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▎ Struttura dell'HCG
Fonte: PubChem |
Condensato IUPAC: N(1)Cys-Gly-OH.H-Aad(1)-OH Formula molecolare: C 11H 19N 3O 6S Peso molecolare: 321,35 g/mol Numero CAS: 9002-61-3 ID PubChem: 4369448 Sinonimi: gonadotropina corionica；CHEMBL1233255 |
▎ Ricerca sull'HCG
Qual è il background della ricerca sull’HCG?
La gonadotropina corionica umana (HCG) è una molecola con molteplici funzioni importanti e svolge un ruolo cruciale in aspetti come la gravidanza e il cancro umano. Innanzitutto, l’HCG è una molecola estrema. È la glicoproteina più acida e contiene la percentuale più alta di zucchero. In secondo luogo, l'HCG esiste in varie forme, tra cui HCG regolare, HCG solfato, HCG iperglicosilato, β-HCG libero e β-HCG libero iperglicosilato, ecc. [1].
In termini di gravidanza, l’HCG è essenziale per il ciclo mestruale umano e la gravidanza umana. L'HCG regolare svolge un ruolo nel promuovere la produzione di progesterone del corpo luteo e svolge anche funzioni importanti nella differenziazione delle cellule del trofoblasto e nella nutrizione fetale. Ad esempio, realizza l'apporto di nutrimento fetale attraverso l'angiogenesi nelle arterie spirali del miometrio [1] . L'HCG iperglicosilato svolge anche un ruolo importante nelle prime fasi della gravidanza. È la principale isoforma dell'HCG nelle prime fasi della gravidanza, che può inibire l'apoptosi, promuovere l'invasione cellulare, la crescita e la trasformazione maligna e controllare l'impianto e la crescita della placenta [1].
In termini di cancro, i tumori maligni non trofoblastici producono la subunità β libera iperglicosilata dell’HCG, che, come fattore autocrino, promuove ulteriormente la crescita e la trasformazione maligna delle cellule tumorali antagonizzando l’apoptosi [1].
Inoltre, il rilevamento dell'HCG è ampiamente utilizzato anche in applicazioni cliniche, tra cui test di gravidanza, monitoraggio degli esiti della gravidanza, determinazione del rischio di feti con sindrome di Down, previsione della preeclampsia, rilevamento dell'HCG ipofisario, rilevamento e gestione di malattie trofoblastiche gestazionali, diagnosi di malattie trofoblastiche gestazionali quiescenti, diagnosi di tumori trofoblastici del sito placentare, gestione di tumori maligni delle cellule germinali testicolari e monitoraggio di altri tumori maligni umani, ecc. [1].
Qual è il meccanismo d'azione dell'HCG?
1. Influenza sulla ricettività dell'endometrio
Alcuni studi hanno dimostrato che l'HCG può influenzare la ricettività dell'endometrio attraverso l'asse miR-126-3p/PIK3R2/PI3K/Akt/eNOS e svolgere un ruolo chiave nel processo di impianto dell'embrione (Wang W, 2023). Le manifestazioni specifiche sono le seguenti:
Miglioramento della funzione dei recettori endometriali: stabilendo un modello murino di disfunzione dell'impianto dell'embrione (EID) e trattandolo con mifepristone, e contemporaneamente conducendo esperimenti su cellule epiteliali endometriali umane (EEC), si è scoperto che dopo il trattamento con HCG, la ricettività dell'endometrio nei topi EID era migliorata. Ad esempio, il livello di espressione di CD105 nei topi e i livelli proteici delle caderine CD144 e CD146 erano aumentati come determinato mediante immunoistochimica e Western blotting.
Regolazione dell'espressione genica: l'HCG può promuovere l'espressione di miR-126-3p e inibire l'espressione di PIK3R2, mentre miR-126-3p prende di mira PIK3R2. Sia gli esperimenti in vivo che quelli in vitro hanno verificato che l'HCG attiva la via PI3K/Akt/eNOS attraverso l'asse miR-126-3p/PIK3R2, migliorando così la ricettività dell'endometrio.
2. Ruolo nel mantenimento della gravidanza
L'HCG è prodotto principalmente da cellule differenziate di sinciziotrofoblasto ed è un segnale embrionale cruciale essenziale per il mantenimento della gravidanza [2].
Attivazione di reazioni a cascata di segnali multipli: l'HCG può legarsi al recettore dell'ormone luteinizzante/gonadotropina corionica (LHCGR) e potenzialmente attivare reazioni a cascata di segnali multipli, comprese le madri contro l'omologo decapentaplegico 2 (Smad2) per le madri con capacità multiple, proteina chinasi C (PKC) e/o proteina chinasi A (PKA), attraverso interazioni dirette/indirette con il recettore β del fattore di crescita trasformante (TGFβR).
Promozione dell'angiogenesi nell'endotelio uterino: l'HCG svolge un ruolo speciale nel promuovere l'angiogenesi nell'endotelio uterino, fornendo un buon ambiente di crescita per l'embrione. Mantenimento della quiescenza del miometrio: aiuta a mantenere lo stato stabile dell'utero e fornisce un ambiente adatto per lo sviluppo dell'embrione. Promozione dell'immunomodulazione nell'interfaccia materno-fetale: svolge un ruolo importante nell'immunomodulazione nell'endotelio uterino. interfaccia materno-fetale e bilancia la risposta del sistema immunitario materno all'embrione.
3. Ruolo nel trasferimento di embrioni congelati
Gli studi hanno scoperto che la stimolazione elettrica transcutanea dei punti terapeutici (TEAS) combinata con il trattamento con HCG può migliorare gli esiti della gravidanza dei pazienti sottoposti a trasferimento di embrioni congelati [3].
Aumento dello spessore dell'endometrio: il trattamento TEAS aiuta principalmente ad aumentare lo spessore dell'endometrio nelle pazienti sottoposte a trasferimento di embrioni congelati. Il trattamento combinato di HCG e TEAS aiuta anche ad aumentare lo spessore dell'endometrio in queste pazienti.
Riduzione dell'indice di flusso sanguigno dell'arteria uterina: i valori del flusso sanguigno endometriale PI e RI nel gruppo TEAS combinato con HCG e nel gruppo TEAS erano significativamente inferiori a quelli del gruppo di controllo, indicando che il trattamento combinato di HCG e TEAS può ridurre l'indice di flusso sanguigno PI e RI dell'arteria uterina nei pazienti.
Aumento dei livelli sierici di fattori legati al mantenimento della gravidanza: il trattamento con HCG aiuta principalmente ad aumentare i livelli sierici di P e del fattore inibitorio della leucemia (LIF) nei pazienti sottoposti a trasferimento di embrioni congelati. I livelli sierici di LIF nel gruppo TEAS, nel gruppo HCG e nel gruppo TEAS combinato con HCG erano tutti significativamente più alti di quelli del gruppo di controllo. Il tasso di impianto di embrioni nel gruppo combinato era significativamente più alto di quello del gruppo di controllo, suggerendo che il trattamento combinato di TEAS e HCG può migliorare gli esiti della gravidanza delle pazienti sottoposte a trasferimento di embrioni congelati.
4. Trattamento dell'ipogonadismo maschile
L’ipogonadismo causato da un’insufficiente secrezione di gonadotropina negli uomini ha un impatto significativo sulla salute riproduttiva e sulla qualità della vita dei pazienti. La gonadotropina corionica umana (HCG) svolge un ruolo importante nel trattamento di tali malattie. L'HCG si lega ai recettori sulla superficie delle cellule di Leydig nel testicolo, attiva la via di segnalazione intracellulare e promuove la conversione del colesterolo in testosterone. L'aumento del testosterone può favorire la crescita e lo sviluppo del testicolo e aumentarne il volume. Allo stesso tempo, il testosterone può anche stimolare lo sviluppo degli organi riproduttivi come l’epididimo e i vasi deferenti. Il testosterone svolge un ruolo chiave nello sviluppo dei caratteri sessuali secondari maschili. Aumentando il livello di testosterone, il trattamento con HCG può favorire la crescita della barba e del pomo d'Adamo, migliorare la forza muscolare e aumentare il desiderio sessuale, ecc.
Fonti cellulari, bersagli, cascate di segnalazione associate e funzioni di varie isoforme di HCG in donne non incinte e in gravidanza.
Fonte: PubMed [2]
Quali sono le principali applicazioni dell'HCG?
1. Utilizzato per la diagnosi della gravidanza iniziale
L'importanza della misurazione del contenuto di T-HCG e β-HCG sierici all'inizio della gravidanza: raccogliere casi di gravidanze anomale precoci, misurare la T-HCG sierica utilizzando la chemiluminescenza, misurare la β-HCG sierica utilizzando test radioimmunologici e condurre osservazioni dinamiche. I risultati mostrano che il contenuto sierico di T-HCG e β-HCG nel gruppo della gravidanza ectopica è significativamente inferiore a quello del gruppo dell’aborto e del gruppo della gravidanza intrauterina. Ciò indica che la misurazione del contenuto sierico di T-HCG e β-HCG ha una buona specificità e tasso diagnostico per differenziare la gravidanza ectopica e la gravidanza intrauterina, e il T-HCG ha una maggiore sensibilità e affidabilità [4].
Diagnosi di gravidanza ectopica mediante il rilevamento combinato di HCG sierico, β-HCG e progesterone: rilevamento di HCG sierico, β-HCG e progesterone nelle donne incinte normali e nelle donne incinte con gravidanza ectopica. I risultati mostrano che i livelli sierici di HCG, β-HCG e progesterone nelle donne in gravidanza normali sono migliori di quelli nelle donne in gravidanza con gravidanza ectopica. Quando rilevato da solo, il tasso di accuratezza dell'HCG sierico nella diagnosi di gravidanza ectopica è del 70,83%; il tasso di accuratezza della β-HCG è del 66,7%; il tasso di accuratezza del progesterone è del 54,17%. Il rilevamento combinato di HCG sierico, β-HCG e progesterone ha un tasso di precisione fino al 95,8% nella diagnosi di gravidanza ectopica [5].
2. Applicazione nella tecnologia di riproduzione assistita
Ottimizzazione della maturazione follicolare: nella stimolazione ovarica, la gonadotropina umana della menopausa (hMG) può ottimizzare la maturazione follicolare dopo la desensibilizzazione ipofisaria indotta dagli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (analogo del Gn-RH). Ciò è dovuto principalmente al fatto che evita la risposta irregolare dell’ormone luteinizzante endogeno (LG) che si verifica durante il trattamento con hMG in circa un terzo dei cicli di trattamento. In diversi studi che hanno utilizzato buserelin o degarelix come analoghi del Gn-RH, 282 pazienti hanno ricevuto fecondazione in vitro, trasferimento di gameti intrafalloppio o come parte di un trattamento 'in vivo'. Il trattamento combinato di analogo del GnRH/hMG/HCG ha aumentato significativamente il tasso di gravidanza in tutti i gruppi. Il tasso di gravidanza delle pazienti trattate con HMG/HCG è stato del 17%, mentre il trattamento combinato ha reso incinta il 25% delle pazienti [6].
Migliorare la ricettività dell'endometrio: la gonadotropina corionica umana (HCG) è uno dei segnali importanti prima dell'impianto dell'embrione. La ricerca utilizzando l'analisi del tessuto endometriale ha rilevato che dopo la somministrazione intrauterina di HCG, il numero di cellule che esprimono le molecole di adesione delle cellule endoteliali VE-caderina (CD144) e S-Endo-1 (CD146) è aumentato in modo significativo, suggerendo che le molecole di adesione delle cellule endoteliali possono essere un potenziale meccanismo attraverso il quale l'HCG migliora l'impianto dell'embrione e il tasso di gravidanza [7].
2. Trattamento dell'insufficienza luteinica
Negli ultimi due decenni, la somministrazione di progesterone esogeno è stata utilizzata come supporto della fase luteale (LPS) in combinazione con la stimolazione ovarica controllata utilizzando la gonadotropina corionica umana (HCG) per innescare la maturazione finale dei follicoli. L’introduzione del GnRHa per innescare l’ovulazione indica che la somministrazione di progesterone esogeno è insufficiente per ottenere un tasso di gravidanza soddisfacente senza l’integrazione di HCG.
Ciò ha spinto allo sviluppo di strategie alternative per il supporto della fase luteinica. L’aumento della produzione locale di progesterone endogeno da parte di più corpi lutei è un punto chiave, da un lato, per evitare lo sviluppo della sindrome da iperstimolazione ovarica e, dall’altro, per fornire un livello adeguato di progesterone per mantenere l’impianto.
La ricerca attuale ha valutato il ruolo dell’HCG in microdosi per il supporto della fase luteale e ne ha studiato i potenziali vantaggi e svantaggi. Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche dell'HCG, è stato valutato un modello matematico della distribuzione della concentrazione dell'HCG durante la fase luteale combinando diversi metodi di somministrazione dell'HCG come supporto della fase luteale. Si suggerisce che l'attuale supporto della fase luteale fornito insieme all'attivazione del GnRHa (cioè 1500 UI) sia troppo forte e che la somministrazione giornaliera di microdosi di HCG possa fornire un supporto ottimizzato della fase luteale per i farmaci attualmente disponibili. Vengono inoltre forniti i risultati clinici preliminari del metodo HCG a microdosi [8].
3. Trattamento del testicolo ritenuto intra-addominale unilaterale
È stato condotto uno studio su pazienti sottoposti a orchidopessi per testicolo ritenuto intra-addominale unilaterale da settembre 2010 a settembre 2016. Due settimane dopo l'intervento, i genitori dei pazienti sottoposti a trattamento ormonale dovevano seguire un regime di 6 settimane. I pazienti hanno ricevuto un'iniezione sottocutanea di 500 UI (Gonasi-HP) a settimana. Il follow-up è stato condotto alla fine del trattamento e 6 mesi dopo.
Il volume del testicolo è stato misurato mediante ultrasuoni ed elastografia ultrasonica ad ogni follow-up e confrontato con quello dei pazienti che non avevano ricevuto trattamento. I risultati hanno mostrato che 45 pazienti hanno ricevuto il trattamento, con un’età media di 18,0±9,7 mesi. 32 pazienti hanno ricevuto un trattamento ormonale postoperatorio e non si sono verificate reazioni avverse o casi di astinenza.
Tutti i pazienti hanno completato il follow-up. Non ci sono stati casi di atrofia testicolare in entrambi i gruppi. Nel gruppo di trattamento, l'81% dei pazienti ha raggiunto la dimensione normale dei testicoli dopo 6 mesi, mentre il volume dei testicoli degli altri pazienti era ancora piccolo. Nel gruppo non trattato, il 46% dei pazienti ha raggiunto la dimensione normale dei testicoli. L’uso postoperatorio della gonadotropina corionica umana (u-HCG) può migliorare il volume e la funzione del testicolo stimolando la crescita e lo sviluppo del testicolo [9].
4. Applicazione nella ricerca del vaccino β-HCG
Condurre un test di stimolazione dell'HCG su donne che sono state immunizzate con il vaccino NII beta-HCG ma che non avevano titoli anticorpali anti-HCG e utilizzare la stimolazione della secrezione sierica di progesterone come indicatore della risposta del corpo luteo all'HCG per via endovenosa. I risultati hanno mostrato che nel gruppo di controllo, la maggior parte delle donne aveva un livello di secrezione di progesterone significativamente più elevato dopo la stimolazione con HCG rispetto al livello basale, mentre il livello di picco di progesterone nelle donne del gruppo immunizzato non superava il livello basale dopo la vaccinazione, indicando che gli anticorpi prodotti dal vaccino possono intercettare l’effetto dell’HCG esogeno [10].
In conclusione, l’HCG svolge un ruolo insostituibile in campo medico, soprattutto negli aspetti legati alla riproduzione. Nel trattamento riproduttivo, può indurre efficacemente l'ovulazione, dando speranza ai pazienti con infertilità causata da disturbi dell'ovulazione. Legandosi ai recettori dell’LH nel corpo, può compensare il livello insufficiente di LH nel protocollo antagonista e aiutare la maturazione follicolare. In caso di insufficienza luteinica, l'HCG può stimolare il corpo luteo a secernere progesterone e mantenere un ambiente ormonale appropriato per sostenere la gravidanza.
Per l'ipogonadismo maschile causato da un'insufficiente secrezione di gonadotropina, l'HCG può stimolare le cellule di Leydig nel testicolo a sintetizzare e secernere testosterone, promuovere lo sviluppo testicolare, migliorare le caratteristiche sessuali secondarie e migliorare la funzione riproduttiva e la qualità della vita dei pazienti. Allo stesso tempo, l’HCG svolge un ruolo chiave nel mantenimento delle prime fasi della gravidanza, stimolando il corpo luteo a secernere continuamente progesterone per garantire l’impianto e lo sviluppo dell’embrione. Nella diagnosi clinica, il rilevamento del livello di HCG è una base importante per determinare la gravidanza precoce e identificare gravidanze anomale come la gravidanza ectopica, fornendo un forte supporto per un intervento e un trattamento tempestivi.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Chinedu Nwabuobi è un ricercatore con esperienza nei campi di ostetricia e ginecologia, biologia riproduttiva, biochimica e biologia molecolare, chimica e oncologia. È stato affiliato con diverse istituzioni prestigiose, tra cui l'Università della Florida del Sud, l'Università di Rochester e il Memorial Sloan Kettering Cancer Center. La sua ricerca si concentra su argomenti quali le funzioni biologiche e le applicazioni cliniche della gonadotropina corionica umana (HCG), con contributi alla comprensione del suo ruolo nella salute riproduttiva e nelle patologie correlate. Chinedu Nwabuobi è elencato nel riferimento della citazione [2].
