Cocer Peptides 
Prieš 1 mėnesį
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Apžvalga
Nuo pat atradimo 1999 m. grelinas tapo gyvybės mokslų tyrimų centru dėl savo unikalių fiziologinių funkcijų ir plataus biologinio poveikio. Grelinas vaidina lemiamą vaidmenį reguliuojant augimo hormono (GH) išsiskyrimą ir taip pat dalyvauja daugelyje svarbių fiziologinių procesų, įskaitant energijos balansą, apetito reguliavimą, virškinimo trakto funkciją, širdies ir kraujagyslių homeostazę ir neuroprotekciją.
1 paveikslas Grelino hormonas neaktyvioje formoje (desacilgrelinas) paverčiamas aktyvia forma (acilgrelinu).
Grelino struktūra ir pasiskirstymas
(1) Struktūra
Cheminė sudėtis: Grelinas yra polipeptidas, sudarytas iš 28 aminorūgščių, kurių pirminė struktūra pasižymi dideliu išsaugojimu įvairiose rūšyse. Žmonėms grelino aminorūgščių seka yra GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR. Jo išskirtinis bruožas yra oktanoilinimo modifikacija serino liekanoje 3 padėtyje, kuri yra labai svarbi grelino prisijungimui prie augimo hormoną atpalaiduojančio hormono receptoriaus (GHS-R) ir jo biologiniam aktyvumui.
Izomerai: Be klasikinio oktanoilinto grelino, taip pat yra deacetilinto grelino ir kitų izomerų. Nors deacetilintas grelinas neturi oktanoilinimo modifikacijos ir neturi gebėjimo jungtis prie GHS-R su dideliu afinitetu, tyrimai parodė, kad jis gali daryti biologinį poveikį per kitus nežinomus receptorius ar mechanizmus.
(2) Paskirstymas
Pasiskirstymas audiniuose: Greliną pirmiausia sintetina ir išskiria rūgštį išskiriančios ląstelės skrandžio dugno liaukose, taip pat ekspresuojamas daugelyje audinių ir organų, įskaitant plonąją žarną, kasą, pagumburį ir hipofizę. Virškinimo trakte grelino ekspresijos lygis palaipsniui mažėja nuo skrandžio iki plonosios žarnos. Centrinėje nervų sistemoje grelinas yra labai išreikštas tokiuose regionuose kaip arkutinis ir paraventrikulinis pagumburio branduolys, kurie yra glaudžiai susiję su apetito reguliavimu, energijos apykaita ir neuroendokrinine reguliacija.
Ląstelių lokalizacija: skrandyje grelinas pirmiausia išreiškiamas skrandžio gleivinės endokrininėse ląstelėse, kurios gali nustatyti virškinimo trakto mitybos būklę ir perduoti signalus į centrinę nervų sistemą per Grelino sekreciją. Hipofizėje ghrelinas gali tiesiogiai veikti augimo hormono ląsteles, kad reguliuotų augimo hormono išsiskyrimą.
Augimo hormoną atpalaiduojančio peptido veikimo mechanizmas
(1) Prisirišimas prie receptorių
GHS-R tarpininkaujamas signalizacijos kelias: pagrindinis biologinis ghrelin poveikis pasiekiamas prisijungus prie augimo hormoną atpalaiduojančio hormono receptoriaus 1a (GHS-R1a). GHS-R1a yra su G baltymu susietas receptorius, plačiai paplitęs hipofizėje, pagumburyje ir kituose periferiniuose audiniuose. Prisijungdamas prie GHS-R1a, grelinas suaktyvina G baltymus, kurie savo ruožtu suaktyvina fosfolipazės C (PLC)-inozitolio trisfosfato (IP3)-kalcio jonų (Ca⊃2;⁺) signalizacijos kelią, todėl padidėja intracelulinis Ca⊃2 ir galutinai reguliuoja kitų augimo hormonų išsiskyrimą.
Ne GHS-R tarpininkaujantys mechanizmai: be GHS-R1a, tyrimai parodė, kad grelinas taip pat gali daryti biologinį poveikį sąveikaudamas su kitais receptoriais arba membranos baltymais.
2 paveikslas Grelinas veikia pagumburį trimis skirtingais būdais.
(2) Genų ekspresijos reguliavimas
Su pagumburio-hipofizės ašimi susiję genai: Ghrelin gali reguliuoti kelių genų ekspresiją pagumburio-hipofizės ašyje. Hipofizės lygiu grelinas gali reguliuoti augimo hormono geno transkripciją, skatindamas augimo hormono sintezę ir išsiskyrimą. Pagumburyje grelinas gali paveikti augimo hormoną atpalaiduojančio hormono (GHRH) ir somatostatino (SS) ekspresiją, netiesiogiai reguliuodamas augimo hormono išsiskyrimą moduliuodamas GHRH ir SS sekreciją. Tiksliau, grelinas gali stimuliuoti GHRH sekreciją, tuo pačiu slopindamas SS sekreciją, taip sinergiškai skatindamas augimo hormono išsiskyrimą.
Su energijos apykaita susiję genai: riebaliniame audinyje ir kepenyse grelinas reguliuoja genų, susijusių su energijos metabolizmu, ekspresiją. Pavyzdžiui, grelinas gali sureguliuoti peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptoriaus γ (PPARγ) ekspresiją, skatindamas adipocitų diferenciaciją ir lipogenezę; tuo pat metu kepenyse grelinas reguliuoja su gliukoneogeneze susijusių genų ekspresiją, darydamas įtaką gliukozės kiekio kraujyje homeostazei.
Augimo hormoną atpalaiduojančio peptido fiziologinis poveikis
(1) Skatina augimo hormono išsiskyrimą
Tiesioginis poveikis hipofizei: Grelinas yra stiprus augimo hormoną atpalaiduojantis agentas, kuris tiesiogiai veikia augimo hormono ląsteles priekinėje hipofizės dalyje, skatindamas augimo hormono sintezę ir išsiskyrimą per GHS-R1a sukeltą signalizacijos kelią. Palyginti su augimo hormoną atpalaiduojančiu hormonu (GHRH), grelinas greičiau stimuliuoja augimo hormono išsiskyrimą, o šie du turi sinergetinį poveikį. Fiziologinėmis sąlygomis grelinas, GHRH ir somatostatinas kartu reguliuoja pulsuojančią augimo hormono sekreciją ir palaiko normalų augimo hormono lygį.
Poveikis augimui: augimo hormonas vaidina pagrindinį vaidmenį skatinant kūno augimą ir vystymąsi. Grelinas netiesiogiai veikia augimą, skatindamas augimo hormono išsiskyrimą. Vaikystėje ir paauglystėje normali grelino sekrecija yra labai svarbi tokiems procesams kaip skeleto augimas ir raumenų vystymasis. Pacientams, kuriems yra augimo hormono trūkumas, grelino sekrecijos lygis dažnai būna mažas. Egzogeninis grelino ar jo analogų vartojimas gali veiksmingai padidinti augimo hormono lygį ir skatinti augimą bei vystymąsi.
(2) Energijos metabolizmo reguliavimas
Apetito reguliavimas: Grelinas, žinomas kaip 'alkio hormonas', yra svarbi signalinė molekulė, reguliuojanti apetitą. Arkiniame pagumburio branduolyje grelinas jungiasi prie GHS-R1a receptorių, esančių neuropeptido Y (NPY) / su agouti susijusio baltymo (AgRP) neuronuose, stimuliuodamas NPY ir AgRP išsiskyrimą, taip padidindamas apetitą ir skatindamas maisto suvartojimą. Grelinas taip pat netiesiogiai veikia apetitą, reguliuodamas kortikotropiną atpalaiduojančio hormono (CRH) neuronų veiklą pagumburio paraventrikuliniame branduolyje. Pasninko metu grelino lygis pakyla, sukeldamas alkį; pavalgius, grelino kiekis greitai mažėja, todėl sustiprėja sotumo jausmas.
Energijos balanso reguliavimas: Grelinas taip pat dalyvauja reguliuojant energijos apykaitą, palaikant organizmo energijos balansą. Grelinas skatina lipolizę, didina riebalų rūgščių oksidaciją ir pagerina organizmo aprūpinimą energija. Grelinas slopina insulino sekreciją, mažina periferinių audinių pasisavinimą ir gliukozės panaudojimą bei padidina gliukozės kiekį kraujyje, aprūpindamas organizmą papildomais energijos šaltiniais. Lėtinė didelė grelino ekspresija gali sukelti pernelyg didelį energijos suvartojimą, riebalų kaupimąsi ir vėliau medžiagų apykaitos sutrikimus, tokius kaip nutukimas.
(3) Poveikis virškinimo trakto funkcijai
Skrandžio rūgšties sekrecija ir virškinimo trakto judrumas: virškinimo trakte grelinas atlieka esminį reguliavimo vaidmenį skrandžio rūgšties sekrecijoje ir virškinimo trakto motorikoje. Grelinas skatina skrandžio gleivinės parietalines ląsteles išskirti skrandžio rūgštį, reguliuodamas rūgštinę aplinką skrandyje, o tai padeda virškinti ir pasisavinti maistą. Grelinas skatina virškinamojo trakto peristaltiką, sustiprina varomuosius judesius virškinimo trakte ir pagreitina maisto ištuštinimą iš virškinimo trakto. Esant tam tikriems virškinimo trakto sutrikimams, pvz., funkcinei dispepsijai ir gastroparezei, nenormalus grelino kiekis gali sukelti skrandžio rūgšties sekrecijos ir virškinimo trakto motorikos sutrikimus.
Virškinimo trakto gleivinės apsauga: Grelinas turi apsauginį poveikį virškinimo trakto gleivinei. Jis skatina virškinimo trakto gleivinės ląstelių dauginimąsi ir atstatymą, stiprina gleivinės barjerinę funkciją ir apsaugo nuo žalingų medžiagų, tokių kaip skrandžio rūgštis ir Helicobacter pylori, sukeltos žalos. Esant tokių ligų modeliams kaip skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos, eksogeninis grelino vartojimas pagreitina opos gijimą ir sumažina gleivinės pažeidimo mastą.
(4) Širdies ir kraujagyslių sistemos reguliavimas
Širdies funkcijos reguliavimas: Grelinas plačiai ekspresuojamas širdyje ir vaidina svarbų reguliavimo vaidmenį širdies veikloje. Grelinas padidina miokardo susitraukimą, padidina širdies tūrį ir pagerina širdies siurbimo funkciją. Miokardo išemijos-reperfuzijos pažeidimo modeliuose grelinas sumažina miokardo ląstelių apoptozę ir nekrozę, sumažina infarkto dydį ir turi kardioprotekcinį poveikį. Jo mechanizmas gali būti susijęs su tarpląstelinio išgyvenimo signalizacijos kelių, tokių kaip fosfoinozitido 3-kinazės (PI3K) / baltymų kinazės B (Akt) signalizacijos kelias, aktyvavimu.
Kraujagyslių įtampos reguliavimas: Grelinas reguliuoja kraujagyslių įtampą ir palaiko stabilų kraujospūdį. Jis veikia kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles ir slopina kraujagysles sutraukiančių medžiagų, tokių kaip angiotenzinas II, poveikį, sukeldamas vazodilataciją, sumažindamas periferinių kraujagyslių pasipriešinimą ir taip sumažindamas kraujospūdį. Grelinas taip pat slopina kraujagyslių endotelio ląstelių adhezijos molekulių ekspresiją, mažina uždegiminių ląstelių sukibimą ir infiltraciją, daro kraujagysles apsauginį poveikį ir neleidžia vystytis aterosklerozei.
(5) Neuroprotekcinis poveikis
Neuronų išgyvenimas ir dauginimasis: Nervų sistemoje grelinas turi apsauginį poveikį neuronams. Jis skatina nervinių kamieninių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, didina neuronų skaičių, palaiko normalų nervų sistemos vystymąsi ir veiklą. Neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga ir Parkinsono liga, modeliuose grelinas gali slopinti neuronų apoptozę, sumažinti neurouždegiminį atsaką ir pagerinti pažinimo bei motorines funkcijas. Jo neuroprotekciniai mechanizmai gali būti susiję su tarpląstelinio oksidacinio streso atsako reguliavimu, apoptozės signalizacijos takų slopinimu ir neurotransmiterių išsiskyrimo skatinimu.
Neuroendokrininis reguliavimas: Kaip neuroendokrininis reguliavimo veiksnys, Ghrelin dalyvauja reguliuojant pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies (HPA ašies) funkciją. Streso sąlygomis padidėjęs grelino kiekis slopina pernelyg didelį HPA ašies aktyvavimą, sumažina kortikosteroidų sekreciją ir taip sumažina streso sukeltą žalą organizmui. Be to, grelinas reguliuoja pagumburio-hipofizės-skydliaukės ašį (HPT ašį) ir pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų ašį (HPG ašį), palaikydamas neuroendokrininės sistemos homeostazę.
(6) Kitas fiziologinis poveikis
Imuninis reguliavimas: Grelinas taip pat vaidina svarbų vaidmenį imuninėje sistemoje. Jis gali reguliuoti imuninių ląstelių funkciją, skatinti limfocitų dauginimąsi ir diferenciaciją bei sustiprinti organizmo imuninį atsaką. Esant uždegiminėms būsenoms, grelinas gali slopinti uždegiminių citokinų, tokių kaip naviko nekrozės faktorius-α (TNF-α) ir interleukinas-6 (IL-6), išsiskyrimą, taip sumažindamas uždegiminį atsaką ir darydamas imunomoduliacinį bei priešuždegiminį poveikį.
Kaulų metabolizmo reguliavimas: Grelinas turi reguliuojantį poveikį kaulų metabolizmui. Jis skatina osteoblastų dauginimąsi ir diferenciaciją, slopina osteoklastų veiklą, taip didindamas kaulų masę ir skatindamas kaulų formavimąsi. Pacientams, sergantiems osteoporoze, grelino kiekis dažnai sumažėja, o tai rodo, kad grelinas gali būti susijęs su osteoporozės vystymusi. Egzogeninis grelino ar jo analogų vartojimas gali suteikti naujų osteoporozės gydymo strategijų.
Augimo hormoną atpalaiduojančio peptido taikymas
(1) Klinikinės terapijos taikymas
Augimo hormono trūkumas: pacientams, kuriems yra augimo hormono trūkumas, ghrelin ir jo analogai gali būti gydomieji vaistai. Skatindami augimo hormono išsiskyrimą, jie skatina pacientų augimą ir vystymąsi. Palyginti su tradicine augimo hormono pakaitine terapija, Ghrelin ir jo analogai pasižymi geresne saugumu ir toleravimu bei gali skatinti augimą fiziologiškai tinkamesniu būdu, reguliuodami endogeninio augimo hormono sekreciją.
3 pav. Endokrininis GH reguliavimas ir terapinė blokada.
Metabolinės ligos
Nutukimas ir diabetas: gydant nutukimą, nors grelinas vadinamas „alkio hormonu“, grelino lygio reguliavimas arba jo signalizacijos keliai gali pagerinti energijos apykaitą, sumažinti apetitą ir numesti svorio. Grelino receptorių antagonistų, blokuojančių grelino prisijungimą prie receptorių, kūrimas gali slopinti apetitą ir sumažinti suvartojamo maisto kiekį. Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, Ghrelin gali turėti teigiamą poveikį gliukozės kiekiui kraujyje per tokius mechanizmus kaip insulino sekrecijos reguliavimas ir atsparumo insulinui gerinimas. Egzogeninis Ghrelin vartojimas pagerina diabetu sergančių žiurkių gliukozės kiekio kraujyje kontrolę ir jautrumą insulinui, suteikdamas naujų įžvalgų gydant diabetą.
Metabolinis sindromas: Metabolinis sindromas yra ligų, kurioms būdingas nutukimas, hipertenzija, hiperglikemija ir dislipidemija, grupė. Dėl savo vaidmens energijos apykaitoje ir širdies ir kraujagyslių reguliavime grelinas gali tapti potencialiu metabolinio sindromo gydymo taikiniu. Reguliuojant grelino kiekį, gali būti įmanoma vienu metu pagerinti kelis medžiagų apykaitos sutrikimo rodiklius pacientams, sergantiems metaboliniu sindromu, pvz., svorio mažėjimą, kraujospūdžio sumažėjimą ir gliukozės bei lipidų kiekio kraujyje pagerėjimą.
Virškinimo trakto ligos:
Funkcinė dispepsija ir gastroparezė: pacientams, sergantiems funkcine dispepsija ir gastropareze, grelinas ir jo analogai gali pagerinti virškinimo simptomus ir pagreitinti skrandžio ištuštinimą, skatindami virškinimo trakto motoriką ir didindami skrandžio rūgšties sekreciją. Grelino analogų naudojimas gali veiksmingai sumažinti simptomus, tokius kaip viršutinės pilvo dalies skausmas ir pilvo pūtimas pacientams, sergantiems funkcine dispepsija, ir taip pagerinti jų gyvenimo kokybę.
Virškinimo trakto opos: dėl apsauginio Ghrelin poveikio virškinimo trakto gleivinei, jis gali skatinti opų gijimą ir todėl gali būti naudingas gydant virškinimo trakto opas. Egzogeninis Ghrelin ar jo analogų vartojimas gali pagreitinti opos atstatymo procesą ir sumažinti opos pasikartojimą.
Širdies ir kraujagyslių ligos:
Miokardo išemijos-reperfuzijos pažeidimas: gydant miokardo išemijos-reperfuzijos pažeidimą, Ghrelin dėl savo kardioprotekcinio poveikio yra perspektyvus kaip naujas terapinis agentas. Vartojant Ghrelin arba jo analogus prieš miokardo išemiją-reperfuziją arba jos metu, jis gali sumažinti miokardo ląstelių pažeidimą, sumažinti infarkto dydį ir pagerinti širdies veiklą. Eksperimentai su gyvūnais ir klinikinių tyrimų rezultatai parodė daug žadančius rezultatus, siūlančius naujas miokardo išemijos ir reperfuzijos pažeidimo gydymo strategijas.
Širdies nepakankamumas: pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, grelino kiekis dažnai sumažėja ir koreliuoja su širdies nepakankamumo sunkumu. Papildymas grelinu ar jo analogais gali pagerinti širdies veiklą pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, padidindamas miokardo susitraukimą, pagerindamas širdies energijos apykaitą ir slopindamas miokardo ląstelių apoptozę, taip pagerindamas pacientų gyvenimo kokybę ir išgyvenamumą.
Neurodegeneracinės ligos:
Alzheimerio liga ir Parkinsono liga: Atsižvelgiant į Ghrelino neuroprotekcinį poveikį, jis gali būti naudojamas gydant neurodegeneracines ligas, tokias kaip Alzheimerio liga ir Parkinsono liga. Vartojant ghreliną ar jo analogus, jis gali slopinti neuronų apoptozę, sumažinti neurouždegiminį atsaką ir pagerinti pacientų pažinimo ir motorines funkcijas.
Insultas ir trauminis smegenų sužalojimas: Ūminių neurologinių sužalojimų, tokių kaip insultas ir trauminis smegenų sužalojimas, atveju Ghrelin gali turėti neuroprotekcinį poveikį pasitelkdamas mechanizmus, įskaitant neuronų pažeidimo mažinimą ir nervų regeneracijos skatinimą. Tyrimai parodė, kad insulto ar trauminio smegenų pažeidimo gyvūnų modeliuose Ghrelin vartojimas gali sumažinti infarkto dydį arba sušvelninti smegenų pažeidimo mastą ir taip pagerinti neurologinius funkcinius rezultatus. Grelinas gali būti papildomas insulto ir trauminio smegenų pažeidimo gydymas, dar labiau pagerinantis pacientų reabilitacijos rezultatus.
Išvados
Kaip daugiafunkcis endogeninis peptidas, grelinas vaidina lemiamą vaidmenį įvairiuose fiziologiniuose procesuose, įskaitant augimą ir vystymąsi, energijos apykaitą, virškinimo trakto funkciją, širdies ir kraujagyslių sistemos homeostazę ir neuroprotekciją.
Šaltiniai
[1] Basuny A, Aboelainin M, Hamed E. Ghrelino struktūra ir fiziologinės funkcijos [J]. Biomedical Journal of Scientific & Technical Research, 2020, 31.DOI:10.26717/BJSTR.2020.31.005080.
[2] Ibrahim A M. Ghrelin – Fiziologinės funkcijos ir reguliavimas[J]. Eur Endokrinol, 2015,11(2):90-95.DOI:10.17925/EE.2015.11.02.90.
[3] Khatib N, Gaidhane S, Gaidhane AM ir kt. Grelinas: grelinas kaip augimo hormono sekreciją reguliuojantis peptidas.[J]. Klinikinių ir diagnostinių tyrimų žurnalas: Jcdr, 2014,8 8:MC13-MC17. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:25154124.
[4] Brahmkhatri V, Prasanna C, Atreya H. Į insuliną panašių vėžio augimo faktorių sistema: naujos tikslinės terapijos [J]. Biomed Research International, 2014, 2015.DOI: 10.1155/2015/538019.
[5] Strasser F. Klinikinis grelino taikymas.[J]. Dabartinis farmacijos dizainas, 2012,18 31:4800-4812. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:7696286.
