболизам: во масното ткиво и црниот дроб, грелинот ја регулира експресијата на гените поврзани со енергетскиот метаболизам. На пример, грелинот може да го регулира изразот на рецепторот γ активиран од пролифераторот на пероксизомите (PPARγ), промовирајќи диференцијација на адипоцитите и липогенезата; истовремено, во црниот дроб, грелинот ја регулира експресијата на гените поврзани со глуконеогенезата, влијаејќи на хомеостазата на нивото на гликоза во крвта.
Физиолошки ефекти на пептидот што ослободува хормон за раст
(1) Промовирање на ослободување на хормонот за раст
Директно дејство на хипофизата: Грелинот е моќен агенс за ослободување на хормонот за раст кој директно делува на клетките на хормонот за раст во предната жлезда на хипофизата, промовирајќи ја синтезата и ослободувањето на хормонот за раст преку сигналниот пат посредуван од GHS-R1a. Во споредба со хормонот за ослободување на хормонот за раст (GHRH), грелинот побрзо го стимулира ослободувањето на хормонот за раст, а двата имаат синергистички ефекти. Под физиолошки услови, грелинот, GHRH и соматостатинот заеднички ја регулираат пулсирачката секреција на хормонот за раст, одржувајќи нормално ниво на хормонот за раст.
Ефекти врз растот: Хормонот за раст игра клучна улога во промовирањето на телесниот раст и развој. Грелинот индиректно влијае на растот со тоа што го промовира ослободувањето на хормонот за раст. За време на детството и адолесценцијата, нормалното лачење на грелин е од клучно значење за процесите како што се скелетниот раст и развојот на мускулите. Кај пациенти со недостаток на хормон за раст, нивото на секреција на грелин често е ниско. Егзогената администрација на грелин или неговите аналози може ефикасно да го зголеми нивото на хормонот за раст и да го промовира растот и развојот.
(2) Регулирање на енергетскиот метаболизам
Регулација на апетитот: Грелинот, познат како „хормон на глад“, е важна сигнална молекула која го регулира апетитот. Во лачното јадро на хипоталамусот, грелинот се врзува за рецепторите на GHS-R1a на невроните на невропептид Y (NPY)/протеинот поврзан со агути (AgRP), стимулирајќи го ослободувањето на NPY и AgRP, а со тоа го зголемува апетитот и го промовира внесот на храна. Грелинот, исто така, индиректно влијае на апетитот со регулирање на активноста на невроните на хормонот за ослободување на кортикотропин (CRH) во паравентрикуларното јадро на хипоталамусот. За време на постот, нивото на грелин се зголемува, предизвикувајќи глад; после јадење, нивото на грелин брзо се намалува, што го подобрува чувството на ситост.
Регулирање на енергетскиот биланс: Грелинот учествува и во регулирањето на енергетскиот метаболизам, одржувајќи го енергетскиот баланс на телото. Грелинот промовира липолиза, ја зголемува оксидацијата на масни киселини и го подобрува снабдувањето со енергија на телото. Грелинот го инхибира лачењето на инсулин, го намалува навлегувањето и искористувањето на гликозата од периферното ткиво и го зголемува нивото на гликоза во крвта, обезбедувајќи му на телото дополнителни извори на енергија. Хроничната висока експресија на грелин може да доведе до прекумерен внес на енергија, акумулација на маснотии и последователно метаболички нарушувања како што е дебелината.
(3) Ефекти врз гастроинтестиналната функција
Секреција на желудечна киселина и гастроинтестинална подвижност: во гастроинтестиналниот тракт, грелинот игра клучна регулаторна улога во секрецијата на желудечната киселина и гастроинтестиналниот мотилитет. Грелинот ги стимулира париеталните клетки на желудечната слузница да лачат гастрична киселина, регулирајќи ја киселата средина во желудникот, што помага во варењето и апсорпцијата на храната. Грелинот ја промовира гастроинтестиналната перисталтика, ги подобрува погонските движења во гастроинтестиналниот тракт и го забрзува празнењето на храната од гастроинтестиналниот тракт. Во одредени гастроинтестинални нарушувања, како што се функционална диспепсија и гастропареза, абнормалните нивоа на грелин може да доведат до нарушување на секрецијата на желудечната киселина и гастроинтестиналниот мотилитет.
Заштита на гастроинтестиналната мукоза: Грелинот има заштитен ефект врз гастроинтестиналната слузница. Промовира пролиферација и поправка на гастроинтестиналните мукозни клетки, ја подобрува функцијата на мукозната бариера и штити од оштетување предизвикано од штетни материи како што се желудечната киселина и Helicobacter pylori. Кај моделите на болести како што се чир на желудникот и дуоденален улкус, егзогената администрација на грелин го забрзува заздравувањето на чирот и го намалува степенот на оштетување на мукозата.
(4) Регулирање на кардиоваскуларниот систем
Регулирање на срцевата функција: Грелинот е широко изразен во срцето и игра важна регулаторна улога во срцевата функција. Грелинот ја подобрува контрактилноста на миокардот, го зголемува срцевиот минутен волумен и ја подобрува функцијата на пумпање на срцето. Во моделите на повреда на миокардна исхемија-реперфузија, грелинот ја намалува апоптозата и некрозата на миокардните клетки, ја намалува големината на инфарктот и има кардиопротективен ефект. Неговиот механизам може да биде поврзан со активирањето на сигналните патишта за преживување меѓу клетките, како што е сигналниот пат на фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)/протеин киназа Б (Akt).
Регулација на васкуларна тензија: грелинот ја регулира васкуларната тензија и одржува стабилен крвен притисок. Дејствува на васкуларните мазни мускулни клетки за да ги инхибира ефектите на вазоконстриктивните супстанции како што е ангиотензин II, предизвикувајќи вазодилатација, намалување на периферниот васкуларен отпор, а со тоа и намалување на крвниот притисок. Грелинот, исто така, ја инхибира експресијата на молекулите на адхезија на васкуларните ендотелијални клетки, намалувајќи ја адхезијата и инфилтрацијата на воспалителните клетки, врши васкуларен заштитен ефект и спречува развој на атеросклероза.
(5) Невропротективни ефекти
Невронско преживување и пролиферација: во нервниот систем, грелинот има заштитен ефект врз невроните. Промовира пролиферација и диференцијација на нервните матични клетки, го зголемува бројот на неврони и го одржува нормалниот развој и функција на нервниот систем. Во моделите на невродегенеративни болести како што се Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест, грелинот може да ја инхибира апоптозата на невроните, да ги намали невроинфламаторните реакции и да ги подобри когнитивните и моторните функции. Неговите невропротективни механизми може да бидат поврзани со регулирање на интерцелуларните реакции на оксидативен стрес, инхибирање на сигналните патишта на апоптозата и промовирање на ослободување на невротрансмитери.
Невроендокрина регулација: Како невроендокрин регулаторен фактор, грелинот учествува во регулирањето на функцијата на хипоталамо-хипофизата-надбубрежната оска (оска HPA). Во услови на стрес, покачените нивоа на грелин го инхибираат прекумерното активирање на оската HPA, намалувајќи го лачењето на кортикостероидите и со тоа ублажувајќи го оштетувањето на телото предизвикано од стрес. Дополнително, грелинот ја регулира оската хипоталамо-хипофиза-тироидна жлезда (оска HPT) и оската хипоталамо-хипофиза-гонадална (HPG оска), одржувајќи ја хомеостазата на невроендокриниот систем.
(6) Други физиолошки ефекти
Имунолошка регулација: Грелинот исто така игра улога во имунолошкиот систем. Може да ја регулира функцијата на имуните клетки, да промовира пролиферација и диференцијација на лимфоцитите и да го подобри капацитетот на имунолошкиот одговор на телото. Во воспалителни состојби, грелинот може да го инхибира ослободувањето на воспалителни цитокини, како што се факторот на туморска некроза-α (TNF-α) и интерлеукин-6 (IL-6), а со тоа ги намалува воспалителните реакции и врши имуномодулаторни и антиинфламаторни ефекти.
Регулирање на метаболизмот на коските: Грелинот има регулаторни ефекти врз метаболизмот на коските. Промовира пролиферација и диференцијација на остеобластите, ја инхибира активноста на остеокластите, а со тоа ја зголемува коскената маса и го промовира формирањето на коските. Кај пациенти со остеопороза, нивото на грелин често се намалува, што укажува на тоа дека грелинот може да биде поврзан со развој на остеопороза. Егзогената администрација на грелин или неговите аналози може да обезбеди нови терапевтски стратегии за остеопороза.
Примени на пептид што ослободува хормон за раст
(1) Клинички терапевтски апликации
Недостаток на хормон за раст: за пациенти со недостаток на хормон за раст, грелинот и неговите аналози можат да послужат како терапевтски агенси. Со стимулирање на ослободувањето на хормонот за раст, тие го промовираат растот и развојот кај пациентите. Во споредба со традиционалната заместителна терапија со хормон за раст, грелинот и неговите аналози нудат подобра безбедност и подносливост и може да го промовираат растот на физиолошки посоодветен начин преку регулирање на секрецијата на ендогениот хормон за раст.
Слика 3 Ендокрина регулација на GH и терапевтска блокада.
Метаболички болести
Дебелина и дијабетес: Во третманот на дебелината, иако грелинот се нарекува „хормон на глад“, регулирањето на нивото на грелин или неговите сигнални патишта може да го подобри енергетскиот метаболизам, да го намали апетитот и да постигне губење на тежината. Развивањето антагонисти на рецепторот на грелин за да го блокира врзувањето на грелин за рецепторите може да го потисне апетитот и да го намали внесот на храна. За пациентите со дијабетес, грелинот може да има корисни ефекти врз нивото на гликоза во крвта преку механизми како што се регулирање на секрецијата на инсулин и подобрување на отпорноста на инсулин. Егзогената администрација на грелин ја подобрува контролата на гликозата во крвта и чувствителноста на инсулин кај стаорци со дијабетес, нудејќи нови сознанија за третман на дијабетес.
Метаболичен синдром: Метаболниот синдром е група на болести кои се карактеризираат со дебелина, хипертензија, хипергликемија и дислипидемија. Поради неговата улога во енергетскиот метаболизам и кардиоваскуларната регулација, грелинот може да стане потенцијална цел за лекување на метаболички синдром. Со регулирање на нивото на грелин, може да биде можно истовремено да се подобрат повеќе индикатори за метаболичко нарушување кај пациенти со метаболички синдром, како што се губење на тежината, намалување на крвниот притисок и подобрувања на гликозата во крвта и абнормалности на липидите.
Гастроинтестинални заболувања:
Функционална диспепсија и гастропареза: кај пациенти со функционална диспепсија и гастропареза, грелинот и неговите аналози може да ги подобрат дигестивните симптоми и да го забрзаат празнењето на желудникот преку промовирање на гастроинтестиналниот мотилитет и зголемување на секрецијата на желудечната киселина. Употребата на аналози на грелин може ефикасно да ги ублажи симптомите како што се болки во горниот дел на стомакот и надуеност кај пациенти со функционална диспепсија, а со тоа да го подобри нивниот квалитет на живот.
Гастроинтестинални улкуси: Поради заштитниот ефект на грелин врз гастроинтестиналната слузница, може да го промовира заздравувањето на чировите и на тој начин има потенцијална примена во третманот на гастроинтестинални улкуси. Егзогената администрација на грелин или неговите аналози може да го забрза процесот на поправка на чир и да го намали повторувањето на чирот.
Кардиоваскуларни заболувања:
Повреда на миокардна исхемија-реперфузија: Во третманот на повреда на миокардна исхемија-реперфузија, грелинот, поради неговите кардиопротективни ефекти, ветува како нов терапевтски агенс. Со администрирање на грелин или неговите аналози пред или за време на миокардна исхемија-реперфузија, тој може да го намали оштетувањето на миокардните клетки, да ја минимизира големината на инфарктот и да ја подобри срцевата функција. Експериментите со животни и резултатите од клиничките испитувања покажаа ветувачки исходи, нудејќи нови стратегии за третман на повреда на миокардна исхемија-реперфузија.
Срцева слабост: кај пациенти со срцева слабост, нивоата на грелин често се намалуваат и корелираат со сериозноста на срцевата слабост. Дополнувањето со грелин или неговите аналози може да ја подобри срцевата функција кај пациенти со срцева слабост преку подобрување на контрактилноста на миокардот, подобрување на метаболизмот на срцевата енергија и инхибиција на апоптозата на миокардните клетки, а со тоа го подобрува квалитетот на животот и стапката на преживување на пациентите.
Невродегенеративни болести:
Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест: Со оглед на невропротективните ефекти на грелин, тој има потенцијална апликативна вредност во третманот на невродегенеративни болести како што се Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест. Со администрирање на грелин или неговите аналози, тој може да ја инхибира апоптозата на невроните, да ги намали невроинфламаторните одговори и да ги подобри когнитивните и моторните функции на пациентите.
Мозочен удар и трауматска повреда на мозокот: кај акутни невролошки повреди како што се мозочен удар и трауматска повреда на мозокот, грелинот може да има невропротективни ефекти преку механизми, вклучувајќи намалување на оштетувањето на невроните и промовирање на невралната регенерација. Студиите покажаа дека кај животинските модели на мозочен удар или трауматска повреда на мозокот, употребата на грелин може да ја намали големината на инфарктот или да го ублажи степенот на оштетување на мозокот, а со тоа да ги подобри невролошките функционални исходи. Грелинот може да послужи како дополнителна терапија за мозочен удар и трауматски повреди на мозокот, дополнително подобрувајќи ги резултатите од рехабилитација на пациентите.
Заклучоци
Како мултифункционален ендоген пептид, грелинот игра клучна улога во различни физиолошки процеси, вклучувајќи го растот и развојот, енергетскиот метаболизам, гастроинтестиналната функција, хомеостазата на кардиоваскуларниот систем и невропротекцијата.
Извори
[1] Басуни А, Абоелаинин М, Хамед Е. Структура и физиолошки функции на грелин [J]. Биомедицински весник за научни и технички истражувања, 2020,31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin - Физиолошки функции и регулација[J]. Eur Endocrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM, и сор. Грелин: грелин како регулаторен пептид во секрецијата на хормонот за раст.[J]. Весник за клинички и дијагностички истражувања: Jcdr, 2014,8 8: MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Систем на фактор на раст сличен на инсулин кај ракот: романски насочени терапии [J]. Biomed Research International, 2014,2015 година.DOI:10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Клиничка примена на грелин.[J]. Тековен фармацевтски дизајн, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
